基于數據挖掘和整體觀探究活血化瘀法治療經皮冠狀動脈介入術后再狹窄的用藥規律

〔摘要〕 目的 探究活血化瘀法治療經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）術后再狹窄的用藥規律。方法 檢索中英文數據庫中相關文獻，篩選符合標準的中藥處方，構建原始數據庫，運用Excel 2021、IBM SPSS 18.0、Cytoscape 3.9.1、SPSS Statistics 26.0等軟件進行高頻藥物、功效主治、性味歸經、關聯規則、系統聚類分析以總結其用藥規律。結果 最終納入73篇文獻、73首中藥處方，共涉及125味中藥。高頻藥物有丹參、黃芪、川芎、當歸、赤芍、紅花等。功效主治以活血化瘀藥物最多，其次為補虛藥。四氣中以溫、寒為主，五味以苦、甘、辛為主，歸經多入肝、脾經。關聯規則分析得到3條對藥，紅花-桃仁支持度最高，26條角藥，以川芎、赤芍、紅花、當歸、黃芪、桃仁等相互組合為主。系統聚類分析得到5組藥物組合。結論 PCI術后再狹窄的基本病機為心氣虧虛、心陽不振，瘀血是貫穿疾病全程的關鍵病理因素，病位累及心、肝、脾等。五臟之氣，相互灌溉，以整體觀為指導，治療以活血化瘀為主，兼以調氣、化痰、溫陽，組方用藥多由補陽還五湯、血府逐瘀湯、當歸補血湯、瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯等經典名方化裁而來。

〔關鍵詞〕 活血化瘀；經皮冠狀動脈介入術；數據挖掘；用藥規律；整體觀

〔中圖分類號〕R259 " " " " 〔文獻標志碼〕A " " " " "〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.02.017

Medication rules of blood-circulating and blood stasis-eliminating method in treating restenosis after percutaneous coronary intervention based on data mining and holistic concept

ZHANG Chun， ZHAGN Shumeng， YU Zixuan， ZHOU Jiangmin， ZHU Xiaoying， CHEN Lingli， LI Jie*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To explore the medication rules of blood-circulating and blood stasis-eliminating method in treating restenosis after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods Relevant literature in the Chinese and English databases was searched， and TCM formulas that met the criterion were included， by which an original database was established. Microsoft Excel 2021， IBM SPSS Modeler 18.0， Cytoscape 3.9.1， and IBM SPSS Statistics 26.0 were applied to the analyses of high-frequently used Chinese medicines， and their effects， indications， properties， flavors， and meridian affinity， as well as to the association rule and hierarchical cluster analyses， so as to summarize the medication rules. Results A total of 73 articles and 73 TCM formulas were included， involving 125 Chinese medicines. High-frequently used Chinese medicines included Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma）， Huangqi （Astragali Radix）， Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Chishao （Paeoniae Radix Rubra）， Honghua （Carthami Flos）， etc. Medicines with effects of circulating blood and eliminating blood stasis were the most， followed by those with the effect of tonifying deficiency. Most of the involved medicines were warm and cold in nature， and bitter， sweet， and pungent in flavor， entering the liver and spleen meridians. Association rule analysis yielded 3 medicine pairs， with the highest support in the pair of Honghua （Carthami Flos）-Taoren （Persicae Semen）， and 26 triple combinations of medicines， mainly composed of Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Chishao （Paeoniae Radix Rubra）， Honghua （Carthami Flos）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Huangqi （Astragali Radix）， Taoren （Persicae Semen）， etc. Five medicine combinations were obtained through hierarchical cluster analysis. Conclusion The basic pathogenesis of restenosis after PCI involves deficiency of heart qi and inactivity of heart yang， and static blood is a key pathological factor throughout the whole course of the disease， with the disease locations involving the heart， liver， and spleen. Qi of the five zang organs irrigates each other. Therefore， guided by the concept of holism， the main treatment focuses on circulating blood and eliminating blood stasis， combined with regulating qi， transforming phlegm， and warming yang. Mostly applied formulas were derived from modified classic formulas such as Buyang Huanwu Decoction， Xuefu Zhuyu Decoction， Danggui Buxue Decoction， Gualou Xiebai Banxia Decoction， and Erchen Decoction.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 circulating blood and eliminating blood stasis; percutaneous coronary intervention; data mining; medication rules; holistic concept

冠心病是在動脈粥樣硬化的基礎上繼發冠狀動脈管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、缺氧、壞死的一類慢性疾病。目前，我國冠心病患病人數約1 139萬人，在可預見的未來，冠心病患病率將維持穩定上升趨勢[1]，嚴重威脅居民的生命健康。經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）作為一種開放侵入性醫治方式，通過球囊擴張、支架置入可迅速再通狹窄甚至閉塞動脈，改善心肌血流灌注，控制病情進展。然而仍有部分患者在血運重建術后出現了不同程度的胸悶、胸痛，這可能與PCI術后支架內再狹窄（in-stent restenosis， ISR）密切相關[2]。受制于血管情況、技術手段、支架材料、負面情緒等因素的影響，患者二次手術治療的意愿普遍不高，亟須構建和深化治療PCI術后再狹窄用藥新格局。

瘀血作為冠心病發生與進展的核心環節，貫穿疾病兼化和轉歸的全過程。現代研究表明，活血化瘀藥物可通血脈、散瘀滯，能有效防治PCI術后再狹窄[3]，其機制可能與保護內皮細胞、抑制血管平滑肌細胞增生和遷移等環節有關[4]?，F有研究多集中于和血、活血、破血藥物的配比和量效關系[5]，然“五臟相通，移皆有次”，PCI術后再狹窄不能只聚焦心主血脈的生理功能，肝、脾等臟腑的狀態也影響著疾病的結局。本研究以活血化瘀為主線，以整體觀為重點，借助數據挖掘方法整理、分析中醫藥治療PCI術后再狹窄的用藥規律，以期豐富活血化瘀法的內涵，為臨床選方用藥提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 "數據來源

檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺、中國醫學文獻數據庫、PubMed、The Cochrane Library自建庫至2023年8月日期公開發表的中醫藥治療PCI術后再狹窄的相關文獻。中文文獻以“冠心病”“經皮冠狀動脈介入”“支架內再狹窄”“活血”“化瘀”等為主題詞組合檢索。英文文獻以“coronary disease”“percutaneous coronary intervention” “coronary restenosis”“activating blood”“removing blood stasis”等為主題詞組合檢索，并啟用同義詞擴展。

1.2 "納入標準

（1）中醫藥治療ISR的臨床研究、專家經驗、個案報道等，患者符合冠心病診斷標準[6]，具備PCI手術指征且手術成功[7]；（2）干預措施為治療組單用中藥或中西醫結合治療，中藥劑型為湯劑或顆粒；（3）符合影像學支架內再狹窄標準[7]；（4）療效確切。

1.3 "排除標準

（1）動物實驗、細胞實驗、綜述、藥理機制研究等類型的文獻；（2）干預因素為中藥單體、中藥注射液等；（3）中藥處方重復或缺失。

1.4 "數據規范化處理

依據《中華人民共和國藥典（2020年版）》[8]和《中華本草》[9]對藥物的名稱、功效、歸經、四氣、五味進行規范化處理。如“團蔥”規范為“薤白”、“法半夏”規范為“半夏”、“川牛膝”規范為“牛膝”等；對因炮制方法不同致藥物功效主治差異較大的藥物予以單獨錄入，如生地黃與熟地黃；將大熱規范為熱，微苦規范為苦。

1.5 "數據錄入與處理

1.5.1 "數據錄入 "由2位研究者依照納入和排除標準獨立完成文獻篩選及中藥復方提取工作，并進行復核。若出現分歧，則由第3位高年資研究者評判。利用Microsoft Excel 2021軟件記錄藥物頻次、功效、性味歸經，建立原始數據庫。

1.5.2 "數據分析 "使用Microsoft Excel 2021軟件對數據源進行藥物名稱、功效、四氣五味、歸經頻次分析；使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件Apriori算法對頻數≥10次的藥物進行關聯規則分析，設置支持度≥20%、置信度≥80%、支持度gt;1，借助建模結果，使用Cytoscape 3.9.1軟件構建中藥共現核心復雜網絡；使用IBM SPSS Statistics 26.0 軟件對高頻藥物進行聚類分析。

2 結果

2.1 "文獻納入情況

根據檢索策略共獲得文獻1 177篇，剔除重復值后遵循納入和排除標準最終納入73篇文獻、73首中藥處方。

2.2 "用藥頻次統計

73首中藥處方共涉及125味中藥，用藥總頻次達850次。高頻藥物（頻數≥10次）共計29味，累計使用頻次達607次。頻次較高的中藥有丹參、黃芪、川芎、當歸、赤芍、紅花、甘草、半夏、薤白、枳實等。詳見圖1。

2.3 "中藥功效、性味、歸經頻次統計

對125味中藥進行功效分類，使用頻次最高的為活血化瘀藥，其次為補虛藥、理氣藥，詳見圖2。四氣中溫性藥物使用頻率最高，其次為寒性、平性藥物，詳見圖3。五味則以苦味、甘味、辛味使用頻率較高，詳見圖4。歸經以肝經、脾經為主，其次為肺經、心經等，詳見圖5。

2.4 "關聯規則分析及核心復雜網絡

對高頻藥物進行關聯規則分析，得到二項關聯規則3條、三項關聯規則26條。其中赤芍-紅花-川芎支持度最高，次之為紅花-川芎-當歸、桃仁-紅花、紅花-當歸-赤芍、赤芍-當歸-川芎、赤芍-黃芪-赤芍。詳見表1。核心復雜網絡篩選出治療ISR的關鍵藥物有黃芪、丹參、川芎、赤芍、紅花、薤白等。詳見圖6。

2.5 "高頻藥物聚類分析

對29味高頻中藥進行系統聚類，當距離系數為18時，分組趨向穩定，在剔除單味中藥后，可得到5組有效聚類群。C1：丹參、黃芪、川芎、黨參、桃仁、枳實、赤芍、紅花、當歸、甘草、人參、地黃；C2：柴胡、牛膝、延胡索；C3：白術、茯苓；C4：半夏、薤白、瓜蔞、陳皮；C5：桂枝、附子。詳見圖7。

3 討論

PCI術后再狹窄根據其臨床癥狀和表現可歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”范疇，病機本質為本虛標實，心氣心陽虧虛為本，瘀血痰濁阻滯為標。PCI作為一種機械性應力手段，雖可短暫開通局部阻塞脈管，但并未糾正機體的病態環境，反因金刃所傷耗氣留瘀傷正，加重機體本虛。心氣心陽虧虛，血行無力，必至緩滯；氣能布津，津液輸布代謝失常，聚為痰濁。痰瘀互結，痹阻心脈，本虛與標實相互促進，加劇PCI術后再狹窄的風險。

3.1 "藥物頻次規律分析

通過對納入處方進行藥物頻次分析，得到丹參、黃芪、川芎、當歸、赤芍、紅花等高頻藥物，與核心復雜網絡篩選出的關鍵藥物相匹配。丹參作為使用頻率最高的藥物，能祛瘀止痛、活血通經。先賢曾言“丹參一味，功同四物”，然有醫家對丹參養血這一見解提出質疑?！侗静菡x》云[10]：“丹參專入血分，其功在于活血行血……然走竄有余，必非補養之品。”現代研究也并未發現丹參能增加血紅蛋白、改善骨髓造血功能的證據[11]。血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）是一種監測凝血狀態的方法，能對凝血和纖溶全過程進行動態化、敏感性評估。李晨等[12]研究發現，丹參素能延長觀察組凝血反應時間，減少凝血形成速率和凝血最終強度，改善血液高凝狀態，降低血栓發生風險，延緩冠心病進程。黃芪補氣、固表、瀉火。黃芪甲苷通過激活鈣離子（calcium，Ca2+）/磷酯酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路觸發血管內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）介導一氧化氮（nitric oxide，NO）產生，減少多種趨化因子、黏附因子的產生，減輕血管內皮細胞炎癥反應，改善內皮細胞功能障礙[13]。當歸補血活血、調經止痛；川芎活血行氣、祛風止痛。當歸和川芎作為用藥頻次靠前的藥物，常與黃芪相配伍，在多個方劑中被廣泛應用。黃芪善補氣，補氣以資生血之源、以助血行之力，與當歸合用，氣血并治，重在活血和血。PCI術后再狹窄不僅與血管內膜異常增生有關，作為“損傷感應組織”的血管外膜也發揮著重要作用，特別是外膜成纖維細胞（vascular adventitia fibroblasts，VAF）[14]。黃芪當歸合用能降低血漿黏度，改善內膜結構紊亂[15]，其有效活性成分通過介導轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）抑制VAF的合成，促進細胞外基質的降解，延緩血管病理性重構[16]。黃芪為“氣中血藥”，川芎為“血中氣藥”，兩藥配伍能抑制VAF增殖，調整和修復血管結構，維持血管彈性，以獲活血行氣、消散血瘀之功。赤芍清熱涼血、行瘀止痛，其活性成分代表赤芍總單萜、赤芍總酚可減少熱毒血瘀證大鼠炎癥因子和發熱介質的釋放，調節血管縮舒平衡，維持血流通暢[17]。以赤芍為主要成分的芎芍膠囊可有效防治PCI術后再狹窄的發生[18]。紅花活血通經、祛瘀止痛，其主要成分紅花黃色素A具有抗炎、抗氧化、抗血栓等藥理作用[19]。

3.2 "藥物功效及性味規律分析

在藥物功效方面，活血化瘀藥、補虛藥占據主要地位，理氣藥的運用也頗多。四氣顯示藥性以溫、寒為主，五味則多為苦、甘、辛。藥物功效及性味分布占比與高頻藥物的結果互相驗證。本病好發人群多為中老年人，陽氣漸衰，血滯成瘀，津血同源，津聚為痰。朱丹溪言“善治痰者，不治痰而治氣”，故藥物多選擇活血化瘀、補虛類中藥，輔以理氣藥，調暢氣機，使得氣通血和，疼痛自止。PCI術后再狹窄病機本虛標實，錯綜復雜，縱覽疾病全程易在陽微陰弦的基礎上發生熱性的病機兼化[20]，加劇炎癥反應。辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰。從陽微陰弦立論，多用性溫、味辛之品，就病機兼化而言，多用性寒、味苦之品。

3.3 "臟腑歸經規律分析

據臟腑歸經結果顯示，各經均有涉及，以肝、脾二經為主。《景岳全書·脈神》中云：“凡五臟之氣，必互相灌溉，故五臟之中，必各兼五氣?！迸K腑表里相合，經絡相互絡屬，生理功能相互配合，病理互相影響，PCI術后再狹窄以胸悶、胸痛為主要表現，此時矛盾聚焦突顯于心，但陰陽失衡局面仍然存在，故十二經均可生變。PCI術后患者基于對遠期預后和生存質量的擔憂，七情易過激，陷入焦慮、抑郁、恐懼的負面情緒。肝主疏泄，調暢情志，肝氣通則心氣和。痰濕作為PCI術后常見的證素[21]，易困阻脾陽，釀生痰濁，致病因素與病理產物相兼為患，積重難返。故常用藥物多歸肝、脾二經。

3.4 "關聯規則規律分析

對高頻藥物進行關聯規則分析，對藥中“桃仁-紅花”支持度最高，“赤芍-紅花-川芎”“紅花-川芎-當歸”“紅花-當歸-赤芍”“赤芍-當歸-川芎”“赤芍-黃芪-川芎”在角藥中支持度靠前。紅花為菊科植物紅花的干燥花，《本草綱目》載：“活血、潤燥、止痛、散腫、通經”[22]。桃仁主瘀血、血閉，被《神農本草經》列為下品?！端庤b》云：“桃仁，氣寒，味苦帶甘，氣薄味濃，降也，陰也。”[23]紅花、桃仁配伍可通達一身上下內外之瘀血，花主輕揚，上行外走，泄在表在外脈絡之瘀血；仁者重實，應沉降之性，逐在里在內臟腑之瘀血，且入厥陰、少陰二經，理氣散壅、活血消滯，為活血化瘀常用藥對。桃仁-紅花可通過抑制炎癥水平、降低血脂、減少斑塊面積對抗AS進展，預防晚期ISR發生[24]。進一步分析對藥、角藥組合，發現川芎、赤芍、紅花、當歸、黃芪、桃仁多次反復出現，可視作補陽還五湯去地龍化裁而來。補陽還五湯為益氣活血之代表方，陳弢等[25]對豬冠狀動脈支架置入術后組予2周補陽還五湯治療干預，發現可有效動員內皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）入血，定向分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），加速局部血管內膜修復，促進支架再內皮化，預防內膜異常增殖增厚和ISR的發生。地龍作為蟲類藥常見代表，擅通經活絡，為血肉有情之品，性善走竄，搜剔瘀血之力遠非草木之品所能達。PCI術后患者正氣已虛，攻伐太過正氣愈虛，且蟲類藥有效成分為異體蛋白，易致過敏反應，非PCI術后患者所宜。

3.5 "藥物聚類規律分析

3.5.1 "從脈論治，活血化瘀 "PCI術后再狹窄患者的矛盾主要表現為血液在脈管中流速變慢，甚至停滯。《醫林改錯》云[26]：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留為瘀。”聚一類：丹參、黃芪、川芎、黨參、桃仁、枳實、赤芍、紅花、當歸、甘草、人參、地黃，為血府逐瘀湯合當歸補血湯化裁而來。血府逐瘀湯行氣活血、化瘀通絡，當歸補血湯益氣補血、活血通經，可使氣達脈管，血液循環周流不息，心肌供血供氧改善，是胸痹、心痛的基礎方，各種證型均可使用。

3.5.2 "從肝論治，調氣活血 "肝主疏泄，調暢氣機。肝木調達，血液運行順暢。聚二類為：柴胡、牛膝、延胡索。柴胡輕清升散、解郁疏肝，肝喜調達，若疏泄太過，則氣血逆亂，并走于上，使人薄厥。牛膝引氣血下行，一升一降，相得益彰，氣機得暢，血運始行。配伍活血行氣之延胡索，倍增調氣活血之功。

3.5.3 "從脾論治，化痰活血 "或脾虛無力運化水液，津液輸布失常，凝而成痰；或血瘀日久，津血同源，血停津滯，聚而化痰。痰濁是PCI術后主要的證候要素，隨著病程的延長這一占比不斷增加[27]。聚三類為白術、茯苓，白術燥濕健脾，茯苓淡滲益脾，二者味甘，合中央脾土之味，是健脾化濕的常用藥對。聚四類：半夏、薤白、瓜蔞、陳皮，為瓜蔞薤白半夏湯合二陳湯加減。瓜蔞薤白半夏湯滌痰寬胸、行氣止痛，主治“胸痹不得臥，心痛徹背者”；二陳湯燥濕化痰，是治痰的基礎方劑。聚三和聚四類藥物既重健脾，又重化痰，使中土得運，水津得布，瘀血得化，共奏化痰活血之功。

3.5.4 "從心論治，溫陽活血 "《金匱要略》言：“陽微陰弦，即胸痹而痛?！毙年枩仂阃苿恿α繙p弱是PCI術后再狹窄的根本病機。聚五類為：桂枝、附子。桂枝導引真陽，溫通經脈；附子大辛大熱，補火助陽，兩藥配伍可振奮心陽、溫通心脈，心火燭照萬物，溫陽活血，陰霾自散。

4 結語

綜上，本研究通過頻數統計、核心復雜網絡、關聯規則分析及聚類分析，以整體觀為主線，以活血化瘀法為抓手，初步得到了中醫藥治療PCI術后再狹窄的用藥規律。高頻藥物多集中于活血化瘀藥和補虛藥，以丹參、黃芪、川芎為典型代表。對藥與角藥多體現補陽還五湯組方用藥思想，益氣活血、通絡止痛，與PCI術后本虛標實的病機吻合。聚類分析得到5組藥物組合，著眼于人體整體的穩態，從脈、肝、脾、心論治，活血化瘀、調氣活血、化痰活血、溫陽活血，調和氣血津液，使得血和自運。本研究尚存在一定的局限性，數據來源少，且未對納入文獻進行質量評價，臨證仍需審慎辨證、精當用藥。未來擬開展大規模隨機臨床對照試驗，為活血化瘀法治療PCI術后再狹窄提供可靠數據支撐。

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