基于總膽紅素和白蛋白比值的新生兒急性膽紅素腦病預測模型

［摘要］目的構建和驗證結合總膽紅素和白蛋白比值（B/A）的預測模型，以預測高膽紅素血癥新生兒發生急性膽紅素腦病（ABE）的風險。方法選取2015年1月至2022年12月期間在黃河三門峽醫院住院的535例高膽紅素血癥新生兒為研究對象，根據有無ABE的發生，將患兒分為ABE新生兒（n=96）和無ABE新生兒（n=439）兩組。比較兩組新生兒人口統計學特征、病理信息及入院檢查結果等，受試者工作特征（ROC）曲線分析各變量預測ABE發生的能力。單因素和多因素Logistic回歸分析評估急性膽紅素腦病的影響因素，并進一步構建列線圖模型。采用ROC曲線、校正曲線評估模型的效能，采用臨床決策曲線（DCA）評估模型的臨床實用價值。結果多因素Logistic回歸分析顯示，母齡、白細胞計數、總膽紅素、B/A、高敏C反應蛋白（CRP）是新生兒膽紅素腦病的獨立危險因素（aOR值分別為2.548、3.640、1.236、6.289、1.680，Plt;0.05），白蛋白是新生兒膽紅素腦病的獨立保護因素（aOR=0.456，Plt;0.05）；進一步構建了基于母親年齡、白細胞計數、B/A、CRP共4個變量的ABE發生風險的列線圖，模型C指數為0.879，曲線下面積（AUC）為0.899（95%CI：0.869～0.930），且校準曲線顯示模型具有較好的辨別能力；DCA顯示模型在實際臨床工作中使得患者有更多獲益。結論B/A是高膽紅素血癥新生兒發生ABE的獨立影響因素和有效預測指標，構建的包含B/A的列線圖，具有良好預測能力。

［關鍵詞］急性膽紅素腦病；危險因素；列線圖；總膽紅素與白蛋白比值

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.005

［中圖分類號］R174.1［文獻標識碼］A" ［文章編號］1673-5293（2024）12-0034-08

［Abstract］ Objective To construct and validate a prediction model based on ratio of total bilirubin to albumin （B/A） to predict risk of acute bilirubin encephalopathy （ABE） in neonates with hyperbilirubinemia. Methods A total of 535 neonates with hyperbilirubinemia who hospitalized in Yellow River Sanmenxia Hospital from January 2015 to December 2022 were selected as research subjects.According to whether ABE occurred，the neonates were divided into two groups：ABE neonate group （n=96） and ABEfree neonate group （n=439）.Demographic characteristics，pathological information and admission examination results of the neonates were compared between the two groups.Receiver operating characteristic （ROC） curve was use to analyze predictive value of each variable for occurrence of ABE.Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to evaluate influencing factors of ABE，and then a nomogram model was constructed.ROC curve and calibration curve were used to evaluate efficacy of the model，and decision curve analysis （DCA） was used to evaluate clinical practical value of the model. Results Multivariate Logistic regression analysis showed that maternal age，neonates white blood cell count（WBC），total bilirubin，B/A ratio，hypersensitive Creactive protein （hsCRP） were independent risk factors for occurrence of ABE ［adjusted odds ratio （aOR） values were 2.548，3.640，1.236，6.289 and 1.680 respectively，all Plt;0.05］，and albumin was a protective factor for occurrence of ABE （aOR=0.456，Plt;0.05）.Then a nomogram of risk of ABE occurrence based on a total of 4 variables including maternal age，neonates WBC，B/A ratio and hsCRP was constructed.The Cindex of the model was 0.879，the AUC was 0.899 （95%CI：0.8690.930），and the calibration curve showed that the model had good discrimination ability.The DCA showed that the model benefited to the neonates more in actual clinical work. Conclusion B/A ratio is an independent factor and an effective predictor of ABE in neonates with hyperbilirubinemia.

［Key words］ acute bilirubin encephalopathy;risk factor;nomogram;total bilirubin to albumin ratio

高膽紅素血癥是新生兒的常見疾病，發生于超過84%的晚期早產兒和足月新生兒［1］。雖然大多數患者在2周齡時消退，但仍有部分患者會出現嚴重的并發癥。急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）是高膽紅素血癥的嚴重并發癥，患有ABE中期或晚期的嬰兒發生死亡或慢性膽紅素腦病（核黃疸）的風險較高。

美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）針對新生兒預防膽紅素腦病的指南是基于血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）水平制定的［2］。然而，膽紅素的神經毒性被認為主要由不與白蛋白結合的非結合膽紅素（稱為游離或未結合膽紅素）決定，而不是TSB［34］，因此，TSB對膽紅素神經毒性的預測能力較差。

一些研究人員將總膽紅素與白蛋白相結合（total serum bilirubin/albuin，B/A）用來預測ABE發生，結果表明B/A比值在預測高膽紅素血癥新生兒患者的并發癥和預后中起重要作用［57］。但目前國內仍然缺乏TSB與其他臨床預測因子聯合應用預測ABE的相關研究。列線圖預測模型作為一種用于預測個體特定結果的統計工具，本質是回歸模型的可視化，被認為能夠準確地幫助臨床醫生進行臨床決策［8］，已廣泛應用于臨床研究中［910］。因此，本研究的目的是發現具有預測性的臨床因素，然后與其他有價值的變量相結合，構建和驗證列線圖模型，以預測高膽紅素新生兒發生ABE的風險。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2022年12月期間在黃河三門峽醫院住院的535例高膽紅素血癥新生兒為研究對象，根據有無ABE的發生，將患兒分為ABE新生兒（n=96）和無ABE新生兒（n=439）兩組。納入標準為：①入院日齡≤28d；②病史資料完整可靠。排除標準：

①排除內環境紊亂、圍產期窒息、宮內感染、染色體異常等造成的神經系統異常；

②患顱內感染、缺氧缺血性腦病、先天性顱腦畸形等；③數據不完整：人口統計學特征、實驗室檢查、臨床相關變量的任何變量缺失。本研究獲得黃河三門峽醫院倫理委員會的批準（倫理審查號：2023臨倫審第20230108013）。

根據患兒入院24h內的病例記錄，采用膽紅素誘導神經功能障礙方案（bilirubininduced neurological dysfunction score，BIND評分）評估患兒的精神狀態、肌張力、哭鬧情況。總BIND評分在1～3之間表明膽紅素的毒性很微弱，通常是可逆的；4～6分被認為是中度但可能可逆的ABE；7～9分提示嚴重ABE，可能導致核黃疸并引起長期后遺癥。在本研究中，ABE定義為BIND≥4，即中度及以上評分。所有患兒均進行BIND評分并篩選出中重度ABE。

1.2資料搜集

從我院醫院信息系統（hospital information system，HIS）和實驗室信息系統（laboratory information system，LIS）等數據庫平臺中提取了與以下變量相關的數據：①患兒人口統計學特征：胎齡、性別、分娩類型、胎膜早破、新生兒窒息、出生體重等；②母親人口統計學特征：母親年齡、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、宮內窘迫等；③實驗室指標（入院最近一次檢查）：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細胞計數、白細胞計數、高敏C反應蛋白（hypersensitive Creactive protein，CRP）、TSB、白蛋白（albuin，ALB）、B/A。

本研究膿毒癥要求為具有膿毒癥臨床癥狀且血培養結果呈陽性的新生兒病例。新生兒窒息定義為具有以下3個特征：①臍動脈表現出嚴重的代謝性酸中毒（pHlt;7）；②Apgar評分lt;4；③神經系統后遺癥和（或）多器官功能障礙。其中新生兒出生體重、白細胞、紅細胞、白蛋白和血紅蛋白等的正常值參照實用新生兒學（第五版）診斷標準。

1.3統計學方法

采用R 4.2.0軟件、SPSS 26.0對數據進行統計學分析。列線圖的開發和驗證使用“rms”R包進行，決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）使用“rmda”R包進行。Plt;0.05被認為差異具有統計學意義。

符合正態分布的連續變量以均值±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布數據采用中位數及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用MannWhitney U test；計數資料用例數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將篩選出來具有差異的單因素變量，進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。使用單因素和多因素Logistic回歸分析來評估急性膽紅素腦病的影響因素。

根據多因素Logistic回歸分析結果，進一步構建列線圖。使用一致性指數（C指數）、ROC曲線（AUC為0.5～lt;0.7具有低等可信度，0.7～0.9具有中等可信度，＞0.9具有高等可信度）來評估列線圖的性能。繪制校準曲線以確定校準，并且校準曲線通過500次自舉重采樣進行驗證，從而減少過度擬合偏差。

2結果

2.1兩組新生兒一般資料比較

研究期間我院確診高膽紅素血癥患者住院患兒604例，排除數據不完整33例、顱內感染8例、缺氧缺血性腦病16例、染色體異常4例、先天性顱腦畸形2 例、電解質紊亂2例、宮內感染4例，最終535例患兒進入本文分析，其中男310例，女225例；膽紅素腦病患兒96例，無膽紅素腦病患兒439例。

與無膽紅素腦病組相比，膽紅素腦病組的胎齡更小，母齡更大，膿毒癥、白細胞計數異常、血紅蛋白異常比例更高，總膽紅素、B/A、CRP水平更高，體重、白蛋白水平更低，差異具有統計學意義（Z/χ2值介于1.938～111.120之間，P＜0.05）；其余指標差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 ROC曲線分析

通過ROC曲線分析計算出體重、總膽紅素、白蛋白、B/A、CRP等連續變量的最佳截斷值，其AUC分別為0.625、0.765、0.600、0.782、0.663，見圖1及表2。

2.3構建基于Nomogram的新生兒膽紅素腦病臨床預測模型

單因素Logistic回歸分析顯示，胎齡、母齡、膿毒癥、白細胞計數、血紅蛋白、體重、總膽紅素、白蛋白、B/A、CRP是新生兒膽紅素腦病的影響因素；進一步多因素Logistic回歸分析顯示，母齡、白細胞計數、總膽紅素、B/A、CRP是新生兒膽紅素腦病的獨立危險因素（aOR值分別為2.548、3.640、1.236、6.289、1.680，Plt;0.05），白蛋白是新生兒膽紅素腦病的獨立保護因素（aOR=0.456，Plt;0.05），見表3。其中B/A為總膽紅素與白蛋白比值，考慮模型的簡潔性及防止模型出現過擬合情況，總膽紅素與白蛋白未被納入模型中。取其中與預后關聯最緊密的臨床因素，進一步構建了基于母齡、白細胞計數、B/A、CRP共4個變量的新生兒膽紅素腦病發生風險的列線圖預測模型（圖2）。通過將每個變量的分數相加得到總分，可從列線圖中得到相應的風險概率。

2.4列線圖模型的驗證

本研究的列線圖模型C指數為0.879（C指數越接近1代表列線圖的可信性越高），繪制模型ROC曲線，計算AUC為0.899（95%CI：0.869～0.930），見圖3。構建校準曲線，評估模型的準確性，明確模型有無過擬合現象，結果顯示構建的模型具有較好的辨別能力，見圖4。

2.5列線圖的臨床獲益分析

進一步評估包含B/A比值的列線圖預后模型是否可以使高膽紅素新生兒患者在臨床實踐中受益。列線圖的DCA評估了患者的凈受益（凈受益率越大，預后模型的預測能力越好），結果表明基于包含B/A比值的列線圖預測模型在實際臨床工作中使得患者有更多獲益，見圖5。

3討論

本研究分析表明母親年齡、白細胞計數、總膽紅素、白蛋白、B/A比值、CRP是高膽紅素新生兒發生膽紅素腦病的獨立影響因素，我們構建并驗證了B/A比值聯合母齡、白細胞計數、CRP的列線圖預測模型，基于這4個預測因子的列線圖模型的AUC值為0.899，表明我們構建的模型具有較好的精確性，校準曲線和DCA也表明列線圖具有良好的診斷性能。這種可視化的列線圖作為一種簡便的工具，有助于識別膽紅素腦病高風險的個體，幫助醫生進行臨床決策。

3.1 B/A比值與膽紅素腦病發生的關系

肝臟是一種免疫學復雜的器官，在炎癥中起關鍵作用，膽紅素水平是肝功能障礙的代表標志物［11］。白蛋白是膽紅素轉移到肝臟的載體［12］，白蛋白具有多個結合位點，能夠與膽紅素結合，形成膽紅素白蛋白復合物，從而增加膽紅素在血液中的溶解度，便于在體內運輸。當白蛋白含量降低或膽紅素產生過多，可能導致膽紅素與白蛋白的結合能力下降，未結合的膽紅素增多，容易透過血腦屏障引發膽紅素腦病等疾病。低白蛋白血癥（足月新生兒血清白蛋白lt;3.0g/dL，早產新生兒lt;2.5g/dL）是膽紅素神經毒性的危險因素，因為低血清白蛋白水平可能通過降低膽紅素白蛋白結合能力來增加膽紅素腦病的風險［13］。此外，低白蛋白血癥已被證明是死亡率、發病率增加及住院時間延長的獨立危險因素。

雖然高膽紅素血癥和低白蛋白血癥常見于新生兒患者，但很少有研究關注B/A比值［1315］。有研究報告，B/A比值可更好地估計血漿游離膽紅素值，B/A比值越大，游離膽紅素水平越高，更易與神經細胞膜結合損傷細胞［16］。因此，B/A比值不僅反映體內膽紅素水平，也能反映白蛋白水平，而且B/A比值在臨床實踐中容易計算，這表明它可能是高膽紅素血癥新生兒患神經系統損傷潛在的臨床預測指標。

既往的研究嘗試使用血液學指標聯合影像學研究預測ABE［7，17］，然而預測效果不盡人意［1819］。最近的一項研究報道了一種預測模型，該模型包括三個因素（TSB、B/A比值和膿毒癥）來評估ABE的風險［20］，但該模型研究結果需要進一步的臨床驗證。此外，該預測模型得到的分數不能直接轉換為預測概率，臨床實用性較為局限。

在本研究中，我們進行了膽紅素腦病單因素ROC曲線分析，研究顯示B/A比值的AUC值高于總膽紅素（0.782 vs. 0.765），表明B/A擁有更好的早產兒膽紅素神經毒性風險預測能力。在既往的報道中，血清B/A比值有望作為新生兒膽紅素腦病和神經系統功能障礙的預測指標［7，2122］。還有研究表明，TSB水平與膽紅素神經毒性相關性差，不是神經系統結局的敏感或特異性預測指標［2324］。

本研究單因素及多因素Logistic回歸分析表明B/A是膽紅素腦病的獨立危險因素，且B/A比TSB更能預測ABE。因此，臨床上不僅要關注總膽紅素值，還要加強B/A值的動態監測，及早采取干預措施更好地預防膽紅素腦病的發生。

3.2白細胞與膽紅素腦病發生的關系

白細胞水平異常被認為是黃疸發生的重要原因［25］，我們的研究結果表明它也是ABE的獨立危險因素。白細胞水平異常多與感染有關，感染可導致紅細胞破壞，結合膽紅素攝取減少，肝臟限速酶活性抑制，黃疸嚴重程度增加。同時感染引起的血腦屏障通透性增加也進一步加重了膽紅素的神經毒性作用。

Zhang等［20］報道膿毒癥是ABE的危險因素，但在本研究中ABE與非ABE新生兒之間沒有顯著差異，這可能與血培養陽性率低有關。既往的研究中膿毒癥被定義為白細胞異常、C反應蛋白陽性或血培養陽性。在本研究中，膿毒癥被定義為新生兒同時具有膿毒癥的臨床癥狀和血培養結果陽性。在臨床上，膿毒癥并不能很好地預測ABE，因為它需要很長時間才能通過血培養得到證實。我們的結果提示，ABE的真正危險因素可能是白細胞水平異常，而不是膿毒癥。

3.3母齡與膽紅素腦病發生的關系

到目前為止，研究新生兒ABE與母親年齡之間關聯的研究非常少。但高齡孕婦被認為是多種新生兒疾病的危險因素，高齡孕婦可能會因身體機能下降、孕期并發癥增多等原因，增加新生兒出現各種健康問題的風險，高齡孕婦可能更容易出現妊娠期糖尿病、高血壓等疾病，這些情況可能影響胎兒的宮內環境，間接增加新生兒膽紅素代謝異常的概率。其他因素如溶血性疾病、早產、窒息和感染都可能導致ABE的存在［2］。

此外，CRP包括在目前的列線圖模型中。列線圖中這些變量的組合提高了模型的預測準確性，進一步肯定了這些變量在預測新生兒急性膽紅素腦病方面起到了關鍵作用。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先是列線圖模型是基于單個中心的回顧性研究構建的。因此，有必要進行前瞻性多中心研究以驗證本研究結果。其次，納入研究的患者數量相對較少，這可能導致統計能力有限。在未來的研究中，我們將增加樣本量以驗證我們的預測模型。

本研究構建并驗證了B/A比值及其他臨床因素的列線圖，以預測新生兒膽紅素腦病的發生風險。構建的這種可視化列線圖預測模型在預測新生兒膽紅素腦病方面顯示出了較好的準確性，并擁有卓越的臨床獲益，能指導醫生進行臨床決策。

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［專業責任編輯：艾婷］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：楊周岐］

［收稿日期］2023-11-27

［作者簡介］王雙雙（1986—），女，主治醫師，主要從事新生兒疾病研究。

［通訊作者］那利，副主任醫師。