腦卒中后認知障礙風險預測模型的系統評價

張杰 席崇程 孔云 鐘克龍 安雪梅

Risk prediction models for post?stroke cognitive impairment： a systematic review

ZHANG Jie， XI Chongcheng， KONG Yun， ZHONG Kelong， AN Xuemei

Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Sichuan 611137 China

Corresponding Author? AN Xuemei， E?mail： 1051158567@qq.com

Abstract? Objective：To systematically evaluate the risk prediction models for post?stroke cognitive impairment.Methods：Research related to risk prediction models for post?stroke cognitive impairment was retrieved from China National Knowledge Infrastructure，Wanfang Data，China Biology Medicine database，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，and EBSCO.The retrieval period was from establishment of databases to January 30，2023. 2 researchers independently screened the literature，extracted data，and evaluated the risk of bias and applicability for inclusion in the study.Results：A total of 16 studies were included，including 19 risk prediction models for post?stroke cognitive impairment.Among them，16 models used Logistic regression analysis，2 models used random forest method，and 1 model used LASSO regression method.The area under the curve（AUC） of receiver operator characteristic during modeling were ranged from 0.773 to 0.940.4 models were subjected to the Hosmer?Lemeshow（H?L） test，with 2 models reportedP?values and theirP≥0.05.11 models underwent internal validation，5 models underwent external validation， and 4 models underwent both internal and external validation simultaneously.The 16 studies had good applicability， but there was a high bias，and the main problem was concentrated in the analysis field.Conclusions：The overall performance of the risk prediction models for post?stroke cognitive impairment is good，but the quality of the models need to be improved.In future research，it is necessary to optimize the? research? design，expand the? sample? size，select? appropriate predictive factors according to clinical needs，improve statistical analysis methods.It also should focus on external validation of the model to verify its generalization ability.

Keywords??? post?stroke cognitive impairment； risk prediction； model； quality evaluation； evidence?based nursing

摘要? 目的：系統評價腦卒中后認知障礙的風險預測模型。方法：檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science和EBSCO數據庫中的腦卒中后認知障礙風險預測模型相關研究，檢索時限為建庫至2023年1月30日。由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險和適用性。結果：共納入16項研究，包括19個腦卒中后認知障礙風險預測模型，其中，16個模型采用了Logistic回歸分析方法，2個模型采用了隨機森林的方法，1個模型采用了LASSO回歸的方法。建模時受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.773～0.940。4個模型進行了Hosmer?Lemeshow（H?L）檢驗，其中2個模型報告了P值且P≥0.05。11個模型進行了內部驗證，5個模型進行了外部驗證，4個模型同時進行了內部驗證和外部驗證。16項研究適用性較好，但存在較高的偏倚風險，主要問題集中在分析領域。結論：腦卒中后認知障礙風險預測模型整體性能良好，但模型質量有待提高，在未來的研究中需優化研究設計、擴大樣本量、根據臨床需要選擇合適的預測因子、改進統計分析方法，并注重模型的外部驗證，以驗證模型的泛化能力。

關鍵詞? 腦卒中后認知障礙；風險預測；模型；質量評價；循證護理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.10.005

腦卒中后認知障礙（PSCI）指腦卒中病人在記憶、思維、理解、判斷等方面出現的認知受損^[1]，其發病率為16.76%～80.41%^[2?3]。患有PSCI的病人可能會出現抑郁和焦慮等心理問題，導致其社交能力下降、生活質量降低、殘疾與死亡風險增加^[4?6]。此外，由于認知能力下降，PSCI病人護理費用比非PSCI病人增加3倍^[7]，給家庭帶來沉重的經濟負擔。目前尚無針對PSCI的最佳治療方法^[8]。因此，開發PSCI風險預測模型顯得尤為重要，將有利于醫護人員早期識別和管理高危病人，為病人提供更優質的治療和護理方案。目前，國內外已經開發并驗證了多種PSCI風險預測模型，但模型的質量及預測性能不盡相同，臨床適應性仍有待提高。同時，由于缺乏針對PSCI風險預測模型的系統評價，高質量循證醫學證據的應用受到限制。本研究通過檢索國內外PSCI風險預測模型，對模型的風險偏倚和臨床適用性進行系統評價，以期為PSCI風險預測模型的開發、應用、優化以及個性化防治提供科學依據。

1? 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準

1）研究對象：年齡≥18歲；符合PSCI診斷標準。2）研究類型：病例對照研究或隊列研究。3）研究內容：PSCI風險預測模型。

1.1.2 排除標準

1）無法獲取全文或數據信息不完整；2）基于系統評價構建的預測模型；3）會議摘要、學術論文等非正式發表的文獻；4）綜述、述評、新聞報道等研究資料；5）重復發表文獻；6）非中英文文獻。

1.2 檢索策略

檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science和EBSCO數據庫，檢索時限為建庫至2023年1月30日。采用主題詞、自由詞相結合的方式進行中英文檢索，中文檢索詞為腦卒中、卒中、腦中風、中風、腦血管意外、腦血管事件、腦梗死、腦梗塞、腦梗、腦缺血、腦血栓、腦出血、認知障礙、血管性認知障礙、認知功能損傷、神經功能障礙、認知功能障礙、預測、預警、預測因子、影響因素、影響因子、風險評估、風險預測、模型、工具、列線圖、諾模圖；英文檢索詞為stroke、strokes、cerebrovascular accident*、CVA、cerebrovascular apoplexy、brain vascular accident*、cerebrovascular stroke*、apoplexy、cerebral stroke*、acute stroke*、acute cerebrovascular accident*、cerebral infarction、cerebral hemorrhage、brain ischemia、cognitive dysfunction、cognitive impairment*、cognitive disorder*、mild cognitive impairment*、risk assessment、risk prediction、predict、predicts、prognosis、forecast、model、tool、score、nomogram model。此外，追溯納入文獻的參考文獻以補充相關文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

采用Note Express軟件剔除重復文獻后，由2名研究者按照納入及排除標準獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻，閱讀全文后，最終確定納入文獻。如有分歧，討論解決或由第3名研究者決定。資料提取內容包括第一作者、年份、國家、研究設計、研究對象、樣本量、認知障礙診斷方法、建模數、結局指標相關數據等。

1.4 納入研究的偏倚風險和適用性評價

2名研究者獨立采用預測模型研究的偏倚風險評估工具（PROBAST）^[9]對納入研究的偏倚風險和適用性進行評價，并交叉核對，如有分歧，討論解決或由第3名研究者決定。

1.4.1 偏倚風險評估

偏倚風險評估涉及研究對象、預測因子、結果和分析4個領域，包含20個問題，回答選項為“是”“可能是”“否”“可能否”和“無信息”。若某領域內所有問題回答均為“是”或“可能是”，則該領域偏倚風險低；存在任一問題回答為“否”或“可能否”，則該領域偏倚風險高；相關信息不足，則該領域偏倚風險不清楚。若所有領域偏倚風險均低，研究總體偏倚風險低；任一領域偏倚風險高，則研究總體偏倚風險高；任一領域偏倚風險不清楚且其他領域偏倚風險低，則研究總體偏倚風險不清楚。

1.4.2 適用性評估

適用性評估涉及研究對象、預測因子和結果3個領域，各領域按照“適用性好”“適用性差”和“適用性不清楚”評估。若每個領域的適用性均好，則研究總體適用性好；任一領域適用性差，則研究總體適用性差；任一領域適用性不清楚而其他領域適用性好，則研究總體適用性不清楚。

2? 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

初步檢索得到1 839篇相關文獻，篩選后納入16篇文獻^[10?25]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的16篇文獻^[10?25]中，中文文獻3篇^[10?12]，英文文獻13篇^[13?25]。其中6項研究^{[10?12，19?21]}為前瞻性研究，10項研究^{[13?18，22?25]}為回顧性研究。共構建19個模型，其中Ding等^[20]在研究中構建了4個模型，其余研究均構建了1個模型。納入研究的基本特征見表1。

2.3 構建模型的基本特征

構建的19個模型，預測因子為2～10個，涵蓋多種類型，包括人口統計學因素（如年齡、性別、受教育水平等）、臨床特征[如美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、糖尿病等]、生物標志物[如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血紅蛋白等]和影像學指標（如Fazekas評分、非腔隙性梗死等）。見表2。在模型構建方法方面，16個模型采用了Logistic回歸（LR）分析方法，2個模型采用了隨機森林的方法，1個模型采用了LASSO回歸的方法。在模型性能方面，19個模型的建模時受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.773～0.940，經過模型驗證，13個模型表現出良好的區分度（AUC≥0.8）。4個模型進行了Hosmer?Lemeshow（H?L）檢驗，其中2個模型報告了P值且P≥0.05，表示模型一致性良好。在模型驗證方面，12個模型進行了驗證，其中11個模型進行了內部驗證，5個模型進行了外部驗證，4個模型同時進行了內部驗證和外部驗證。在模型呈現方式方面，9個模型采用了列線圖方式呈現，6個模型以公式或方程方式呈現，2個模型以風險評分表的方式呈現，其他未明確說明。納入模型的基本特征見表3。

2.4 納入研究的偏倚風險和適用性評價

在偏倚風險強度中，納入的所有研究均評為高風險。針對研究對象領域，6項前瞻性研究被評為低風險，10項回顧性研究被評為高風險。主要原因是回顧性研究可能存在回憶偏倚，且數據收集的最初目的并非為了開發或驗證預測模型，可能存在某些與認知障礙相關的重要預測因子在病例中無法獲取，或者評估者沒有經過統一培訓，導致存在偏倚。針對預測因子領域，14項研究被評為低風險，2項研究被評為高風險。主要原因是這兩項研究的數據來源于多中心，其數據采集方式可能存在差異，從而產生偏倚。針對結果領域，13項研究被評為低風險，3項研究被評為高風險。主要原因是這3項研究的預測因子中包含認知評分，其預測因子和結果之間的關聯可能被高估，導致模型的性能估計也被高估。此外，其中1項研究未明確說明距認知障礙的間隔時間。針對分析領域，所有研究均被評為高風險。其主要原因是樣本量不足、采用單因素分析篩選預測因子、未評估模型區分度和校準度（或僅使用H?L擬合優度檢驗）。在適用性中，所有研究的適用性均較高。納入研究的偏倚風險和適用性評價結果見表4。

3? 討論

3.1 預測模型性能良好，但需關注外部驗證和多樣化建模方法

預測模型性能最常用的評估方法是AUC和H?L檢驗。本研究中共納入了19個預測模型，這些模型的AUC均>0.7（其中13個模型≥0.8），顯示出良好的區分度。這意味著這些模型可以有效識別高風險的認知障礙腦卒中病人。4個模型進行了H?L檢驗，其中2個模型P≥0.05，說明模型的預測結果與實際觀測結果一致性較好。雖然這些模型在驗證中表現出良好的性能，但實際應用這些預測模型時，還需考慮模型的穩定性和適用性。

預測效果在不同人群、區域、腦卒中類型及康復階段可能存在差異。本研究中，僅有26.3%（5/19）的模型進行了外部驗證（其中4個模型采用了內部和外部驗證相結合的方式驗證），且研究人群以亞洲人居多，可能會影響模型在其他人群中的預測效果，從而限制了模型的外推性和普適性。未來研究應針對不同病人群體開展更多外部驗證，關注特定腦卒中類型、病程和康復階段的預測模型。此外，84.2%（16/19）的模型采用了傳統的LR分析方法建模，存在處理變量間關聯和非線性關系的局限性，而機器學習方法如隨機森林等在多因子危險因素篩選與分析中的應用逐漸增多，有利于提高預測準確性^[26?27]。總之，本研究納入的風險預測模型整體性能表現良好，但在未來研究中需加大樣本量，納入不同地區、不同腦卒中類型的資料，加強外部驗證力度，嘗試采用多元化的建模方法，如機器學習、深度學習等技術，以提高預測模型的準確性和適應性。

3.2 預測因子采集難度較高且缺乏可干預性

在臨床實際應用中，醫護人員較為關注預測因子的獲得性及模型使用的便捷性。本研究中納入了19個模型，覆蓋了人口統計學因素、臨床特征、生物標志物和影像學指標等多種預測因子。表明PSCI受到多個因素影響。然而，預測因子的增多容易導致模型過度擬合，并在實際應用中增加醫護人員的時間負擔。已有證據表明，經過精簡的模型更易應用于臨床實踐^[28]。目前，腦卒中后跌倒預測模型的預測因子呈逐漸減少趨勢^[29]，推測PSCI的預測模型也將趨向簡化。此外，本研究中納入的大多數模型的預測因子構成為人口統計學因素、生物標志物、影像學指標，已有研究顯示，腦萎縮等影像學指標是公認的危險因素^[30]，但獲取生物標志物或影像學指標需要專業設備和技術支持，并對護理人員的專業能力有更高要求，這增加了模型在臨床應用中的復雜性。因此，在未來研究和實踐中，應致力于簡化預測模型，確保其便捷性和適用性，以更好地支持PSCI的預測和管理。此外，本研究中預測模型的預測因子主要為不可逆的危險因素，如年齡、性別、基線NIHSS評分、非腔隙性梗死等。這些因素在臨床護理中無法進行干預，實際操作受到限制，不利于臨床護理工作的開展。多項研究表明，可干預的因素（如身體活動、音樂治療、有氧訓練和心理健康干預等）對于改善認知具有積極的影響^[31?33]。因此，建議將此類可干預因素納入模型，以便醫護人員為病人提供更精確的預防措施，并針對個體制定適當的認知訓練方案，從而提高臨床護理效果。未來需進一步開展深入研究和數據收集，以優化預測模型，從而為臨床護理實踐提供精確且個性化的指導方針。

3.3 模型的準確性和可靠性亟待提高

原始研究中存在潛在的偏倚，可能影響研究結果的準確性和可靠性。本研究納入的16項研究均被評為高偏倚風險，主要的問題集中在分析領域，如樣本量不足、對缺失值處理不當、采用先單因素分析后多因素分析的方式篩選變量、未規范化對模型進行評價等。由于PSCI的潛在預測因子較多，本研究除Hbid等^[23]的研究外，其余研究預測變量的事件數量（EPV）均較少。此外，多數研究為回顧性研究，可能存在回憶偏倚。結局事件數不足和數據不精確的問題均可能導致最終模型結果不準確^[34]。在處理缺失數據方面，PROBAST推薦使用多重填補的方法，但本研究發現，多項研究選擇直接排除缺失值。這種處理方式可能會使因素與結果之間的關聯存在偏差，即使沒有偏差，缺失的數據也會影響精度，導致置信區間變寬^[35]。在變量篩選方面，多項研究均在單變量分析的基礎上篩選變量，可能導致重要的風險因素被忽略，進而導致模型過度擬合，喪失對新數據的預測能力^[36]。在模型評價方面，多項研究未評估模型區分度和校準度（或僅使用H?L擬合優度檢驗）。說明模型在方法學方面存在很大的局限性，其結果可靠性有待提高。因此，在未來研究中應擴大樣本量，盡量采用前瞻性研究，以確保數據的真實性；出現缺失值時，運用多重插補、單一插補法以降低數據缺失對統計分析、模型穩定性造成的不利影響^[37]；篩選變量時，可采用LASSO回歸、逐步回歸等方法，以確保重要的風險因素不被忽略，提高模型預測能力；評價模型時，綜合考慮模型的區分度和校準度，并使用多種評估指標，以獲得更可靠、更全面的結果。 通過優化研究方法和數據處理，模型將不斷完善，從而為臨床實踐提供更準確、可靠的風險評估模型。

4? 小結

本研究納入16篇文獻，包括19個風險預測模型，但模型存在研究設計不合理、預測因子選擇不恰當、模型評價不完善等問題。為提高預測模型質量，建議參考PROBAST工具減少偏倚風險。通過優化模型，可更早識別潛在的認知障礙腦卒中病人，并為其提供高質量的臨床決策，進而改善病人生活質量和預后。

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（收稿日期：2023-05-19；修回日期：2024-04-25）

（本文編輯 陳瓊）