[摘要] 多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是常見的生殖內分泌及代謝紊亂性疾病,且PCOS的發生常伴隨胰島素抵抗(insulinresistance,IR),嚴重危害育齡期女性的身心健康。西醫治療PCOS-IR多以促排卵和增強胰島素敏感性為主,治療效果明顯,但易反復發作。中醫認為腎虛血瘀是PCOS-IR發病的基本病機,補腎活血是治療本病的基本方法,中藥、針灸及中藥調周法等治療效果良好。本文對PCOS-IR的中西醫治療進展進行歸納總結,以期為PCOS-IR的臨床診療提供借鑒。
[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;腎虛血瘀;中醫治療;西醫治療;研究進展
[中圖分類號] R711.75
[文獻標志碼] A
[文章編號] 1671-7783(2024)03-0216-06
DOI: 10.13312/j.issn.1671-7783.y230017
[引用格式]侯瑞瑞,趙娜,李慶偉,等. 腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的中西醫治療進展[J]. 江蘇大學學報(醫學版), 2024, 34(3): 216-221.
多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)為青少年和育齡期女性常出現的生殖內分泌病癥,常以內分泌紊亂和糖脂代謝異常為病理特征,臨床表現為月經不調、閉經甚至不孕,常伴隨痤瘡、黑棘皮癥、多毛、肥胖等癥狀。據統計,PCOS在全球的發病率高達15%[1]。胰島素抵抗(insulinresistance,IR)是PCOS代謝紊亂的中心環節,可引起代償性的高胰島素血癥,進而產生超重或以腹型肥胖為主的肥胖癥,還可通過損害下丘腦垂體卵巢軸來參與PCOS的排卵功能障礙,因而常合并各種程度的早期流產、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等,嚴重影響女性生殖健康[2]。
西醫治療PCOS-IR常以激素避孕藥、胰島素增敏藥等為主,其機制主要為增加外周細胞對胰島素的敏感度。中醫學根據臨床癥狀把PCOS歸入“閉經”“不孕”“月經后期”“癥瘕”等范疇,IR可歸屬于“脾癉”,是消渴的前期狀態。PCOS-IR的病因病機主要集中于“虛”“痰”“濕”三部分,越來越多的學者認為腎虛血瘀是其發病的基本病機,補腎活血是中醫治療本病的基本方法,中藥、針灸、穴位埋線、中藥調周法等治療效果良好[3]。本文就腎虛血瘀型PCOS-IR的中西醫治療進展作一綜述。
1 中醫治療PCOS
1.1 中藥療法
中醫藥治療PCOS-IR有著獨特優勢,在經過多臟腑、多階段的全面調理后,不但能緩解其臨床癥狀、調節月經周期、恢復排卵,且不良反應較小。中醫認為PCOS的主要病因病機為腎沖任胞宮失調,其本質在腎,若腎氣虧虛,腎陽不足,不能溫煦血液,則氣血運行不暢,導致血瘀生成,胞宮受損,經水不能如期而至,故PCOS-IR的病機以腎虛為本,血瘀為標,并貫穿其病程發展的始終。臨床上以補腎為主,兼以活血為其根本治療原則。馬堃等[4]應用補腎活血促卵方治療腎虛血瘀型PCOS患者3個月后,可明顯改善血清性激素水平,恢復女性卵巢儲備功能,且提高妊娠率。劉玉蘭等[5]針對60例腎虛血瘀型PCOS患者,進行了3周的地黃丸合芎歸二陳湯加減干預,可改善高雄激素血癥的臨床癥狀和血清生化指標,調節內分泌系統,使PCOS患者恢復月經和自發排卵。徐珊等[6]運用活血化瘀、養精補腎之補腎養宮湯治療腎虛血瘀型PCOS患者,結果發現,能明顯降低患者生殖激素水平和內皮抑素、血管內皮生長因子濃度,增加排卵率,提高妊娠率,并改善卵巢間質血流,安全性高。何文麗[7]利用毓麟珍珠湯治療54例腎虛血瘀型PCOS患者,可以改善患者性激素水平,提高排卵率和妊娠率,這可能與改善血清胰島素樣生長因子-1、瘦素和性激素結合蛋白水平有關。林倍倍等[8]研究表明,朱氏調經方能有效降低腎虛血瘀型PCOS患者中醫證候評分,改善下丘腦垂體卵巢軸功能,調節患者體內慢性炎癥反應。由此可知,腎虛血瘀是PCOS產生的重要病機,腎氣虛會導致腎精陰虧,瘀血阻滯,瘀血不除則新血不生,對卵泡的發育產生影響,腎陽虛則鼓動無力,阻礙卵泡的排出,造成PCOS性不孕;此外,瘀血日久對腎化氣和封藏功能產生影響,加重腎虛血瘀的臨床癥狀。綜上,中藥治療腎虛血瘀型PCOS不僅能夠緩解其臨床癥狀,還能使患者恢復自發排卵,提高妊娠率。
1.2 針灸治療
1.2.1 針藥聯合治療 針灸在PCOS的治療中發揮顯著優勢,針藥結合可提高其療效,達到內外并治的效果。楊娟等[9]應用補腎活血法結合針灸關元、氣海、足三里、三陰交、子宮穴等穴位,治療30例腎虛血瘀型PCOS患者,結果表明,針藥結合治療能有效改善腎虛血瘀型PCOS患者子宮內膜的容受性和子宮動脈血流,提高妊娠率,療效優于單純西藥治療。邵翔等[10]采用補腎解郁湯聯合針刺舌下“金津、玉液”穴位放血,治療59例腎虛血瘀型PCOS患者,可減輕患者臨床癥狀,調節性激素水平,促進月經功能恢復及卵泡發育。文慧華[11]研究表明,針藥結合能較好地改善PCOS患者出現的腰酸膝軟、眩暈耳鳴、性欲低下等癥狀,縮短月經周期,增加月經量,縮短排卵日天數,且卵泡直徑增大,同時補腎中藥增加了子宮內膜厚度,A型內膜尤其明顯,活血藥物促進卵泡排出,加強受精卵的蠕動,改善胞宮內環境,提高了妊娠率,彌補了西藥“高排低孕”的不足。綜上,針藥聯合治療不僅可以緩解PCOS患者月經稀發、排卵少的臨床癥狀,還可以調節激素水平,提高妊娠率。
1.2.2 穴位埋線 近年來,單純穴位埋線及藥物聯合治療PCOS在臨床上廣泛應用,其利用植入穴位的線體來產生有效刺激,正符合古人治療久病“深內而久留之”的理論思想,并取得了較好的療效。王云夢等[12]利用來曲唑促排卵并對腎俞、關元、中極、三陰交等穴位進行穴位埋線,發現膠原蛋白線對上述穴位的持續刺激可起到行氣活血、補腎調經等作用,在提高排卵率、改善內膜血流等方面療效突出,證明穴位埋線可改善腎虛血瘀型PCOS臨床癥狀,提高排卵率及子宮內膜的容受性。何丹娟等[13]發現穴位埋線可降低PCOS患者體內黃體生成素、睪酮等激素水平,還可以調節肥胖患者體內的炎性因子,從而達到降脂目的,對PCOS伴有肥胖患者治療效果良好。由此可見,穴位埋線也是治療PCOS的一種有效手段。
1.3 中藥調周療法
中藥調周法是在辨證論治的基礎上和中醫理論的指導下,按照月經周期中各個時期腎陰陽氣血的變化規律,將其分為病程的不同階段,并給予周期性治療藥物,通過調節臟腑陰陽氣血以調經期的一種療法。王芳等[14]應用補腎調周法診治腎虛血瘀型PCOS患者36例,在月經期前和月經期后口服補腎養精湯,每次均連服6劑;在經間期和行經期口服活血湯,經間期連服3劑,行經期第1~3天需連服3劑。結果顯示,補腎調周法可提高治療PCOS的有效率和血清促卵泡生成素水平,有助于促進卵泡發育和增加排卵。陳燕花[15]應用中藥調周法診治腎虛血瘀型PCOS患者30例,于月經第1~5天給予活血調經湯,在經期第6天起至優勢卵泡出現時給予促卵泡湯,如在經期第20天仍無優勢卵泡出現,可診斷為在本周期誘導的排卵無效,并給予黃體湯7劑;在黃體期給予黃體湯14劑后,如藥未服完或經血來潮,則暫停使用黃體湯,并轉入下一階段應用。研究結果表明,調周法可促進子宮內膜厚度的正常發育,并對宮頸黏液有較好的調節作用,患者的排卵成活率和受孕概率明顯增加。張慶等[16]針對20例腎虛血瘀型PCOS患者,采用中藥調周法和針灸內外同治的綜合療法,即經前期口服菟絲子、仙靈脾、山藥、川斷、白術、覆盆子、熟地、巴戟天各10 g,紫石英15 g;經后期口服皂角刺、砂仁、枳殼各6 g,桑寄生、當歸、菟絲子、丹參、女貞子、熟地黃各10 g,于經期第5天口服。當卵泡直徑≥18 mm并且有優勢卵泡排出時,開始針刺三陰交、關元、中極、子宮(雙)穴位,1次/d,連續針刺3 d。1個月經周期為1個療程,治療3個療程。結果表明,應用中藥調周法、針刺聯合內外同治,有助于改善患者血流動力學,降低生殖激素水平,提高治療效果,改善排卵狀況。由此可見,在腎天葵沖任胞宮軸的理論指導下,中藥調周法主要以補腎為主,兼以活血化瘀促排卵,對治療腎虛血瘀型PCOS具有顯著療效,可以促使卵泡的發育和增加排卵次數,提高受孕概率。
2 現代醫學治療PCOS
2.1 生活方式干預
2.1.1 運動療法 合理的運動有助于改善正常人或肥胖青少年IR,降低患其他心血管疾病的風險。張曉穎等[17]研究認為肥胖是導致PCOS的重要因素,運動減脂對于減輕PCOS臨床癥狀具有重要意義。研究發現,通過運動能夠提高葡萄糖轉運和新陳代謝,進而提高身體運動時對胰島素的敏感度。牟川等[18]通過建立高脂膳食誘導IR模型,進行8周的有氧運動干預,結果發現長期有氧運動可有效抑制小鼠肝臟糖異生并促進糖原合成,達到改善IR的效果。運動還可通過調節下丘腦垂體性腺軸來影響排卵,在超重和肥胖的婦女中,運動能降低胰島素和游離雄激素水平,誘導卵巢功能的恢復,是改善PCOS-IR行之有效的方法。Brennan等[19]研究表明,體重減輕5%~10%時,可以恢復正常的月經周期。對于肥胖女性來說,隨著體重的減輕,體重指數達到正常范圍,游離睪酮水平下降,代謝癥候群的發生率可明顯降低。
2.1.2 飲食療法 不良飲食習慣會加重PCOS患者肥胖、擾亂糖脂代謝,對疾病的發生發展產生不利影響。高脂膳食是IR發病的重要因素,研究表明高脂膳食可通過抑制骨骼肌葡萄糖攝取、減弱胰島素抑制肝臟糖異生的能力、誘發脂肪組織慢性炎癥等來誘導IR的發生發展[20]。Eisenberg等[21]在肥胖青少年PCOS及其與IR關系的研究中,采取早期營養療法和食物補充的干預措施,發現對恢復排卵和保護生育能力有明顯效果。PCOS的早期診斷和治療對于恢復排卵至關重要。青少年PCOS的一線治療方法是改變生活方式,其中飲食療法至關重要。通過考慮能量限制以及飲食的宏觀和微量營養素組成的個性化飲食方案來改善PCOS癥狀,包括IR以及代謝和生殖功能,發現無論體重減輕程度如何,都會影響胰島素敏感性。由此可見,優化飲食方式,減少碳水攝入可以提高PCOS患者的代謝循環,控制疾病的發展。
2.1.3 睡眠療法 睡眠在新陳代謝和生殖功能中發揮重要作用,睡眠不足會增加肥胖、代謝綜合征及其他心血管疾病的風險[22]。Lim等[23]通過對231名女性的睡眠情況進行調查分析,發現睡眠少于6 h的婦女空腹胰島素水平增加,IR發生概率更高,改善睡眠時間可能有助于降低患糖尿病或不孕癥的風險。Van Dijk等[24]開展了睡眠時間和胰島素敏感性的相關性研究,找到了睡眠持續時間和IR指數間的U形關系,提出睡眠持續時間的延長與胰島素敏感性下降直接相關。研究表明[25],慢性失眠不僅會導致小鼠腸道微生物群的選擇性改變,還會增加腸道通透性,同時伴隨著IR的發生和脂肪組織的炎癥變化。因此,進一步對睡眠時間和腸道菌群的深入研究,對提高胰島素敏感性有重要意義。
2.2 藥物治療
2.2.1 二甲雙胍 二甲雙胍為臨床上常用的一種口服降血糖藥物,能夠抑制肝糖原異生,降低肝糖原的輸出率,從而提高胰島素的敏感性,同時又能提高對葡萄糖的利用率。Velazquze等[26]研究表明,二甲雙胍可以改善PCOS患者的生殖與代謝異常情況,并增加對IR的敏感性,從而改善高胰島素血癥和降低雄激素水平,緩解PCOS患者的臨床癥狀。二甲雙胍對于誘導排卵效果顯著,可能是PCOS誘導排卵的一個更安全的選擇,而不存在傳統誘導排卵藥物的風險。莫帶弟等[27]研究表明,將二甲雙胍應用于PCOS患者的治療方案中,可顯著改善其性激素水平及血糖代謝情況,提高排卵率,在PCOS導致的不孕癥治療中發揮積極作用。梁秀文等[28]發現給予PCOS患者二甲雙胍治療3個月后,其性激素、血脂、胰島素水平較治療前明顯改善,同時發現二甲雙胍可以使抗苗勒氏管激素水平降低,從而促進竇前卵泡和竇卵泡的成熟,有助于卵泡的生長與成熟。有證據表明[29],二甲雙胍的劑量為1 500~2 550 mg/d時,有助于恢復正常月經,改善IR和降低血清雄激素水平,促進排卵周期規律性的增加,提高受孕的機會。二甲雙胍聯合生活方式干預還可以使PCOS伴肥胖患者的體重指數和皮下脂肪降低,月經頻率增加,且單獨使用二甲雙胍也可以降低睪酮水平。研究發現[30],通過應用二甲雙胍和安慰劑聯合治療,懷孕的成功率和胚胎成活率都明顯提高。二甲雙胍普遍應用于青少年與育齡期女性,是改善PCOS患者IR的常用藥,且具有安全性。
2.2.2 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮類藥物(TZD)是臨床常用的胰島素增敏藥,對改善PCOS的代謝與內分泌紊亂具有顯著效果,其作用機制主要與改善IR相關。TZD可與核轉錄組調節因子過氧化酶體增殖激活的受體PPARYγ高度結合,PPARYγ不但在脂肪細胞分解、糖脂代謝、IR和炎性反應過程中起主要作用,同時也在生殖系統中發揮重要價值。TZD通過改善IR和外周高胰島素血癥,進而消除卵泡發育功能障礙,控制卵泡層細胞和間質細胞增殖,以達到恢復卵巢排卵機能的目的。余亞信等[31]應用胰島素增敏藥治療PCOS,結果表明TZD在緩解IR、多毛癥和性激素異常等方面的療效顯著,且能更好地促進排卵、提高妊娠率。郝建民等[32]給予PCOS-IR患者二甲雙胍結合羅格列酮3個月后,患者的臨床癥狀得到明顯改善,且能改變有習慣性流產的PCOS患者的妊娠結果。TZD可有效改善PCOS患者IR,降低空腹血糖,但不能降低體重,甚至可能會增加體重。由此表明,TZD治療PCOS的主要機制是增強胰島素的敏感性,降低高胰島素血癥,從而緩解PCOS的臨床癥狀。
2.2.3 小檗堿 小檗堿也稱黃連素,是中藥黃連、黃芩等藥材植株中萃取出來的一類異喹啉類生物堿,因在治療代謝性疾病方面具有良好的潛力而受到廣泛關注[33]。研究表明[34]小檗堿能夠以炎性因子、脂肪細胞、游離脂肪酸、抗氧化反應功能和抗內質網應激功能等方式影響靶位,從而提高PCOS患者胰島素敏感性;同時小檗堿還能改變PCOS患者的代謝失常,進而減少高雄激素血癥,恢復正常排卵功能,并間接提高子宮內膜的容受性。劉真等[35]研究發現,單獨使用小檗堿或與復方口服避孕藥聯合使用,都可顯著降低PCOS患者體重指數、血糖代謝參數等。黎小斌等[36]應用黃連素治療PCOS患者30例,結果表明黃連素可提高PCOS-IR患者的IR指數,降低血清中性激素水平,調節血脂代謝,從而治療IR引起的遠期并發癥。陳燁等[37]采用黃連素治療IR型PCOS及并發不孕癥患者30例,與對照組比較,黃連素可控制垂體分泌,調節甾體激素水平,從而提高生殖機能,顯著改善促排卵量并提高妊娠率。李慕白等[38]采用胰島素聯合人絨毛膜促性腺激素建立PCOS-IR模型,結果表明,小檗堿能改善PCOS-IR大鼠高胰島素血癥、生殖代謝紊亂和糖脂代謝異常,并且改善子宮內膜容受性和子宮異常增生狀態。由此表明,小檗堿可促進排卵和提高妊娠率,并且通過增強胰島素的敏感性,改善糖脂代謝失常、PCOS的臨床癥狀及肥胖情況,其抗炎抗氧化作用也不可忽視。
2.2.4 聯合藥物治療 二甲雙胍可以與改變卵巢功能及代謝參數的藥物共同應用,是有效防治PCOS-IR的另一種治療手段。克羅米芬為臨床使用的一線口服促排卵藥物,尤其針對PCOS伴排卵障礙性不孕的患者效果顯著。但仍有一些患者對克羅米芬的反應相對較弱,聯合使用二甲雙胍能增強克羅米芬的治療效果。潘燁等[39]發現二甲雙胍與克羅米芬聯合使用可提高妊娠率,比單獨使用克羅米芬更有效。與克羅米芬相比,芳香化酶抑制劑來曲唑在進行PCOS促排卵時,能明顯降低對子宮內膜中性激素水平的不良作用,減少多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的發病率,并保持相對較高的妊娠率。二甲雙胍和來曲唑聯合治療PCOS-IR療效更為顯著,劉春娜等[40]研究表明,二甲雙胍聯合來曲唑緩解PCOS患者臨床癥狀的效果更好,療效明顯優于單純使用來曲唑。利拉魯肽為胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide1,GLP-1)受體興奮藥物,廣泛用于2型糖尿病的診療中,其對代謝異常有良好的調節作用,可以提高胰島素的分泌。二甲雙胍能促進GLP-1受體興奮,利拉魯肽對胰島素敏感性和葡萄糖穩態水平具有正向調節作用,二者聯合使用效果更好,可以改善超重PCOS患者的卵巢功能障礙,并通過調節患者空腹血糖、空腹胰島素水平、IR指數以及性激素水平,從而恢復PCOS患者的月經周期和卵巢功能,使體重指數水平明顯降低。
3 中西醫結合治療PCOS
中西醫在防治PCOS-IR方面有著不同的優勢,二者結合治療,能夠發揮中醫、西藥獨特的優勢,揚長避短,通過辨證論治,可以緩解其臨床癥狀,發揮調節月經周期、改善IR、促進排卵和提高妊娠率的作用,同時能夠有效預防遠期并發癥。閆嘉營等[41]利用補腎調經育子湯結合來曲唑治療39例腎虛血瘀型PCOS患者,療效顯著,明顯提高血清性激素結合球蛋白和內脂素濃度,進而提升激素水平,增加排卵,促使卵泡的形成。王瑞云等[42]應用補腎活血方加減結合氯米芬治療腎虛血瘀型PCOS不孕癥患者30例,結果發現可明顯調節患者子宮內膜血流灌注與子宮內膜狀況,降低血清睪酮濃度,顯著改善子宮內膜容受性,提高臨床妊娠率。余小瑩等[43]發現,用補腎活血方結合枸櫞酸氯米芬片,能夠有效提高腎虛血瘀型PCOS患者血清性激素水平和緩解臨床癥狀,進而增加排卵量和提高妊娠率。溫針灸與西藥結合用于治療PCOS患者具有一定效果,劉彩娜等[44]應用溫針灸督脈結合克羅米芬治療腎虛血瘀型PCOS患者,能有效緩解癥狀,促進卵泡生長,從而改善其性激素紊亂狀態,提高生活質量。
4 小結
綜上所述,西醫治療PCOS-IR多以促排卵和增強胰島素敏感性為主,治療效果明顯但卻不能根除病因,易反復發作。中醫復方分型治療、針刺療法、中藥調周法等可達到與西醫相近的療效,并且在安全性方面優于西醫治療。中西醫聯合治療效果更加明顯,能夠幫助患者減重,明顯降低IR和改善高胰島素血癥,并提高患者子宮內膜容受性,中醫發揮其調理月經周期、促使排卵與受精的優勢,尤其針對有生育要求的PCOS患者,可以提高妊娠率,滿足其生育需求。故臨床多采取中醫辨證和西醫辨病相結合的方式診療此病,以期為患者提供更為合理的治療方法。
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[收稿日期] 2023-01-08" [編輯] 郭 欣
[基金項目]黑龍江省自然科學基金資助項目(H2015026);黑龍江中醫藥大學基金項目(201411);黑龍江省中醫藥科研項目(ZYW2022024)
[作者簡介]侯瑞瑞(1992—),女,博士研究生;馬建(通訊作者),教授,主任醫師,博士生導師,E-mail: majian@163.com