基于腸道菌群探討從脾胃論治強直性脊柱炎

陳新怡 王莘智

【摘 要】 腸道菌群與強直性脊柱炎密切相關，腸道菌群失調通過與HLA-B27相互作用、降低腸道屏障功能、促進免疫炎癥反應及影響相關代謝產物等機制影響強直性脊柱炎的發生、發展。中醫學認為，脾胃與強直性脊柱炎關系緊密，脾虛腎虛督虧、脾虛濕濁內生、脾虛痰瘀互結是脾胃影響強直性脊柱炎發病的重要病機。當代醫家從脾胃論治強直性脊柱炎亦取得良好的療效，但機制尚不明確。脾胃與腸道菌群在生理、病理方面高度契合，腸道菌群可能是從脾胃論治強直性脊柱炎的作用靶點。通過探討腸道菌群、脾胃、強直性脊柱炎三者之間的聯系，以期為強直性脊柱炎的中醫藥治療提供新的研究途徑。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；腸道菌群；脾胃；脾為之衛

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以骶髂關節及脊柱中軸關節病為主的慢性炎性疾病，是脊柱關節病（spondylo arthritis，SpA）的原型［1］。臨床表現為炎性腰背痛和僵硬，晚期可出現脊柱關節骨化強直，最終導致終身畸形，嚴重影響患者生活工作和身心健康［2］。隨著細菌培養技術、高通量基因測序等領域的快速發展，腸道菌群失調被認為可能是AS致病過程中的一個重要環境因素［3］。通過調節腸道菌群，可降低炎癥反應和增強免疫抵抗，從而延緩AS的發生、發展。

中醫學認為，正虛衛外不固是AS發生的內在基礎，風寒濕熱之邪是外在誘因［4］。而脾胃屬后天之本，又有“四季脾旺不受邪”之稱。因此，現代醫家愈發重視脾胃在AS發病及治療中的作用。研究發現，中醫脾胃與腸道菌群在生理病理方面相似，健脾類的中藥方劑對腸道菌群有調節作用，兩者與AS密切相關。故本文探討腸道菌群、中醫脾胃與AS之間的聯系，從腸道菌群的角度探討從脾胃論治AS，以期為AS的防治提供新的思路方法。

1 腸道菌群參與AS的發生、發展

腸道菌群在人體營養代謝、藥物代謝、腸道屏障、免疫調節和抵御病原體等方面具有特定功能［5］。腸道菌群穩態失調可導致機體功能紊亂，進而介導多種疾病的發生、發展，如AS［6］。我國一項宏基因組測序研究顯示，與健康人群相比，AS患者的腸道菌群主要富集于嗜糞擬桿菌（bacteroides coprophilus）、狄氏副擬桿菌（parabacteroides distasonis）、惰性真桿菌（eubacterium siraeum）、發酵酸氨球菌（acidaminococcus fermentans）和普雷沃氏菌（prevotella copri），涉及的通路主要是氧化磷酸化、脂多糖生物合成和糖胺聚糖降解增加，提示AS患者腸道菌群組成及功能紊亂［7］。現有的研究表明，腸道菌群可能通過與基因相互作用、降低腸道屏障功能、促進免疫炎癥反應以及影響腸道菌群代謝產物等多種機制參與AS的病理過程［8］。

1.1 腸道菌群與HLA-B27相互作用 HLA-B27陽性率在AS患者中達90%，在患者一級親屬中占10%～20%，患病風險比一般人群高20～40倍［9］。研究表明，腸道菌群可通過與HLA-B27相互作用增加AS發病的風險［10］。HLA-B27轉基因大鼠可自發發展為依賴于腸道菌群的SpA樣疾病，其機制可能與炎癥腸道和受損傷關節中的白細胞介素（IL）-23/IL-17軸被激活有關。而無菌條件下飼養的HLA-B27轉基因大鼠則不會發展成腸道炎癥和周圍關節

炎癥［11］。

1.2 腸道菌群失調降低腸道屏障功能 腸道屏障具有防止腸腔內病原微生物、抗原分子或有害毒素穿透腸黏膜進入血液循環的功能，是腸道維持穩態的重要條件［12］。而正常的腸道菌群是維護腸道屏障結構與功能必要的生理基礎。腸道菌群失調不僅直接損傷腸道微生物屏障，導致外源性病原體易于定植和侵襲；還通過改變緊密連接蛋白的表達影響腸道機械屏障，增加腸道的通透性，激活多種免疫炎癥反應，從而參與AS的發病過程［13-15］。

1.3 腸道菌群失調促進免疫炎癥反應 研究顯示，AS患者的外周血及骨組織中IL-23、IL-17表達均增加［16］。IL-23/IL-17免疫炎癥軸的改變被認為是AS關鍵的致病機制［17］。而腸道黏膜中存在多種免疫細胞，如樹突狀細胞、巨噬細胞、Th17、Treg、ILC3等。腸道菌群失調可刺激腸道黏膜免疫細胞，增加IL-17、IL-23、IL-7、IL-22等促炎細胞因子，減少IL-10等抗炎細胞因子，導致IL-23/IL-17途徑的激活并增加Th17/Treg比例，最終引發或加劇腸道、關節的炎癥［8］。

1.4 腸道菌群失調影響相關代謝產物 短鏈脂肪酸（SCFAs）作為腸道菌群主要的代謝產物，對腸道屏障、免疫細胞、炎癥和骨代謝等方面具有重要影響，還為結腸上皮細胞提供能量來源［18］。腸道菌群組成和結構的紊亂可能導致SCFAs的減少和對疾病的易感性。研究表明，AS患者產生SCFAs的腸道菌群豐度顯著低于健康人群，且與疾病嚴重程度呈負相關［19］。

2 中醫脾胃與腸道菌群關系密切

2.1 脾胃主納運與腸道菌群營養代謝功能 《嚴氏濟生方》曰：“蓋胃受水谷，脾主運化，生血生氣，以充四體者也。”高度概括了脾胃納運功能，指出脾胃可運化水谷精微化生氣血濡養全身。腸道菌群參與飲食消化、促進腸道蠕動，可產生SCFAs、葉酸、維生素B12等營養物質，對脂質代謝、蛋白質代謝有積極的影響［20］。SCFAs、維生素、蛋白質、脂質等類似于中醫學中的水谷精微物質。腸道菌群參與營養轉化合成、物質能量代謝，促進人體對營養素的吸收利用，與脾胃主納運高度契合。

2.2 脾胃為之衛與腸道菌群免疫調節功能 “脾為之衛”是指脾具有增強正氣、保衛機體、抗病御邪的功能［21］。《類經·藏象類》曰：“脾主運化水谷以長肌肉，五臟六腑皆賴其養，故脾主為衛。”《醫旨續余》曰：“衛氣者，為言護衛周身，……不使外邪侵犯也。”表明衛氣周流全身，行使護衛肌表、保護臟器的職能，是人體抵御外邪的屏障。脾胃正是衛氣生化之源，衛氣即為脾胃抗病防邪的表現形式，脾胃之氣愈充足則衛氣御邪能力愈強［22］。與之類似，腸道菌群不僅參與維持腸道屏障功能，還可促進宿主免疫系統的發育、成熟，在抵御病原體侵襲人體和促進免疫穩態中起積極作用［8］。

2.3 “內傷脾胃，百病由生”與腸道菌群失調 李杲《脾胃論·脾胃虛實傳變論》曰：“脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也。”認為脾胃功能失調可導致多種疾病的產生。這一觀點受到后世醫家的廣泛認同，并將其運用到各種內科雜病中，在治療上注重從脾胃入手［23］。腸道菌群及其代謝產物在維持宿主腸道穩態方面發揮關鍵作用。腸道菌群失調影響神經退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病和胃腸道疾病等多種疾病的發生、發展。腸道菌群作為潛在的疾病治療靶點是當前研究的熱點［24］。

3 從脾胃論治AS

根據腰骶部疼痛、僵硬、活動受限的臨床表現，AS屬于中醫學“痹證”“腰痛”“大僂”等范疇［25］。《醫學心悟》曰：“凡腰痛，有風、有寒、有濕、有熱、有瘀血、有氣滯、有痰飲，皆標也；腎虛其本也。”《素問·骨空論篇》曰：“督脈者……貫脊屬腎。督脈為病，脊強反折。”因此，現代醫家大多認為AS病性屬本虛標實，本虛以腎督虧虛為主，標實為風寒濕熱之邪外侵，病理改變為痰瘀痹阻氣血經絡［26］。然脾胃為后天之本、氣血生化之源，濡養五臟六腑，主四肢肌肉，與腎、督脈相互聯系，故脾胃與AS發病關系密切，從脾胃論治AS在臨床上不容忽視。

3.1 脾胃與AS發病

3.1.1 脾胃虛弱，腎虛督虧 脾腎互濟，脾之陽氣須得腎陽溫煦而健運，腎中精氣又賴脾胃化生的水谷精微不斷補充。督脈與脾胃亦有聯系，督脈貫脊屬腎，與脾經于口相連。因此，脾胃虛弱運化無力，水谷精微化生匱乏，導致氣血虧虛。一方面，無以滋養先天而致腎虛骨弱督虧，腎陽虛衰不能溫煦脾土，則脾胃愈發虛弱，最終導致脾腎失濟、正氣虧虛。另一方面，衛氣生成不足，人體抗病御邪能力隨之下降，易受風寒濕邪之氣侵襲。兩者相合，發為AS。

3.1.2 脾虛失健，濕濁內生 《說文解字》曰：“痹，濕病也。”《素問·至真要大論篇》又曰：“諸痙項強，皆屬于濕。”凡是項背強直、屈伸轉側不利、活動受限的疾病多由“濕”阻滯經絡、筋骨、骨節所致，提示“濕”是AS發病的重要環節。“諸濕腫滿皆屬于脾”則進一步表明“濕”與脾虛失健密不可分。若脾胃虛衰，則運化水飲機能障礙，痰飲水濕內生；濕濁反困遏脾氣，使脾氣不升、脾陽不振，易與外濕相合。外濕與內濕同氣相求，也易損傷脾陽，進一步影響脾胃運化，導致水濕停聚，釀生濕濁為患。濕性黏滯、重著，濕濁浸淫筋脈、流注關節，最終肢體關節酸重疼痛、筋骨僵硬、身體難以轉側發為AS。脾虛失健，內外濕相合，還可與風、寒、熱邪合而為病，致AS病情復雜多變、病勢纏綿。

3.1.3 脾虛氣弱，痰瘀互結 清代林佩琴《類證治載痹證》曰：“必有濕痰敗血瘀滯經絡。”王清任在《醫林改錯》更提出“瘀血致痹說”。表明痰飲、瘀血作為重要的病理產物參與痹病的發病。脾虛氣弱，氣機不暢，可使血液運行不暢，為氣滯血瘀；脾主統血，脾虛致氣血匱乏，氣虛則無力推動血行，血虛則無以充血而血脈不利，為氣虛血瘀；脾虛日久損及脾陽，寒從內生，寒凝血脈，凝聚成瘀，為寒凝血瘀。脾虛運化無權，引起津液代謝失常，津液停聚為痰飲水濕，可留滯經絡、肌膚、筋骨、臟腑等，進而阻礙氣血運行而致瘀。痰瘀互結，由經入絡，由筋入骨，發而為痹。痹證日久，正氣愈虧，脾胃愈虛，痰瘀愈甚。

3.2 從脾胃論治是AS的重要治則 《黃帝內經》云：“脾為病，俞在脊。”意指脾病可表現在脊柱為病，調脾可達治脊之功［27］。現代醫家在中醫臨床上愈發重視脾胃在AS治療中的作用。王莘智［28］認為，健脾補虛或祛邪利濕在AS的治療中不可或缺，常以柴芩溫膽湯、四君子湯、小建中湯、黃芪建中湯等與治AS之主方合方，以達健脾祛濕之功。方妍妍等［29］研究顯示，以健脾益氣、化濕除痹立法的新風膠囊可明顯改善AS患者的免疫炎癥指標，降低AS再入院、關節外表現及手術治療發生的風險。湯忠富等［30］研究發現，芪黃健脾滋腎顆粒能有效改善脾腎虧虛型AS患者臨床癥狀及體征，且使血清中紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-17水平顯著減低，降低疾病活動度。Meta分析結果顯示，中醫藥從脾論治可有效改善AS關節癥狀、降低免疫炎癥程度［31］。此外，國內外研究報道顯示，AS患者可存在亞臨床腸道炎癥［32-33］。而腸道炎癥可能與AS的疾病活動度相關。因此，從脾胃論治AS不僅可改善脊柱關節疼痛等主要癥狀，還可兼顧AS患者的腸道炎癥。

4 腸道菌群可能是從脾胃論治AS的治療靶點

作為益生菌的干酪乳桿菌可顯著降低膠原誘導型關節炎大鼠中促炎細胞因子的表達，顯示較強的抗關節炎作用［34］。羅伊氏乳桿菌具有平衡腸道內菌群、促進腸道黏膜完整、減少細菌易位等多種有益功效，可通過重塑AS小鼠腸道菌群等減輕AS小鼠外周關節及脊柱破壞［35］。恢復腸道菌群平衡是吲哚-3-乙酸改善AS小鼠的途徑之一［36］。因此，以腸道菌群為治療靶點是AS新的治療策略，而從脾胃論治的中藥及復方，對腸道菌群的調節作用日益受到關注。黃文武等［37］使用番瀉葉水煎液塑造大鼠脾虛模型，其糞便SCFAs含量、腸道菌群多樣性指數和相似性系數均顯著下降，但上述指標在四君子湯干預后都有所升高，表明脾虛與腸道菌群失調相關，且可被四君子湯調節。健脾益氣合劑對抗生素脫污染小鼠腸道菌群失調有調節作用，可促進腸黏膜損傷的恢復，抑制腸道細菌易位［38］。葛根芩連湯通過升高乳酸桿菌、擬桿菌等有益菌豐度，降低腸單胞球菌等有害菌豐度調節潰瘍性結腸炎小鼠腸道菌群紊亂狀態，發揮對小鼠腸道屏障的保護作用［39］。苦寒燥濕類中藥可抑制大腸桿菌等致病菌，芳香化濕類中藥和淡滲利濕中藥則以促進益生菌生長為主［40］。上述研究表明，改善腸道菌群可能是中醫藥從脾胃論治AS的現代科學機制之一。

5 結 語

隨著測序技術的發展，越來越多的研究證明腸道菌群失調與AS存在密切聯系。AS屬“痹證”范疇，從脾治痹是中醫重要的辨病論治思想。中醫脾胃與西醫腸道菌群的功能高度契合，因此，中醫從脾胃論治AS很可能是通過改善腸道菌群失調、調節腸道屏障功能而實現。探究中醫脾胃、腸道菌群、AS之間的聯系，既可以為AS的治療提供新的思路方法，又有助于發掘中醫藥的現代科學內涵，值得深入研究。

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收稿日期：2023-11-25；修回日期：2024-01-10