多參數磁共振影像組學列線圖在術前可有效預測直腸癌淋巴血管浸潤

摘要：目的" 探討基于多參數磁共振影像組學結合臨床危險因素構建的列線圖模型在術前預測直腸癌淋巴血管浸潤的價值。方法 回顧性分析蚌埠醫學院第一附屬醫院術前行多參數MRI檢查且術后病理證實為直腸腺癌的患者112例，收集患者的臨床和盆腔影像資料，以7：3的比例隨機分為訓練集和驗證集。通過單-多因素Logistic回歸分析篩選與直腸癌淋巴血管浸潤相關的臨床獨立危險因素；分別于T2WI、擴散加權成像和T1WI增強序列手動勾畫感興趣區并提取影像組學特征，經特征降維篩選最優影像組學特征構建影像組學模型；結合臨床預測因子與影像組學評分標簽構建列線圖模型。采用ROC曲線下面積、校準曲線、決策曲線分析評價模型的預測效能。結果 列線圖模型的預測效能最佳，其曲線下面積在訓練集和驗證集分別為0.876（95% CI：0.799～0.952）、0.769（95% CI：0.600～0.938），顯著高于單獨影像組學模型（0.818、0.741）和臨床模型（0.714、0.548）。結論 本研究構建的列線圖模型在預測直腸癌淋巴血管浸潤方面具有較高的診斷性能，可以術前為臨床決策提供重要指導。

關鍵詞：直腸癌；淋巴血管浸潤；影像組學；磁共振成像；列線圖模型

Multi?parametric magnetic resonance imaging radiomics nomogram can effectively predict lymphovascular invasion in rectal cancer before surgery

WANG Yueyan1， 2， ZHAO Yihui1， 2， CHEN Aiqi1， DU Xiaomeng1， QIAN Baoxin3， PAN Chengwu4， MA Yichuan1

1Department of Radiology， 4Department of Tumor Surgery， The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu 233000， China; 2Graduate School of Bengbu Medical College， Bengbu 233000， China; 3Huiyi Huiying Medical Technology Co.， Ltd.， Beijing 100000， China

Abstract： Objective To explore the value of a nomogram model based on multi-parametric MRI radiomics combined with clinical risk factors in preoperative prediction of lymphovascular invasion of rectal cancer. Methods A total of 112 patients who underwent preoperative multi-parametric MRI examination and were confirmed as rectal adenocarcinomas by postoperative pathology in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College were retrospectively analyzed. The clinical and pelvic imaging data of the patients were collected， and they were randomly divided into training set and validation set at a ratio of 7：3. Clinical independent risk factors related to lymphovascular invasion in rectal cancer were selected through single-multiple Logistic regression analysis. Regions of interest were manually delineated on T2WI， diffusion weighted imaging and T1WI enhanced sequences， and radiomics characteristics were extracted. The optimal radiomics characteristics were selected through characteristics dimension reduction， and a radiomics model was constructed. A nomogram model was built by combining clinical predictive factors with radiomics score labels. The predictive efficiency of the model was evaluated adopting area under the ROC curve， calibration curve and decision curve analysis. Results The nomogram model showed excellent predictive efficiency， with an area under the curve of 0.876（95% CI：0.799-0.952）and 0.769（95% CI：0.600-0.938）for the training set and validation set respectively， which was significantly higher than the radiomics model （0.818， 0.741） and clinical model （0.714， 0.548）. Conclusion The nomogram model exhibited excellent predictive efficiency in predicting lymphovascular invasion of rectal cancer， which can provide important guidance for clinical decision-making preoperatively.

Keywords： rectal cancer; lymphovascular invasion; radiomics; magnetic resonance imaging; nomogram model

收稿日期：2023-10-30

基金項目：蚌埠醫學院自然科學重點項目（BYKY2019025ZD）

作者簡介：王月燕，在讀碩士研究生，E-mail： 1486364684@qq.com

通信作者：馬宜傳，教授，主任醫師，碩士生導師，E-mail： 57688754@qq.com

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一［1］。淋巴血管浸潤（LVI）定義為腫瘤細胞浸潤到浸潤性癌周圍的淋巴管或血管中，被認為是早期直腸癌轉移的關鍵風險因素，也是術后腫瘤復發和低無瘤生存率的獨立風險因素［2］。術前評估直腸癌LVI，包括識別小淋巴管和血管浸潤，對預測直腸癌術后復發、轉移和無瘤生存具有非常重要的臨床意義。然而，MRI無法明確顯示直徑lt; 3 mm的血管，包括微動靜脈和淋巴管［3］。因此，依據傳統的磁共振成像術前評估直腸癌LVI是具有挑戰性的。影像組學作為一種新興的影像學分析方法，通過提取肉眼無法識別的高通量定量影像學特征，結合臨床和病理數據建立與疾病診斷和治療相關的預測模型，已廣泛應用于腫瘤診斷、治療和預后評估的影像學研究中［4-5］。但既往研究［6-8］多是基于單序列T2WI和（或）擴散加權成像（DWI）等序列聯合臨床病理指標建立列線圖預測直腸癌LVI狀態，盡管模型表現出較好的診斷性能，但缺少反映腫瘤內部微循環狀態的特征或者列線圖中包含術后的病理指標。本研究在T2WI和DWI序列基礎上加入能夠表現病灶形態和微循環狀態的T1WI增強序列，結合臨床病理因素構建列線圖模型，旨在術前無創且簡便的預測直腸癌患者LVI狀態，為臨床個體化、精準化診療策略提供指導。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2019年4月～2023年8月在蚌埠醫學院第一附屬醫院經手術及術后病理證實的直腸腺癌112例。所有患者術前均行MR常規序列、DWI及T1WI增強掃描。納入標準：所有患者術前均未接受任何治療；術后病理證實為直腸腺癌且臨床及病理資料完整；術前一月內行盆腔多序列MRI檢查，且圖像質量較佳。排除標準：術前接受過放療、化療或影響直腸癌LVI評估的治療；影像學或臨床病理資料缺失；術前MRI圖像質量差，影響感興趣區勾畫的患者。研究共納入112例患者，男90例，女22例，年齡43～96（65.49±9.80）歲。依據術后病理學診斷標準有無淋巴血管浸潤，分為LVI陽性組45例，LVI陰性組67例；按7：3比例將患者隨機分為訓練集77例，驗證集35例。訓練組與驗證組間患者的年齡、性別、腫瘤長徑、實驗室血清學指標及病理指標等差異均無統計學意義（Pgt;0.05），患者一般資料分布均衡，能夠用于模型的構建與驗證。本研究為回顧性研究，經醫院倫理委員會批準（倫科批字[2020]第197號）。

1.2" 圖像采集

所有患者均使用荷蘭Philips Achieva 3.0 T雙梯度超導磁共振儀進行術前MRI檢查，并在檢查前進行腸道清潔和準備。多參數MRI檢查包括T2WI、DWI和T1WI增強。在斜冠狀面、斜軸面和矢狀面獲得每個序列的圖像。斜軸面由腫瘤的垂直軸確定，MRI掃描參數如下：斜軸位T2WI 序列：FOV 26 cm × 26 cm，TR 3000 ms，TE 80ms，矩陣320×320，層厚 5 mm；斜軸位T1WI增強序列：FOV38 cm ×38 cm，TR600 ms，TE 29 ms，矩陣640×432，層厚5 mm；斜軸位DWI序列：b值=800 s /mm2，FOV 30 cm×30 cm，TR 500 ms，TE 55 ms，矩陣256×256，層厚5 mm。對比劑采用釓噴酸葡胺經肘靜脈注射，流率為2.0 mL/s，劑量為0.1 mmol/kg，注射完畢后以相同流率和等劑量生理鹽水沖洗，并于25～30 s、55～60 s、180 s行動脈期、靜脈期及延遲期掃描。

1.3 LVI的參考標準

直腸癌LVI的病理學參考標準是通過術后標本進行HE染色，在切除的標本中淋巴管和/或血管中存在腫瘤細胞，腫瘤細胞表面被內皮細胞覆蓋或血管內發現血栓形成認為存在LVI［8］。

1.4" 圖像分割和影像組學分析

按照標準化掃描協議獲取的MR圖像上傳至“匯醫慧影科研平臺”，在雙盲條件下由2名具有5年以上腹部診斷經驗的放射科醫師分別在T2WI加權、DWI和T1WI動脈期增強序列圖像上選取腫瘤所在最大截面進行手動勾畫病灶［6， 9］，后由資深上級醫師審查所有輪廓（圖1）。利用Radcloud平臺（http：//radcloud.cn/）從MR圖像中提取了5064個定量成像特征。為了減少冗余特征，采用方差閾值（方差閾值=0.8）、SelectKBest和最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）方法共篩選出17個最優影像學特征（圖2）。

1.5" 模型的構建與評估

由LASSO回歸篩選的最優影像學特征對由其系數加權的所選特征求和得到影像組學評分Rad-score，構建影像組學模型。將納入的臨床和病理等因素進行單-多因素Logistic回歸分析篩選出有預測LVI意義的特征并構建臨床特征模型。結合影像組學評分和臨床獨立危險因素建立臨床-影像組學列線圖模型，列線圖效能由驗證組進行驗證。采用ROC曲線的曲線下面積（AUC）、校準曲線、決策曲線分析（DCA）用于評價各模型在訓練組及驗證組的診斷效能。

1.6" 統計學分析

采用SPSS23.0進行統計學分析，采用Shapiro-Wilk檢驗數據分布的正態性，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。使用R4.2.2軟件中的pROC包繪制ROC曲線、rms包繪制校準曲線和諾莫圖、rmda包繪制DCA。

2" 結果

2.1" 臨床特征篩選與模型構建

單因素分析發現CEA水平、病理分級、病理T分期在LVI陰性組與陽性組的差異有統計學意義（Plt;0.05），其他變量的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。單-多因素Logistic回歸分析顯示CEA水平和影像組學評分Rad-score差異有統計學意義（Plt;0.05，表2）。對篩選的臨床獨立危險因素血清CEA水平構建臨床模型，影像組學評分Rad-score構建影像組學模型及二者共同聯合構建列線圖模型，并將列線圖模型可視化（圖3）。

2.3" 模型效能評價

分別繪制3個模型的ROC曲線并比較其曲線下面積AUC值，其中列線圖模型的AUC值最高（訓練集=0.876，驗證集=0.769），即列線圖模型的預測效能最佳，其敏感度、特異性、準確度、陽性預測值、陰性預測值在訓練集與驗證集分別為0.935、0.761、0.831、0.725、0.946；0.643、0.857、0.657、0.750、0.783（圖4、表3）。列線圖模型的校準曲線在訓練集與驗證集均具有較好的校準度（Hosmer-Lemeshow檢驗：訓練集=0.885，驗證集=0.226，圖5），其預測效能在評估直腸癌LVI方面與理想模型的一致性較高。DCA結果顯示了3個模型的臨床實用性，其中列線圖模型的閾概率在訓練集與驗證集分別為0.02～0.87和0.23～0.72的閾值范圍內，與均干預或均不干預相比，患者具有較高的臨床獲益度（圖6）。

3" 討論

直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率較高。LVI是直腸癌術后復發和轉移的重要危險因素，LVI陰性的患者明顯比LVI陽性的直腸癌患者預后和生存期較好［10］，術前精準評估LVI狀態對直腸癌的診療和預后具有重大意義。目前傳統的MRI成像是直腸癌患者術前和術后評估的主要影像學方式，但它不能用于明確診斷小淋巴管浸潤［8］。本研究基于多參數MRI影像組學技術與臨床危險因素相結合構建了3個預測模型，探討其在術前預測直腸癌LVI狀態的價值。研究結果初步顯示，術前CEA水平聯合影像組學特征構建的列線圖模型預測效能最佳，顯著高于單獨模態的影像模型與臨床模型，有望為臨床決策提供重要指導意義。

直腸癌腫瘤內部特征的異質性與LVI狀態的不同有關，僅用傳統影像檢查無法分辨組織細胞層面的變化。影像組學技術通過高通量提取定量影像學信息，能夠發現肉眼和傳統影像無法識別的腫瘤內在異質性。以往研究［6， 11-12］基于單獨的MRI序列和CT圖像或兩種模態聯合提取最優影像特征構建模型，盡管其多模態和單獨模態在訓練集和驗證集均具有良好的預測效果，但在臨床實踐中同時進行MRI和CT檢查并非常規，而單獨的MRI序列或CT圖像難以從多個維度辨別腫瘤內部信息。與CT成像相比，MRI更合適于臨床的術前評估，尤其在評估周圍淋巴結受累范圍和程度方面更具有優勢。本研究基于T2WI、DWI及T1WI增強序列建立了多參數MRI影像組學模型，訓練集與驗證集的AUC值分別為0.818、0.741，這與既往研究結果［13］較為一致，主要可能與單一模態的組學模型相比，本研究均納入了DWI和T1W增強序列，這不僅能夠彌補單一模態影像組學模型的局限性，還能從腫瘤的微環境和血管表面中提取更多內部的特征，提高模型的診斷性能［14］。然而本研究的影像組學模型的AUC值略低于Zhang等［15］結合T2加權和DWI序列建立的多參數影像組學模型（訓練集0.893，驗證集0.864），這可能與本研究僅納入直腸癌LVI而無周圍神經浸潤的病例有關。實際上LVI和周圍神經浸潤均是反映結直腸癌預后不良的重要指標［16］，雖然在僅有LVI病例的情況下，本研究的影像組學模型表現良好，未來將增加周圍神經浸潤的樣本使模型的預測效能更佳。

此外，本研究發現術前血清CEA水平不僅是影響直腸癌LVI的獨立危險因素，而且將其與影像組學模型聯合能夠顯著提高列線圖模型的預測性能。多項研究［17-19］表明，血清癌胚抗原（CEA）在多種腫瘤中被確認為危險因素，并與腫瘤的增殖和侵襲能力呈正相關。該發現對于鑒別診斷、治療效果評估以及預后預測等臨床應用具備重要意義。本研究單因素分析顯示CEA水平、病理分級、病理T分期均與LVI狀態有關，經多因素Logistic回歸分析后僅有血清CEA是獨立危險因素?；诙鄥礛RI影像組學結合CEA水平構建的列線圖模型的AUC值（訓練集vs驗證集：0.876 vs 0.769）顯著高于影像組學模型（訓練集vs驗證集：0.818 vs 0.741），血清CEA大大提高了模型的診斷性能，這與既往諸多研究均一致。有研究表明，納入血清CEA水平后聯合模型的AUC值明顯高于單一的影像組學模型（0.712 vs 0.755）［20］。也有研究利用術前CEA聯合58個CT影像學特征構建臨床-影像模型，AUC值由0.719提高到0.751［21］。以上表明，血清CEA作為一種生物大分子，有望與影像組學技術相結合成為重要的術前無創生物學標志物，為腫瘤病變的臨床決策發揮重要價值。

本研究尚存在以下局限性：該研究為回顧性研究，后續將進一步開展前瞻性隊列以進行驗證；病例數目不夠多，后續會增加樣本量繼續研究；本研究為單中心研究，僅有內部驗證，未來會開展多中心研究和進行外部驗證。

綜上所述，本研究基于多參數的MRI影像組學模型能夠術前精確、簡便且無創的預測直腸癌患者LVI狀態，結合血清CEA水平建立的列線圖模型進一步提高了模型的預測效能，具有臨床應用價值，能夠輔助臨床制訂個體化診療方案。

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（編輯：孫昌朋）