尿激酶注射結合四聯抗結核方案對結核性胸膜炎患者療效及轉化生長因子-β、調節性T細胞的影響

【摘要】目的 探討結核性胸膜炎患者接受尿激酶注射聯合四聯抗結核方案治療的臨床療效，以及對患者轉化生長因子-β（TGF-β）、調節性T細胞（Treg）的影響，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據。方法 選取2021年1月至2023年12月濱?？h中醫院收治的結核性胸膜炎患者116例，按照隨機數字表法將患者分為對照組（58例，四聯抗結核方案治療）和觀察組（58例，尿激酶注射聯合四聯抗結核方案治療）。兩組患者均治療2個月。對比兩組患者的臨床癥狀緩解情況，治療前后的肺功能指標、TGF-β水平及Treg占比。結果 觀察組患者臨床癥狀緩解時間、住院時間及胸水吸收時間均短于對照組，胸膜厚度小于對照組；與治療前比，治療后兩組患者的每分鐘最大通氣量占預計值百分比（MVV%）、用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）及Treg占比均升高，且觀察組均高于對照組，TGF-β水平降低，且觀察組低于對照組（均Plt;0.05）。結論 尿激酶注射聯合四聯抗結核方案治療結核性胸膜炎不僅能加快緩解患者的臨床癥狀，還能有效調節TGF-β水平和Treg，改善肺功能和免疫功能。

【關鍵詞】結核性胸膜炎 ; 四聯抗結核療法 ; 尿激酶 ; 胸腔注射 ; 轉化生長因子-β ; 調節性T細胞 ; 肺功能

【中圖分類號】R521.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.08.0085.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.028

據2022年世界衛生組織報道，僅2021年，全球新發結核病病例就高達1 060萬，發病率134/10萬，全球因結核病死亡的人數也有所增加，成為目前威脅人們生命健康的主要疾病之一[1]。結核性胸膜炎是結核病的一種，好發于中青年人群，臨床常見干咳、發熱等癥狀，常并發胸腔積液導致患者呼吸困難。目前臨床上治療結核性胸膜炎的常見藥物為抗生素，采用四聯抗結核方案（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）進行治療，但由于近年來抗生素藥物的廣泛濫用，其有效性已有所降低[2]。尿激酶屬于纖溶酶原激活物，能有效降解機體內的纖維蛋白及纖維蛋白原；胸腔積液是導致結核性胸膜炎患者胸膜增厚、粘連的元兇，內含大量纖維蛋白和纖維蛋白原，由于尿激酶能將其降解從而有效緩解患者胸膜增厚和粘連，現已被廣泛應用于臨床[3]。鑒于此，本研究選擇116例結核性胸膜炎患者，旨在研究注射尿激酶聯合四聯抗結核方案所發揮的臨床作用及對轉化生長因子-β（TGF-β）、調節性T細胞（Treg）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濱海縣中醫院2021年1月至2023年12月收治的116例結核性胸膜炎患者，按照隨機數字表法分為兩組，各58例。對照組患者年齡30～45歲，平均（37.18±1.49）歲；男性20例，女性38例；左側肺發病15例，右側肺發病43例。觀察組患者年齡29～44歲，平均（37.36±1.28）歲；男性22例，女性36例；左側發病14例，右側發病44例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。納入標準：⑴符合《協和呼吸病學（第2版）》 [4]中關于結核性胸膜炎的診斷標準，且經過胸膜活檢確診；⑵出現胸悶、胸痛等結核性胸膜炎的臨床癥狀；⑶符合進行胸腔置管的體征。排除標準：⑴合并支氣管瘺；⑵存在聽力、語言或精神障礙；⑶對四聯抗結核藥物或尿激酶存在過敏；⑷合并惡性腫瘤、其他重要臟器器質性病變。本研究經濱?？h中醫院醫學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 給予對照組患者四聯抗結核方案治療：利福平膠囊（吉林金恒制藥股份有限公司，國藥準字H22023263，規格：0.15 g/粒）口服，當患者不超過55 kg時，服藥劑量為0.45 g/次，1次/d；當患者在55 kg以上時，服藥劑量為0.6 g/次，1次/d。異煙肼片（浙江巨泰藥業有限公司，國藥準字H33020938，規格：0.3 g/片）口服，0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片（哈高科白天鵝藥業集團有限公司，國藥準字H23021272，規格：0.25 g/片）口服，0.5 g/次，3次/d；鹽酸乙胺丁醇片（大同市利群藥業有限責任公司，國藥準字H14020504，規格：0.25 g/片）口服，0.75 g/次，1次/d。四聯抗結核藥物持續服用2個月，且在服藥同時定期為患者導出胸腔積液，通過彩色多普勒超聲診斷儀[通用電氣醫療系統（中國）有限公司，蘇械注準20202061015，探頭型號：RAB2-6-RS]確定定位點，在定位點處穿刺放置導管，從導管注入20 mL 0.9%氯化鈉注射液，封閉管道2 h后，打開導管以不超過30 mL/min的流速導出胸腔積液，每次總引流量不超過800 mL，后續通過彩色多普勒超聲診斷儀判斷積液是否符合引流標準，2～3次/周，超聲檢測，確定胸腔內暫時無積液后停止引流，拔管。在對照組治療的基礎上另外向觀察組患者胸腔內注射尿激酶，即在患者胸腔積液引流至600 mL以下時通過導管為患者注射注射用尿激酶（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020645，規格：10萬U/支），每支注射用尿激酶用20 mL 0.9%氯化鈉注射液進行稀釋后注入，封閉導管，夾閉導管2 h后繼續引流，每3 d重復1次上述步驟，拔管時間同對照組。持續治療2個月。

1.3 觀察指標 ⑴肺功能指標。用便攜式肺功能檢測儀（江蘇蘇云醫療器材有限公司，蘇械注準20192070166，型號：KH2）檢測兩組患者治療前后的每分鐘最大通氣量占預計值百分比（MVV%）、用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）水平。⑵臨床癥狀緩解情況。觀察記錄治療后兩組患者臨床癥狀緩解時間、住院時間、胸水吸收時間及胸膜厚度。⑶細胞因子水平。治療前后取患者外周靜脈血2 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），獲得上層血清，用酶聯免疫法檢測血清TGF-β，治療前后取患者外周靜脈血2 mL，通過流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BriCyte E6）檢測全血Treg水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W檢驗證實符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肺功能指標比較 治療后兩組患者MVV%、FVC%、FEV1%指標水平與治療前比均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解情況比較 觀察組患者臨床癥狀緩解時間、住院時間、胸水吸收時間均短于對照組，胸膜厚度小于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者細胞因子水平比較 治療后兩組患者TGF-β水平與治療前比均降低，Treg占比均升高，且觀察組TGF-β水平低于對照組，Treg占比高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

結核分歧桿菌入侵患者機體或胸膜會導致機體出現遲發性的變態反應引發結核性胸膜炎。臨床常用四聯抗結核藥物進行治療，四聯抗結核方案中的利福平為半合成廣譜抗菌藥，對于結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌都有顯著殺菌作用。異煙肼能夠抑制結核菌菌璧分枝菌酸的合成，通過削弱結核桿菌的增殖能力和疏水性從而使其死亡。乙胺丁醇作為人工合成的抑菌類抗結核藥，針對生長繁殖期分枝桿菌，能入侵其體內干擾RNA合成從而將其殺滅。吡嗪酰胺能轉化為吡嗪酸滲透入吞噬細胞進入結核桿菌體內發揮抗菌作用，還能取代煙酰胺干擾脫氫酶從而阻止脫氨，抑制結核桿菌利用氧氣，從而使其死亡。但四聯抗結核藥物受到胸腔積液的阻礙導致療效難以有效發揮，治療結核性胸膜炎的臨床療效并不理想[5]。

結核分歧桿菌侵入機體后會導致患者肺部出現胸腔積液，若不及時干預，患者會出現發熱、胸腔粘連及胸膜厚度增加的情況，最終導致患者呼吸困難、肺部嚴重受損、胸腔內部嚴重病變甚至其他部位感染，嚴重影響患者的生命健康[6]。尿激酶能有效清除患者胸腔積液內包含的纖維蛋白與纖維蛋白原，緩解患者胸膜的增厚、粘連情況[7]。因此，本研究旨在研究尿激酶與四聯抗結核藥物的聯合使用的臨床效果。由于胸腔積液會嚴重影響患者呼吸通氣，因此肺功能指標可以反映患者通氣功能是否得到恢復，以及病情是否得到緩解。本研究中，治療后兩組患者的MVV%、FVC%及FEV1%指標水平與治療前比均升高，且觀察組均高于對照組；觀察組患者臨床癥狀緩解時間、住院時間、胸水吸收時間均短于對照組，胸膜厚度小于對照組，這提示四聯抗結核藥物聯合尿激酶治療結核性胸膜炎可緩解患者的通氣障礙，縮短患者的病程，改善患者臨床癥狀。分析其原因，在四聯抗結核藥物的抗菌基礎上聯合胸腔注射尿激酶能改善患者胸腔內部病變情況，有效降解纖維蛋白并降低胸腔內積液的黏度，從而使被蛋白質粘連包裹的胸腔積液能夠有效排出，協助導管排出胸腔積液后，患者肺部壓力降低，肺泡能得到有效復張，患者肺通氣及換氣功能恢復，從而使肺部通氣功能有效改善[8-9]。同時使四聯抗結核的抗生素藥物功能得到有效發揮，促進結核桿菌殺滅，從而有效改善患者結核性胸膜炎的臨床癥狀[10]。

趨化因子TGF-β在結核分歧桿菌入侵機體導致感染及發病的過程中發揮了重要作用，TGF-β表達水平越高則表明患者機體的滲出液纖維化越嚴重[11]?；颊逿reg占比出現紊亂則影響患者胸腔感染細菌后的免疫應答，Treg與結核性胸膜炎患者的免疫病理機制有關，水平越高則表明患者的免疫作用越強。本研究中，治療后兩組患者的TGF-β水平與治療前比均降低，且觀察組低于對照組；Treg占比與治療前比均升高，且觀察組高于對照組，這提示四聯抗結核聯合尿激酶治療結核性胸膜炎可有效緩解患者的滲出液纖維化癥狀，并能夠調節患者免疫功能，減輕機體炎癥程度。尿激酶清除胸腔內纖維蛋白原造成的粘連，還能增強血管通透性，使胸腔積液能進一步滲出，為四聯抗結核藥物提供發揮藥效的空間[12]。

綜上，尿激酶注射聯合四聯抗結核方案治療結核性胸膜炎，不僅能加快緩解患者的臨床癥狀，還能有效調節 TGF-β水平和Treg，改善肺功能和免疫功能，但是本研究觀察時間較短，需要進一步深入探討。

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