不同毒力型幽門螺桿菌感染與炎癥因子關系的研究現狀

羅春桃 孫儷銘 岑朝

【摘要】 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性桿菌，被世界衛生組織國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌物，具有傳染性。Hp感染后導致宿主胃和其他部位炎癥的發生，且不同毒力型幽門螺桿菌感染引起的炎癥反應程度不完全一致，反映在不同毒力型幽門螺桿菌感染后產生的各種炎癥因子表達存在差異，其機制未完全清楚。本文就近年來國內外對不同Hp毒力因子感染及其引起的炎癥因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）的變化進行綜述。

【關鍵詞】 幽門螺桿菌 毒力因子 炎癥因子

Research Status of the Relationship between Different Virulent Helicobacter Pylori Infection and Inflammatory Factors/LUO Chuntao， SUN Liming， CEN Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -169

[Abstract] Helicobacter pylori （Hp） is a kind of Gram-negative bacillus， listed as a groupⅠcarcinogen by the International Agency for Research on Cancer of the World Health Organization， and is contagious. Hp leads to the occurrence of gastric and other parts systemic inflammation of the host， and the degree of inflammatory reaction caused by different virulent Hp infection is not completely consistent， which is reflected in the different expression of various inflammatory factors produced by different virulent Hp， and its mechanism is not completely clear. In recent years， different Hp virulence factor infection and its induced inflammatory factors， such as interleukin-1β （IL-1β）， IL-2， IL-4， IL-6， IL-8， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， gamma-interferon （IFN-γ） were reviewed at home and abroad.

[Key words] Helicobacter pylori Virulence factor Inflammatory factor

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.037

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性桿菌，是胃腸道及腸道外Hp感染相關疾病的致病因子[1]，早在1994年，Hp被世界衛生組織國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌原，至2015年Hp感染相關性胃炎被認為是一種傳染性疾病，在2022年新發布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告（非根除治療部分）》中推薦如無根除制衡因素，所有的Hp感染者應該接受治療，因為大多數Hp陽性個體雖然無癥狀，但感染易導致各種臨床疾病的發展，如胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等[2]。然而，這些并發癥的發展是一個長期的過程，可能需要幾十年的時間，并且是一個受胃環境、宿主基因、細菌毒力因子及炎癥因子等多因素影響的過程[3]。近年來，國內外多項研究證實，Hp感染可通過不同的機制導致宿主炎癥細胞因子發生不同的變化，從而使胃及其他部位發生炎癥反應，這些因子包括白細胞介素類（ILS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）等，且不同毒力型Hp感染引起的炎癥因子變化程度不同，但其機制尚未完全清楚。以下就Hp毒力因子分型及其引起的炎癥因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ的變化進行綜述。

1 Hp檢測及其毒力因子

1.1 檢測方法

Hp檢測方法有很多種，每種方法各有優劣，其中13C/14C尿素呼氣試驗特異性較高，且具有無創性、檢測速率快、費用低、操作簡便等優勢[4]。胃鏡黏膜活檢是金標準，但其為有創操作[5]。而免疫印跡法在Hp感染分型評估中有明顯優勢，與一般的免疫印跡法不同的是，其采用的是末梢血清進行檢測，標本方便易得，價格便宜，患者的依從性也較高[6]。有研究者通過對378例患者進行免疫印跡法檢測Hp抗體敏感度為97.7%，特異度為86.8%，陽性預測值為96.0%[7]。郭揚清等[8]回顧性分析1 377例Hp感染患者資料，并對其實施免疫印跡法檢測Hp抗體的分型，結果顯示，細胞毒素相關基因A（CagA）的陽性率為42.92％，細胞空泡毒素A（VacA）的陽性率是36.24％，尿素酶A（UreA）與尿素酶B（UreB）的陽性率分別是40.89％、40.21％。根據免疫印跡法的檢測結果，可將Hp分為兩個毒力型，Ⅰ型感染為出現CagA（116 KD）、VacA（95 KD和91 KD）區帶中的任意1種或同時出現，Ⅱ型感染為UreA（30 KD）、UreB（66 KD）的任意區帶陽性，而CagA、VacA區帶全部陰性[9-10]，Ⅰ型的定植、侵襲能力和毒力較強，使胃黏膜發生損傷和炎性反應更重[11]。因此，在以后的研究中不應該只局限于對Hp的檢測，應進一步對其進行毒力分型。

1.2 毒力因子

Hp在進入宿主胃后釋放幾種毒素，主要包括CagA和VacA，使胃上皮層分泌趨化因子，啟動先天免疫，激活中性粒細胞，導致宿主組織損傷，進而導致胃炎、胃潰瘍等疾病的發生[12]。VacA是一種88 kDa的蛋白質，有幾種亞型，其中以s1m1型毒力最強，可導致真核細胞空泡樣變性，并通過特殊的免疫抑制來促進Hp的定植，造成胃黏膜損傷，是胃癌發生的危險因素[13]。VacA s1和s1m1還能誘導轉化生長因子β的分泌，后者抑制T細胞，從而導致胃的慢性炎癥[14]。CagA是編碼128 kDa的蛋白，可增強Hp毒力、黏附力及侵入性，當胃黏膜發生強烈的炎癥反應時，黏膜血流在毒素刺激下加快，有利于毒素的擴散，且當CagA、VacA兩種毒力基因同時表達時，可使慢性萎縮性胃炎病情更嚴重[15]，總之，幽門螺桿菌CagA+/CacA s1m1基因型具有很強的毒力，是嚴重胃十二指腸疾病的主要致病菌株，還可以改變Hp感染胃中的胃微生物群和免疫表型[16]。但是，也有一些數據支持Hp對炎癥性腸病（IBD）的保護作用，一項關于1 748例的臨床研究薈萃分析顯示，血清CagA陽性與IBD，尤其是克羅恩病的發病率降低有關[17]。這表明不同毒力的Hp菌株感染后可引起不同的炎癥反應，而這些毒力因子并非全都是對人體有害的，因此，在進行根除Hp治療時，應權衡各種利弊后再做出選擇。

2 Hp感染與炎癥因子

2.1 IL

IL是一類由淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞產生的蛋白質超家族，具有多種生物學功能，它在參與細胞間信息傳遞、調節免疫應答及調控炎癥反應中均起重要作用[18]，部分IL在Hp感染后引起的胃炎、消化性潰瘍、胃癌等血清、胃液和病理組織中存在高表達，這種高表達與Hp毒力因子CagA、VacA有關，且可以作為疾病進展及預后的參考指標，有助于提高疾病的確診率[19]。

2.1.1 IL-1β IL-1β屬于IL-1中的一個基因型，是關鍵的促炎癥介質，參與全身性感染的發病過程[20]。研究表明，Hp感染可促使胃潰瘍患者IL-1β等炎癥因子大量分泌，增加白細胞黏附分子表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞在胃腸道病變部位分泌聚集，加重胃部炎癥，且以CagA、VacA雙陽性的HpⅠ型菌株毒力更強，感染范圍更廣[21]。此外，IL-1β作為胃酸分泌的抑制劑，在萎縮性胃炎患者血中明顯升高，由于其抑酸作用強烈故可導致胃萎縮，甚至可發展成為胃癌[22]，且胃癌組織中Hp感染密度越大，血清IL-1β等炎癥因子水平及抑癌基因的表達越明顯，故認為IL-1β可作為胃癌診斷和病情監測的重要血清學指標[23]。

2.1.2 IL-2 IL-2具有廣泛的免疫調節活性，與一系列炎癥疾病包括Hp感染引起的胃萎縮和胃癌等密切相關[24]。Hp感染后并非所有炎癥因子呈上升趨勢，以往有研究發現，在胃炎、胃潰瘍和胃癌患者胃黏膜中普遍存在IL-2表達降低，且合并Hp感染可進一步加重這個現象。商永生等[25]研究發現Hp感染陽性的胃癌患者胃液中IL-2水平低于陰性患者。付保芹等[26]在合并有Hp感染的胃癌患者血清中發現IL-2的表達明顯下降，他們認為這主要由于幽門螺桿菌CagA蛋白的表達影響到機體應激系統的激活，最終影響IL-2的表達。另外，謝屹等[27]也證實了Hp陽性的胃潰瘍患者血清中IL-2水平低于Hp陰性的胃潰瘍患者，且經過治療后前者IL-2水平明顯高于治療前。這說明合并Hp感染可導致胃炎、胃潰瘍、胃癌等患者的胃黏膜、胃液及血清中的炎癥因子水平呈升高或下降趨勢，IL-2可能作為一種抗炎因子存在于胃炎、胃潰瘍和胃癌患者體內，尤其是合并了Hp感染的患者。

2.1.3 IL-4 IL-4是由Th2細胞產生的炎性細胞因子，具有抗炎及免疫抑制的作用。在腫瘤形成早期，IL-4等炎癥因子引起異常免疫應答促進突變細胞產生，并損傷細胞DNA，促使腫瘤發生及發展，且在Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清中IL-4水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，因此檢測血清IL-4水平可能對評估腫瘤分期具有一定的價值[28]。李光艷等[29]研究發現，胃癌組織中IL-4表達下調，使得免疫系統對腫瘤細胞的監視作用和自然殺傷性T細胞吞噬腫瘤細胞的能力降低[30]。此外，IL-4被認為是一種抗炎細胞因子，能夠抑制促炎細胞因子的分泌，在Hp感染過程中，IL-4對Th1介導的Hp炎癥產生保護作用[31]。因此，這表明Hp感染后引起的炎癥因子變化并非都是對人體有害的，有的因子可起到抗炎作用。

2.1.4 IL-6 IL-6也是一種促炎細胞因子，可作為炎癥介質和內分泌調節劑[32]，參與多種細胞因子和生長因子組成的旁分泌和自分泌環，并經分泌途徑發揮作用，破壞機體的自然殺傷能力，引起胃癌腫瘤細胞的轉移和浸潤[33]，同時IL-6也是Hp反應的關鍵細胞因子，有較強的抑制胃酸分泌作用，加劇胃黏膜損傷，在Hp感染期間CagA誘導胃黏膜中的IL-6上調，可促進Hp感染，誘導胃癌的發生[34]。最近有研究表明，促炎細胞因子IL-6在多種癌癥的腫瘤進展和轉移中起著重要作用，且血清IL-6水平與胃癌臨床分期呈正相關，有助于作為診斷胃癌臨床分期的參考指標[35]。

2.1.5 IL-8 IL-8是具有多種細胞來源的另一種促炎細胞因子，用于募集白細胞或中性粒細胞進行抗感染或組織修復，在Hp感染的發病機制中起重要作用[36]，幽門螺桿菌CagA蛋白能夠誘導胃黏膜上皮細胞分泌IL-8，促進嗜中性粒細胞趨化至胃黏膜部位，導致胃黏膜產生較強烈的炎癥反應[37-38]。此外，薛峰等[39]也證實了在慢性胃炎患者的血清中IL-8呈現高表達，使胃黏膜損傷，與病情分級呈顯著正相關，為判斷患者病情與預測預后具有重要價值。

2.2 TNF-α

TNF-α是由單核巨噬細胞和活化T細胞分泌的具有多種生物活性的細胞因子，參與多種病理過程，在炎癥和免疫中具有重要作用[40]。研究發現，Hp毒力因子可促進TNF-α分泌，進而導致胃炎[41]。血清TNF-α水平不僅與胃病變嚴重程度呈正相關[42]，且與Hp感染性胃潰瘍患者炎性活動度密切相關，隨著炎癥活動度的增加，血清TNF-α水平逐漸升高[43-44]。此外，TNF-α對腫瘤的發生、發展具有促進作用，在慢性淺表性胃炎進展至胃癌過程中其表達水平逐漸升高，且Hp陽性的胃黏膜組織中TNF-α的表達水平明顯高于Hp陰性的同類型胃黏膜組織[45]。另外，馮寧等[46]通過對115例胃癌患者進行研究發現，在這些胃癌患者的血清和病理組織中TNF-α存在高表達現象，而且分化程度越差、分型越差，其表達水平也越高，因此，他們認為TNF-α在一定程度上抑制了胃癌的免疫應答，促進胃癌發展。

2.3 IFN-γ

IFN-γ是一種多功能細胞因子，在感染開始時主要由輔助T細胞、細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞產生，并促進細胞介導的免疫應答[47]。IFN-γ在許多疾病中均有表達，研究發現，血清IFN-γ可抑制乙型肝炎病毒的復制，其表達下調可增加慢性乙型肝炎患者HBV-DNA載量[48]。γ-干擾素釋放試驗對結核病的診斷具有重要價值，不僅價格實惠、操作簡單，且相比于結核菌素試驗具有較高的敏感度、陽性預測值及陰性預測值[49]。另外，IFN-γ在Hp感染的發病機制中也具有重要作用，Hp通過激活PI3K-AKT信號通路，以CagA依賴的方式誘導胃上皮細胞產生腎上腺髓質素（ADM），后者可促進T細胞產生IFN-γ，從而促進Hp相關性胃炎的發展[50]。胡艷波等[51]研究發現，在Hp陽性的慢性萎縮性胃炎、非典型增生型和胃癌患者胃黏膜組織中IFN-γ表達的陽性率均較Hp陰性患者高，因此他們認為Hp感染期間胃黏膜中IFN-γ的表達可作為進展胃黏膜疾病的判斷指標。且胃潰瘍、胃炎、胃癌患者的IFN-γ蛋白呈依次升高的趨勢[52]。

綜合上述，IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8及TNF-α、IFN-γ水平在Hp感染的患者中具有重要的臨床檢測價值，有助于對機體免疫功能及病情進展情況做出判斷，但是Hp感后并非所有炎癥因子均呈升高趨勢，有些炎癥因子例如IL-2、IL-4在Hp感染后可呈下降的趨勢，且IL-4還可作為一種抗炎因子在Hp感染產生的炎癥反應中起到保護作用，但目前臨床上開展此類研究較少，且仍未應用于臨應實際，需要進一步細化分層研究。

3 總結與展望

總之，Hp感染后可引起炎癥因子發生不同程度的變化，這很大程度取決于不同毒力型的Hp感染，因此，以后的研究不應該只局限于對Hp的檢測，應進一步加強其毒力因子的分型及其感染后相關炎癥因子水平檢測。另外，以往的研究對象主要是有癥狀的患者，極少發現對于無癥狀感染者的研究，這將可能導致我們使用患有Hp相關疾病的處理方式去對待無癥狀感染者，且Hp感染率如此之高，存量的感染者十分龐大，但是對Hp感染相關疾病患者甚至于體檢發現無癥狀感染者進行抗生素治療，可能是一個巨大的資源浪費及不可能完成的任務，加上廣泛使用抗菌藥物使細菌耐藥率不斷攀升，及抗菌藥物帶來的菌群失調及其他副作用等，故在未來的研究上，我們應該加強對于無癥狀感染者中Hp毒力因子及炎癥因子的檢測研究。

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（收稿日期：2023-08-02） （本文編輯：白雅茹）