從“腎虛濕熱”角度解讀慢性腎臟病相關疲勞的發病機制

摘 要 慢性腎臟病相關疲勞是慢性腎臟病最常見的并發癥之一，嚴重影響慢性腎臟病患者的生活質量及預后。“腎虛濕熱”是中醫藥論治慢性腎臟病的核心病機，臨床運用“清利濕熱”法能夠較好地改善慢性腎臟病患者的疲勞癥狀。本文擬從“腎虛濕熱”角度對慢性腎臟病相關疲勞的發病機制進行闡述，以期為改善慢性腎臟病預后、緩解慢性腎臟病相關疲勞提供新的思路與方法。

關鍵詞 慢性腎臟病 慢性腎臟病相關疲勞 腎虛濕熱 虛勞

中圖分類號：R228； R259 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）05-0043-04

引用本文 陳和銳， 蔣春波. 從“腎虛濕熱”角度解讀慢性腎臟病相關疲勞的發病機制[J]. 上海醫藥， 2024， 45（5）： 43-46； 57.

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82074368）；蘇州市科技計劃（醫療衛生科技創新）關鍵技術項目（SKY2021058）

The interpretation of the pathogenesis of fatigue associated with chronic kidney disease from the perspective of “damp-heat caused by kidney deficiency”

CHEN Herui1， JIANG Chunbo2

（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China； 2. Department of Nephrology， Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Suzhou 215000， China）

ABSTRACT Chronic kidney disease-related fatigue is one of the most common complications of chronic kidney disease， which seriously affects the quality of life and prognosis of patients with chronic kidney disease. “damp-heat caused by kidney deficiency” is considered as the etiology of chronic kidney disease in traditional Chinese medicine. Clinically， the use of“invigorating kidney to clear heat-damp” method has a good effect in the improvement of fatigue in patients with chronic kidney disease. This paper aims to explain the pathogenesis of chronic kidney disease-related fatigue from the perspective of “damp-heat caused by kidney deficiency” in order to provide new ideas and methods for improving the prognosis of chronic kidney disease and alleviating chronic kidney disease- related fatigue.

KEY WORDS chronic kidney disease； chronic kidney disease related fatigue； damp-heat caused by kidney deficiency； asthenia

慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）指各種原因引起的超過3個月的腎臟結構或功能異常[1]，目前已經成為威脅全球公共健康的主要疾病之一[2]。2016年全球范圍內CKD患病人數為2.76億[3]，在中國，CKD的患病率已高達10.8%[4]。CKD相關疲勞是CKD患者最常見且最痛苦的癥狀[5]，近年來逐漸受到研究者關注，但現代醫學對CKD相關疲勞尚缺乏有效的改善方法。CKD相關疲勞屬中醫“虛勞”范疇，《臨證指南醫案》中指出“（虛勞）當認明原委，隨其機勢而調之”，“腎虛濕熱”作為中醫對于CKD的病因病機的高度概括，在CKD相關疲勞的發生過程中扮演著重要的角色。本文試從“腎虛濕熱”角度解讀CKD相關疲勞的發病機制，為中醫藥緩解CKD相關疲勞、改善CKD預后提供新的思路與方法。

1 現代醫學對CKD相關疲勞的認識

1.1 CKD相關疲勞的意義

疲勞對CKD患者影響極大，但在臨床中，醫者往往較關注腎功能的變化，而忽視了疲勞的存在，但在患者看來，疲勞是對他們身心限制最大的因素[6]，為了更好地對其進行診療，CKD相關疲勞這一概念被提出。疲勞是一種多維度的、復雜的主觀體驗，包括心理疲勞與生理疲勞兩個方面，被定義為“與患者的活動程度不成比例的極度且持續的疲憊、虛弱、缺乏精力”。CKD相關疲勞可以影響70%的CKD患者[7]，且隨著CKD的進展，疲勞的患病率逐漸增高，疲勞帶來的不適感受也更為明顯，顯著影響患者的健康相關生活質量[8]，在干擾日常生活、降低患者自理能力的同時，還可能造成抑郁、自殺傾向等心理問題[9]，是CKD患者住院、透析乃至死亡的獨立危險因素。因此，緩解疲勞對改善CKD患者預后具有重要意義。

CKD相關疲勞因其主觀性，加之疾病表現各異，容易受到多種因素的影響，目前尚無統一的診斷標準，臨床多采用諸如多維疲勞量表（multidimensional fatigue inventory， MFI-20）、健康調查簡表（the MOS item short from health survey， SF-36）等疲勞量表進行評估。在治療上，現代醫學提出包括心理疏導、運用抗抑郁藥物、促進造血、補充鈣離子及維生素D等療法，但現有療法的有效性存在爭議[10-11]。目前，現代醫學并無緩解CKD相關疲勞的公認的有效方法。

1.2 CKD相關疲勞的發病機制

1.2.1 氧的利用失常是CKD相關疲勞的最普遍原因

CKD患者在促紅細胞生成素相對或絕對不足、紅細胞生成代謝障礙、鐵缺乏等多種因素的影響下多存在腎性貧血，由貧血導致的血紅蛋白缺乏使機體攜氧能力下降。且CKD患者往往存在心輸出量降低及氧傳輸功能障礙[12]，這導致相關臟器，尤其是肌肉攝取氧氣的能力減弱[13]。因此，在使用促紅細胞生成素等藥物后，盡管CKD患者血紅蛋白能夠上升，但其機體卻仍然可能處于缺氧狀態。缺氧狀態的存在促進三磷酸腺苷分解及磷酸肌酸水解，使磷酸基團積蓄，從而降低肌原纖維對鈣離子的敏感性，減少肌漿網的鈣離子轉移，最終導致疲勞的產生[14]。現有臨床研究亦顯示，在CKD 2～5期患者中，血紅蛋白每下降1 g/dL即可增加19%的疲勞發生率[15]，而在透析患者中運用促紅細胞生成素可以改善疲勞、運動耐量及工作能力[16]。

1.2.2 營養不良是CKD患者長期疲勞的根源

代謝產物及毒素的積累和水電解酸堿平衡紊亂往往與CKD相伴而行，由此帶來的神經性厭食及胃蠕動改變使CKD患者食欲減退，導致營養攝入不足。據報道，約有30%～40%的透析患者存在厭食表現[17]。蛋白質分解增加、合成減少，蛋白經由尿液丟失，胰島素抵抗、慢性炎癥等病理因素的存在，進一步阻礙了機體對營養的吸收及利用，故營養不良普遍存在于CKD患者中。一方面，營養不良直接導致機體無法提供充足的能量，從而產生疲勞感；另一方面，腎功能低下的患者自主進食的能力更差，上臂肌肉維度更小，體質量指數也更低[18]，蛋白質等營養的缺失帶來骨骼肌絕對質量的減少，使CKD患者身體機能受到極大影響[19]，從而帶來難以恢復的長期的疲勞。

1.2.3 炎癥反應與氧化應激是CKD相關疲勞的基礎

隨著對CKD相關疲勞分子機制研究的深入，炎癥反應與氧化應激進入研究者的視野。炎癥狀態普遍存在于CKD患者中，表現為炎性細胞因子的激活，該類因子由免疫細胞產生，可通過中樞神經系統、垂體、丘腦下部和腎上腺直接導致疲勞，或通過影響睡眠和精神狀況間接導致疲勞，慢性炎癥導致機體蛋白質能耗增加也是產生疲勞的可能途徑之一[20]。現有研究表明，CKD患者的疲勞程度與炎性細胞因子白介素-6以及C-反應蛋白水平密切相關[21-22]。疲勞患者中活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平的升高則表明氧化應激無疑是導致機體疲勞的推手之一，氧化應激指機體在應對各種有害刺激時，產生超過機體清除能力的ROS和活性氮，導致氧化系統和抗氧化系統失衡的病理過程。CKD患者ROS和丙二醛（malondialdehyde， MDA）水平高于正常值，ROS拮抗劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）水平低，表明氧化應激的存在。多種ROS拮抗劑已經被證明具有顯著的抗疲勞作用[23]，但氧化應激致疲勞機制尚未探明，這可以成為今后CKD相關疲勞的研究方向之一。

2 中醫學對CKD相關疲勞的認識

中醫自古并無與CKD相關疲勞對應的病名。分而論之，依據CKD的水腫、夜尿增多、食欲減退、尿量減少等癥狀，多辨病為“水腫”“關格”等。疲勞作為一種癥候，在中醫古籍中亦多有記載，如“腰膝酸軟”“身疲乏力”“身重”等，大致可歸屬于“虛勞”范疇。腎虛濕熱是中醫藥解讀CKD相關疲勞的“鑰匙”。

2.1 腎虛與CKD相關疲勞

“腎虛”是CKD的發病基礎。《素問·藏氣法時論》中提到“腎病者，腹大脛腫，咳喘身重”，腎病致虛而致水腫諸證早有記載。腎虛本身可導致開合失司，無法助膀胱蒸騰氣化，影響水液代謝，并可導致脾、肺以及三焦功能失調，CKD由此產生。

腎虛與疲勞密切相關。《靈樞·海論》中提到“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，明確指出了腎精不足、髓海失充是引起疲勞的重要病機。腎藏精，腎精是體力的物質基礎，腎氣充足、腎精充沛則精力旺盛，體力強盛；腎主骨，生髓，充腦，若腎精虧耗則髓海不足，導致失眠健忘，神疲乏力；腰為腎之府，故腎虛常見腰膝酸軟，符合CKD相關疲勞的臨床特點。《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》中有“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味腎氣丸主之”之言，即主張從腎虛論治虛勞。

2.2 濕熱與CKD相關疲勞

《醫方考》曰：“下焦之病，責于濕熱。”CKD與濕熱關系密切。《諸病源候論》曰：“水病無不由脾腎虛所為，脾腎虛則水妄行，盈溢肌膚而令周身腫滿。”脾腎兩臟衰敗，水液缺乏脾臟的轉運及腎臟的蒸騰，妄行盈溢，久而化濕，濕積化熱，濕熱又進一步耗傷脾腎，循環往復。《濕熱論》曰：“熱得濕而熱愈熾，濕得熱則濕愈橫。”膠結脈絡，影響血運而致瘀，耗傷正氣津液，病邪積蓄而為毒。現代醫家普遍認為，濕熱瘀毒等病理產物是導致CKD各項癥狀的直接原因。

濕熱致病，耗氣傷津，則易發為虛勞。《濕熱論》曰：“暑月病初起……神倦，四肢懶，脈沉弱，腹痛下利，濕困太陰之陽。”濕熱暑邪為病，脾胃受困可致疲勞。《臨證指南醫案·虛勞》曰：“長夏久熱，傷損真陰……肝腎脈由陰漸損及陽明胃絡，納谷減，肢無力。”指出感受長夏濕熱，損傷肝腎真陰，發為虛勞。故濕熱是虛勞的重要致病因素。

3 從“腎虛濕熱”角度解讀CKD相關疲勞的發病機制

3.1 腎虛濕熱與氧氣利用的理論相關性

血以載氣，血虛則氣隨以脫，這可以說是腎性貧血影響氧運載的古老描述。腎所藏之精與血相生，若腎失氣化，則髓不生血；脾則為氣血生化之本，濕熱積聚，脾失運化，則津液轉輸失常，氣血生化乏源，故腎虛濕熱往往與貧血相伴而行。在證型分布規律研究中發現，水濕、濕熱、血瘀是腎性貧血最主要的3個病理因素。尹玥等[24]總結腎性貧血的治則為：培補脾腎、活血化瘀、清利濕熱、泄濁解毒。王齊龍[25]從腎虛濕熱論治腎性貧血，對照試驗表明益腎化濁生血方（黃芪、黨參、白術、熟地、當歸等）能夠使血細胞水平上升，改善貧血癥狀。一項針對CKD 3～5期非透析患者的中藥藥物頻次分析亦指出，近20年來中醫治療腎性貧血多在補氣、補血的基礎上，加用丹參、川芎、茯苓、澤瀉等利水滲濕活血藥物[26]。

腎主納氣，中醫學認為，自然界的清氣需依靠肺的呼吸及腎的納氣功能才能被人體利用。《難經·四難》曰：“呼出心與肺，吸入腎與肝。”《類證治裁》曰：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和。”它們均指出腎是人體攝入自然界清氣根本。腎氣充足，則呼吸勻調，清氣得以散布周身，若腎氣虧虛則攝納無權，機體對氣的運用就會出現異常。CKD患者肌肉組織對氧的攝取異常，可以被視為腎不納氣的表現之一。

3.2 腎虛濕熱與營養不良的理論相關性

營養在中醫學中有先天之精與后天之精之分，腎虛導致先天之精的耗散。《素問·上古天真論》中明確指出，隨著腎之精氣逐漸虛衰，人體五臟六腑日漸虧虛的生理過程，最終導致“筋骨解墮”的疲勞表現。濕熱影響后天之精的吸收，水谷皆入于胃，脾助胃以運化，由此則水谷精微得以化生，氣血津液得以充盛，肌肉筋骨得以濡養。濕熱猖獗勢必影響脾胃運轉，初期可見納差，日久則氣血生化無源，乃至形體消瘦羸弱，從而影響人體的營養狀態。在非透析CKD患者中，濕熱證是營養不良的最常見的證候[27]，且隨著CKD的發展，濕熱、濕濁、瘀血證患者的比例升高，其中血瘀患者營養狀況最差，這與CKD腎虛濕熱，日久則血瘀難治的發生發展過程吻合。劉寶利等[28]的臨床研究表明，CKD濕熱中阻患者通過三仁湯合黃連解毒湯治療后營養狀況明顯改善。

3.3 腎虛濕熱與炎癥反應及氧化應激的關聯

腎虛是炎癥反應及氧化應激發生的基礎條件，濕熱是兩者的病理產物。氧化原本是機體的正常生理過程，而炎癥更是機體對抗外邪的手段，只有當機體功能紊亂，ROS與炎癥因子大量堆積時，才會導致病理性的炎癥反應與氧化應激。從中醫角度來看，腎主氣化，氣血精液輸布周身有賴于腎的蒸騰氣化作用，腎精不足則氣化失調，精微物質不歸正化，積聚則化濕，郁久而化熱。“腎虛”導致機體新陳代謝障礙，導致“濕熱”所代表的代謝產物無法清除，從而導致ROS與炎癥因子的堆積。因此，腎虛可視作炎癥反應與氧化應激的基礎條件。

段明亮等[29]認為CKD炎癥狀態屬于“濁毒”“濕濁”“瘀血”范疇，炎性因子的升高屬于“標證”。溫旭等[30]則指出“清熱化濕、祛瘀泄濁”是改善CKD患炎癥狀態的主線。王億平等[31]用清腎顆粒（白花蛇舌草、丹參、茵陳等）治療CKD濕熱證患者，使ROS、MDA下降，SOD升高，氧化應激被有效抑制。藥理研究亦表明，冬蟲夏草、黃芪、黃芩、清風藤等臨床常用益腎利濕之品可有效改善CKD患者的炎癥狀態及氧化應激狀態[32-33]。這些研究進一步體現了炎癥反應及氧化應激與腎虛濕熱的密切聯系。

4 結語與展望

CKD相關疲勞作為CKD最常見的表現，嚴重影響患者生活質量以及預后，需要高度重視、科學應對，而現代醫學對CKD相關疲勞的機制研究尚不充分，更缺乏行之有效的疲勞預防及緩解手段。中醫藥對CKD相關疲勞現有的研究已經一定程度上體現出中醫藥在該領域的獨特價值。現代醫學研究初步探明了CKD相關疲勞的發病機制，而這些機制與“腎虛濕熱”有著千絲萬縷的聯系，相應的中醫療法也已經收獲了一定的效果。可以說，“腎虛濕熱”這一核心病機在CKD相關疲勞的研究與治療中能夠發揮獨特的指導作用。但目前對CKD相關疲勞的臨床重視不足，相關研究較少，證據強度欠佳，且研究多基于現代醫學機制，鮮有立足于中醫理論的基礎與臨床研究。本文旨在通過串聯腎虛濕熱與CKD相關疲勞，挖掘“腎虛濕熱”的現代科學內涵，為中醫藥論治本病提供理論依據，也希望能夠為進一步的研究提供一些啟發。

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