糖尿病足復發風險預測模型的構建：聯合時間依賴ROC的生存分析

文博 王汐玉 燕辛 莫然 林樾 譚謙

[摘要]目的：采用回顧性隊列研究的方法，以時間依賴ROC曲線聯合生存分析預測糖尿病足（Diabetic foot ulceration，DFU）復發的危險因素并構建預測模型。方法：收集2018年1月-2023年1月于筆者科室住院治療的DFU患者臨床資料并隨訪患者的復發情況，設計研究因素為年齡、性別、是否合并高血壓、血谷丙轉氨酶值（Alanine aminotransferase，ALT）、血谷草轉氨酶值（Aspartate aminotransferase，AST）、血堿性磷酸酶值（Alkaline phosphatase，ALP）、血谷酰轉肽酶值（Gamma-glutamyltransferase，GGT）、血乳酸脫氫酶值（Lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白、血糖控制情況、血尿素氮值、血肌酐值、下肢血管病變、Wagner分級、是否存在骨質破壞、有無介入手術、有無截肢（趾）、有無植皮、是否吸煙共19項。連續數據以時間依賴受試者工作特征曲線（time-ROC）計算最佳截斷值轉化為分類數據，以K-M法計算復發率，log-rank檢驗進行單因素分析，COX比例風險回歸模型進行多因素分析并構建預測模型，C-index評價模型準確度。結果：共納入74例DFU患者。糖尿病足愈合后的1、2、3、4年復發率分別為：12.1%、24.8%、33.8%、43.3%。是否吸煙（P=0.002）、Wagner分級（P=0.004）、是否存在骨質破壞（P=0.038）、是否合并下肢血管病變（P＜0.001）、年齡大小（P=0.034）、肌酐值高低（P=0.045）、有無截肢（P=0.022）是DFU復發的危險因素，其中吸煙（P＜0.001，HR=19.805）、年齡≥73歲（P=0.009，HR=9.429）、血肌酐值≥66μmol/L（P=0.024，HR=5.423）是DFU復發的獨立危險因素。糖尿病足復發的預測模型：Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3（吸煙=X1，年齡水平=X2，肌酐水平=X3），C-index=0.888，模型準確性高。結論：基于時間依賴ROC聯合生存分析構建的預測模型對判斷糖尿病足復發率的準確度高。

[關鍵詞]糖尿病足；復發；危險因素；生存分析；時間依賴ROC

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）05-0026-04

Establish of Prediction Model of Diabetes Foot Recurrence by Survival Analysis Combined with Time Dependent ROC

WEN Bo1， WANG Xiyu2， YAN Xin1， MO Ran1， LIN Yue1， TAN Qian1

（ 1.Department of Burns and Plastic Surgery， the Affiliated Drum Tower Hospital of NanJing University Medical School， Nanjing 210008， Jiangsu， China; 2.Southeast University School of Medicine， Nanjing 210003， Jiangsu， China ）

Abstract： Objective? An retrospective cohort study was conducted to analyze the risk factors of diabetes foot （DFU） recurrence and build a prediction model by time-dependent ROC combined survival analysis. Methods? Collect the clinical data of DFU patients hospitalized in author's department from January 2018 to January 2023 and follow up the recurrence of DFU. Design nineteen research factors： age， gender， whether hypertension is combined， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， glutamyl transpeptidase （GGT）， lactate dehydrogenase （LDH）， albumin， blood glucose control， urea nitrogen， creatinine value， lower limb vascular disease， Wagner grade， whether there is bone destruction， whether there is intervention surgery， whether there is amputation， whether there is skin grafting， whether smoking. The continuous data is converted into categorical data by calculating the cutoff point by time-dependent ROC， and the recurrence rate is calculated by K-M method. The log-rank test is used for single-factor analysis of risk factors， and the COX risk regression model is used for multi-factor analysis. Results? A total of 74 DFU patients were included. The recurrence rates of 1， 2， 3 and 5 years after healing of DFU were 12.1%， 24.8%， 33.8% and 43.3%. Smoking （P=0.002）， Wagner grade （P=0.004）， bone destruction （P=0.038）， lower limb vascular disease （P＜0.001）， age （P=0.034）， creatinine value （P=0.045）， amputation （P=0.022） are risk factors for DFU recurrence， among which smoking （P＜0.001， HR=19.805）， age ≥ 73 years old （P=0.009， HR=9.429）， and blood creatinine value ≥ 66 μ mol/L（P=0.024， HR=5.423） are independent risk factors for DFU recurrence. The prediction model of the DFU recurrence is： Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3 （smoking=X1， age level=X2， creatinine level=X3）， C-index=0.888. The accuracy of the model is high. Conclusion? The prediction model based on time-dependent ROC combined survival analysis has high accuracy in judging the recurrence rate of DFU.

Key words： diabetes foot; recurrence; risk factors; survival analysis; time-dependent ROC

糖尿病足（DFU）是常見的慢性創面病種，也是整形修復外科的常見病種，DFU患者表現為踝關節遠端皮膚及其深層組織破壞，常合并感染和（或）下肢不同程度的動脈閉塞癥，嚴重者累及肌肉和骨組織[1]。Meta分析發現，DFU的全球患病率約為6.3%，在不同國家患病率差異較大，約為1.5%～16.6%[2]。在高發病率背后，是創面難以愈合所帶來的經濟負擔。在投入巨大時間和經濟成本治療的前提下，DFU患者往往非常關心疾病預后情況，而復發是預后尤為重要的一部分。部分患者在疾病容易復發的情況下，更傾向于選擇截肢等更激進的治療方法。是否所有患者都會復發？復發的概率是多少？什么樣的患者更容易復發？在回答這部分問題時，弄清楚DFU復發率并建立DFU復發的預測模型尤為重要。本文在此基礎上采用時間依賴ROC曲線聯合生存分析法對DFU復發的危險因素開展回顧性隊列研究，并建立DFU復發風險預測模型，以期為臨床診療、患者康復和隨診復查方案制定等提供一定參考。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：納入2018年1月1日-2023年1月1日筆者科室住院治療的DFU患者進行回顧性隊列研究。納入標準：DFU診斷明確；臨床資料完整。排除標準：未接受治療退院；隨訪失訪。根據納入排除標準，最終入組研究對象共74例，其中男52例，女22例，男女比例2.36∶1；年齡45～88歲，中位年齡67歲。

1.2 研究設計

1.2.1 研究因素：本研究采用回顧性隊列研究，研究因素共計19項，分別是年齡、性別、是否合并高血壓、血谷丙轉氨酶（ALT）、血谷草轉氨酶（AST）、血堿性磷酸酶（ALP）、血谷酰轉肽酶（GGT）、血乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、血糖控制情況、血尿素氮、血肌酐、下肢血管病變、Wagner分級、是否存在骨質破壞、有無介入手術、有無截肢（趾）、有無植皮、是否吸煙。暴露因素的定義如下。①血糖控制情況：隨訪患者如定期或不定期監測血糖均滿足空腹血糖低于7 mmol/L，餐后2 h血糖低于11 mmol/L，或雖未測血糖，但遵醫囑規律使用藥物控制血糖，則認為患者血糖控制良好，反之則認為患者血糖控制不好；②下肢血管病變：CTA提示下肢存在血管狹窄或閉塞，或足背動脈、脛后動脈搏動消失；③骨質破壞：影像學檢查提示骨皮質破壞，或清創發現骨皮質破壞表現；④吸煙：創面愈合后，每日吸煙持續至隨訪日期或持續1年以上；⑤年齡：患者入院時年齡。

1.2.2 研究步驟：①回顧性收集所有入組患者臨床資料，并隨訪患者復發情況和復發時間、吸煙情況、血糖控制情況。病歷數據的收集和隨訪由兩位收集人員獨立完成，以期減少信息偏倚對結果的干擾。②繪制時間依賴ROC曲線，采用約登指數最大法計算連續數據的最佳截斷點并計算曲線下面積（AUC值），如AUC值大于0.6，則將連續數據轉化為分類數據。③將所有分類數據納入單因素分析，并將P＜0.05的因素納入多因素分析，最終獲得患者DFU復發的獨立危險因素，并建立DFU復發風險預測模型。所有數據為患者入院后第一次檢查數據，本研究隨訪時間為2023年2月。

1.3 統計學分析：使用SPSS 26.0、Rstudio（R4.2.2）軟件進行數據分析。計數資料以[例（%）]表示，計量資料以（x?±s）表示；最佳截斷點計算采用約登指數最大法，AUC值以時間依賴ROC曲線下面積估算；以K-M法繪制生存曲線并計算復發率，采用log-rank檢驗進行危險因素的單因素分析，采用COX風險回歸模型進行獨立危險因素的多因素分析并建立預測模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 患者復發情況：入組74例患者中復發15例，未復發59例。采用Kaplan-Meier法將74例DFU患者的復發結果繪制成生存曲線，由生存分析表得患者1年復發率：12.1%；2年復發率：24.8%；3年復發率：33.8%；4年復發率：43.3%。見圖1。

2.2 復發組和未復發組臨床資料比較：兩組下肢血管病變、吸煙、Wagner分級及年齡比較差異有統計學意義（P＜0.05）；其他資料組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 連續數據的最佳截斷點：經約登指數最大法計算所有連續數據的最佳截斷點，并計算AUC值。其中年齡、LDH、尿素氮、肌酐的時間依賴ROC的AUC值大于0.6，轉化為二分類數據：①年齡＜73歲和≥73歲；②LDH值水平＜192 U/L和≥192 U/L；③尿素氮水平＜5.5 mmol/L和≥5.5 mmol/L；④肌酐值水平＜66μmol/L和≥66μmol/L。見表2。

2.4 DFU復發危險因素的單因素分析：將所有分類數據共計14個研究因素納入log-rank檢驗。經過log-rank檢驗，7個因素是DFU復發的危險因素，分別是：①是否吸煙（P=0.002）；②Wagner分級（P=0.004）；③是否存在骨質破壞（P=0.038）；④是否合并下肢血管病變（P＜0.001）；⑤年齡大小（P=0.034）；⑥肌酐值高低（P=0.045）；⑦有無截肢（P=0.022）。見表3。

2.5 DFU復發的獨立危險因素的多因素分析：將上述7個危險因素納入COX比例風險回歸模型進行多因素分析。經多因素分析樣本量經驗性計算公式得出，樣本量至少為70例，本研究符合要求。最終分析發現是否吸煙、年齡大小、肌酐值高低是患者DFU復發的獨立危險因素：①吸煙相較不吸煙，對患者DFU復發的影響有統計學意義（P＜0.001，HR=19.805）；②年齡≥73歲相較年齡＜73歲，對患者DFU復發的影響有統計學意義（P=0.009，HR=9.429）；③肌酐≥66μmol/L相較肌酐＜66μmol/L，對患者DFU復發的影響有統計學意義（P=0.024，HR=5.423）。其余研究因素對患者DFU復發的影響無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.6 DFU復發預測模型的構建和評估：根據COX比例風險回歸模型建立DFU復發率的預測模型Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3（吸煙=X1，年齡水平=X2，肌酐水平=X3），C-index=0.888，模型具有極高的準確性，結果以列線圖模式呈現，見圖2。

3? 討論

DFU已從我國少見病變成流行病，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一，在我國，50歲以上的糖尿病者中DFU的發病率高達8.1%[1]。較高發病率的背后，還有高病死率、高致殘率和高復發率，據報道，DFU患者年死亡率約為11%，致殘率約為22%，1年復發率約為31%[3-4]。其中尤為突出的是DFU的高復發率，將近1/3患者在愈合后1年內復發。另一項關于245例接受過截趾的DFU患者的研究與之接近，第1、3、5年的累積復發率分別是27.3%、57.2%和76.4%[5]。在本研究中同樣證實了DFU的高復發率，患者1、2、3、4年復發率分別為：12.1%、24.8%、33.8%、43.3%，其較報道稍低，可能與出院后內分泌科、康復科、創面門診等多學科聯合協作有關。既往的報道也證實了這一觀點，多學科協作的糖尿病足潰瘍創面護理能有效促進患者創面愈合，提高患者出院后的生活質量[6]，因此研究因素設計時包含出院后的相關指標是糖尿病足復發率和復發的影響因素研究的重要方向。

更全面的研究因素設計，可以更好地控制偏倚。回顧國內外關于DFU患者復發危險因素的研究，其中常見的研究因素有：性別、年齡、糖化血紅蛋白、胼胝、骨髓炎、下肢血管病變、腎功能、炎性指標、凝血功能、吸煙、是否截肢等[7-9]。本研究中研究因素設計從患者的一般信息、全身情況、營養狀況、血糖相關因素、糖尿病相關并發癥、DFU嚴重程度、治療干預因素、愈后保護措施等八個方面展開，盡可能避免遺漏對患者預后有干擾的重要因素。在納入本研究的患者中，有15例患者在隨訪時間內復發，結果提示：是否吸煙、年齡大小、肌酐值高低的DFU復發的獨立危險因素。吸煙是DFU復發的獨立危險因素與既往一項納入9項研究的Meta分析結果相同[10]，吸煙是大腦中動脈供血區大面積梗死[11]及冠狀動脈粥樣硬化[12]等心腦血管疾病的危險因素，吸煙導致血管收縮的病理機制同樣與糖尿病足的復發密切相關，這在本研究中也得到證實。高齡同樣是糖尿病足復發的高危因素。一項3年的回顧性研究顯示年齡≥60歲是DFU復發的獨立危險因素[13]，與本研究發現患者年齡大于等于73歲是復發的獨立危險因素相近，不同結果間具體年齡差異可能是統計方法導致的，本研究采用時間依賴ROC尋找連續數據的最佳截斷點，在年齡水平間的差異上體現的更加精確，也更加貼近真實的暴露情況。本研究發現肌酐值≥66μmol/L是DFU復發的獨立危險因素，這在既往研究中并無相關報道，本研究設計時考慮肌酐值能靈敏的反應患者的腎功能水平，也是評估糖尿病腎病的重要指標，而糖尿病腎病是最主要的糖尿病微血管并發癥之一，其與患者的預后直接相關。在本研究中同樣證實了這樣的結果，血清肌酐值與患者DFU復發密切相關，本研究發現肌酐值66μmol/L的截斷值稍低于正常上限（在研究者單位為110μmol/L），在腎功能正常的群體中預測DFU的復發具有更大的意義。本研究并未發現良好的血糖控制可以減少DFU復發，這與既往的研究[1]并不完全相同，考慮可能因為糖尿病微血管病變屬于不可逆損傷，因此控制血糖對于復發的患者的收益并沒有新發患者高，同時糖尿病足致病因素除血糖因素和血管病變外還和患者的周圍神經病變、愈后活動情況等相關，多種因素的聯合作用無法單純用血糖控制情況評估和闡明，可能對沖血糖控制情況導致的糖尿病足復發風險增高。同時，本研究發現Wagner分級、骨質破壞、下肢血管病變、有無截肢對糖尿病足復發也有一定影響。其中骨質破壞是導致糖尿病足復發的重要因素[14]，考慮可能因為并發骨質破壞的患者在接受手術時需更深層次、更大范圍的清創，其愈合后留存的正常組織相對較少，抗感染和耐磨損能力都相對下降。

目前，國內外關于糖尿病復發危險因素的研究的文章較少，一項2022年3月截止的Meta分析僅納入20項相關文章[15]，其中多采用Logistic回歸分析DFU復發的獨立危險因素并建立預測模型，并且，對于連續數據簡單的通過高于正常、低于正常來分類，可能會因為分類截斷點不準確，導致顯著值差異，遺漏重要的危險因素，造成多因素分析結果偏差。而采用標準的ROC曲線分析計算截斷值的方法將個體的疾病狀態視作固定值，未將時間因素考慮在分析之中，并不適用于生存分析。本研究在研究設計上與既往研究有較大不同，在考慮時間變量存在的前提下，采用生存分析法減少了時間變量帶來的偏倚，該方法不受限于隨訪時間，適用于時間跨度較長的回顧性研究。并且，本研究采用時間依賴ROC曲線計算所有連續數據的最佳截斷值，相比于標準ROC曲線，更適用于存在時間因素的生存分析研究。本研究也存在一定的局限性：首先本研究為回顧性生存分析，患者的隨訪時間跨度較長，接受的治療方式存在一定差異，且本研究樣本量偏小和研究數據來源于單一中心，不可避免地存在一定的選擇偏倚；其次，DFU病程復雜，難以做到將所有研究因素均納入研究，可能會存在潛在的混雜偏倚。以上局限性也為未來進一步研究提供方向，希望可以更加個體化、精細化的服務于患者，使臨床診療工作更加完善，讓更多的患者從DFU復發的預測模型中獲益。

綜上，糖尿病足愈合后1、2、3、4年的累積復發率分別為12.1%、24.8%、33.8%、43.3%。糖尿病足的復發與是否吸煙、Wagner分級、是否存在骨質破壞、是否合并下肢血管病變、年齡大小、肌酐值高低、有無截肢相關，其中是否吸煙、年齡大小、肌酐值高低是患者糖尿病足復發的獨立危險因素。基于時間依賴ROC聯合生存分析構建的預測模型對判斷DFU復發率的準確度高。

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[收稿日期]2023-05-06

本文引用格式：文博，王汐玉，燕辛，等.糖尿病足復發風險預測模型的構建：聯合時間依賴ROC的生存分析[J].中國美容醫學，2024，33（5）：26-31.