瑞馬唑侖對胸腔鏡肺葉切除術老年病人血流動力學及術后認知功能的影響

摘要" 目的：探究瑞馬唑侖用于老年病人胸腔鏡肺葉切除術全身麻醉誘導維持時對血流動力學和術后認知功能的影響。方法：選取擇期全身麻醉下接受胸腔鏡肺葉切除術老年病人70例，分為瑞馬唑侖組和丙泊酚組，各35例。麻醉誘導：瑞馬唑侖組病人靜脈注射瑞馬唑侖0.2～0.3 mg/kg，丙泊酚組病人靜脈注射丙泊酚1～2 mg/kg，其余用藥相同。麻醉維持：瑞馬唑侖組靜脈泵注瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h），丙泊酚組靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/（kg·h），均輔以瑞芬太尼0.2～0.3 μg/（kg·min）。測定兩組麻醉誘導前（T0）、氣管插管即刻（T1）、單肺通氣前（T2）、切皮時（T3）、單肺通氣后60 min（T4）和拔管即刻（T5）病人平均動脈壓（MAP）、心率、血氧飽和度（SpO2），于T0、術畢即刻（T6）、術后24 h（T7）采集外周靜脈血檢測血清中樞神經特異蛋白（S100β）、白細胞介素-6（IL-6）水平。記錄術后睜眼時間、拔管時間。于T7行視覺模擬評分法（VAS）評分。于術前1 d、術后3 d、術后5 d，利用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估病人認知功能，統計兩組POCD發生情況。結果：T1～T4時瑞馬唑侖組MAP高于丙泊酚組（P＜0.05）。T2、T3時刻瑞馬唑侖組心率高于丙泊酚組（P＜0.05）。兩組病人睜眼時間、拔管時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與丙泊酚組比較，瑞馬唑侖組術后3 d時MoCA評分升高（P＜0.05），與術前1 d相比，丙泊酚組術后3 d時MoCA評分下降（P＜0.05）。瑞馬唑侖組術后3 d時POCD發生率明顯低于丙泊酚組（P＜0.05）。兩組病人T6、T7時S100β蛋白和IL-6水平均高于T0時（P＜0.05），T6、T7時丙泊酚組S100β蛋白和IL-6水平明顯高于瑞馬唑侖組（P＜0.05）。 結論：瑞馬唑侖用于老年病人胸腔鏡肺葉切除手術全身麻醉誘導維持，可減少血流動力學波動，降低胸腔鏡手術病人全身炎癥反應，改善老年病人術后認知功能。

關鍵詞"" 肺葉切除術；胸腔鏡；瑞馬唑侖；老年人；血流動力學；認知功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.032

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術麻醉后老年人常出現的認知缺陷，手術創傷和麻醉誘導的神經炎癥是POCD發展的主要因素［1］。POCD的發生使老年病人住院時間延長、術后并發癥增加和短期生活質量惡化［2］。因此，應采取更為嚴格的麻醉方法和用藥來降低POCD的發生率［3］。瑞馬唑侖作為一種起效快、代謝快的短效γ-氨基丁酸（GABA）-A受體激動劑，其代謝產物幾乎不具備藥理活性，藥物蓄積的風險降低，同時具有明顯的血流動力學和呼吸穩定性。本研究旨在觀察瑞馬唑侖全身麻醉誘導維持對老年病人胸腔鏡肺葉切除術血流動力學及術后認知功能的影響。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取擬于全身麻醉下接受胸腔鏡肺葉切除術的臨

基金項目" 山西省醫師協會醫師臨床科研-圍術期鎮痛鎮靜項目（No.YSXH-RF2022MZ005）

作者單位" 1.山西醫科大學麻醉學院（太原 030001）；2.山西醫科大學第一醫院（太原 030001）

通訊作者" 呂潔萍，E-mail：691597018@qq.com

引用信息" 賀小玲，劉蘇漫，姚文壯，等.瑞馬唑侖對胸腔鏡肺葉切除術老年病人血流動力學及術后認知功能的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（19）：3619-3623.

床病例資料完整的老年病人70例。納入標準：1）年齡≥65歲；2）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅱ級或Ⅲ級；3）手術預計時長≤4 h。排除標準： 1）對麻醉藥物過敏病人；2）合并腦出血、腦外傷、顱內腫瘤等腦部疾病；3）合并嚴重心、肝、腎功能不全者；4）有中樞神經系統和心理疾病者；5）近半年服用過抗膽堿藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等；6）溝通障礙，無法配合完成測試的病人。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審批（倫理編號：KYLL-2023-002），病人簽署知情同意書。

1.2" 麻醉方法

病人術前禁食8 h，禁飲6 h，進入手術間后建立靜脈通路，監測血壓、心電圖、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數（BIS），予以面罩吸氧。將70例手術病人分為瑞馬唑侖組與丙泊酚組，每組35例。

麻醉誘導：瑞馬唑侖組病人靜脈注射舒芬太尼0.1～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg和瑞馬唑侖0.2～0.3 mg/kg。丙泊酚組病人靜脈注射舒芬太尼0.1～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg和丙泊酚1～2 mg/kg。給氧去氮3～5 min（氧流量6 L/min），待病人意識喪失、肌肉松弛后行雙腔支氣管插管，使用纖維支氣管鏡定位位置正確后連接呼吸機行機械通氣。設置雙肺通氣參數：潮氣量（VT）6～8 mL/kg，通氣頻率（RR）12～16次/min，吸呼比為1∶2，吸入氧濃度為100%。待病人側臥位后行單肺通氣，并再次使用纖維支氣管鏡定位準確。設置單肺通氣參數：潮氣量4～6 mL/kg，通氣頻率14～16次/min，適當呼氣末正壓（PEEP）3～5 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa），其余參數同雙肺通氣。控制呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在35～45 mmHg，氣道峰壓＜35 mmHg，平臺壓＜25 mmHg。

麻醉維持：瑞馬唑侖組靜脈泵注0.4～1.2 mg/（kg·h）苯磺酸瑞馬唑侖及0.2～0.3 μg/（kg·min）瑞芬太尼維持麻醉；丙泊酚組靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/（kg·h）及瑞芬太尼0.2～0.3 μg/（kg·min）維持麻醉。術中通過調節藥物泵注速度維持BIS值40～60。恢復雙肺通氣后均進行肺復張30 s。

手術結束前10 min停用麻醉藥物，待病人呼之能應，潮氣量、吞咽反射恢復后拔除雙腔氣管導管。兩組病人均于切口部位皮下注射10 mL的0.5%羅哌卡因行局部浸潤麻醉。術后采用相同靜脈自控鎮痛方案：舒芬太尼100 μg＋氟比洛芬酯200 mg＋昂丹司瓊12 mg。

1.3" 觀察指標

1）血流動力學指標：于麻醉誘導前（T0）、氣管插管即刻（T1）、單肺通氣前（T2）、切皮時（T3）、單肺通氣后60 min（T4）和拔管即刻（T5）監測病人平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、SpO2。2）血清學指標：于T0、術畢即刻（T6）、術后24 h（T7）采集病人外周靜脈血4 mL，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清中樞神經特異蛋白（S100β）、白細胞介素-6（IL-6）水平。3）認知功能：于術前1 d、術后3 d、術后5 d，應用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估病人認知功能，并統計術后不同時點POCD發生情況。4）術后恢復情況：記錄睜眼時間（麻醉藥物停輸到睜眼的時間）、拔管時間（麻醉藥物停輸到氣管拔管開始的時間）。采用視覺模擬評分法（VAS）評價T7時病人疼痛程度。5）其他指標：記錄單肺通氣時間、手術時間、麻醉時間、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、年齡、性別、體質指數（BMI）、ASA分級、受教育時間、肺葉切除（左/右肺）、并存疾病（高血壓、冠心病、糖尿病、COPD）。

1.4" 統計學處理

通過PASS15.0在α＝0.05，1－β＝0.9時，得出每組需要病人28例，考慮可能有20%的脫漏率，故每組35例，共招募70例病人。采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；組內比較采用重復測量設計的方差分析；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結" 果

2.1" 兩組臨床資料比較

兩組病人單肺通氣時間、手術時間、麻醉時間、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、年齡、性別、BMI、ASA分級、受教育時間、左/右肺例數、并存疾病等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組不同時間點MAP比較

經重復測量方差分析顯示，兩組不同時間點MAP比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：T0、T5時兩組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），瑞馬唑侖組病人T1～T4時MAP均高于丙泊酚組（P＜0.05）。組內比較：與T0、T5相比，兩組病人T1～T4時MAP水平均降低（P＜0.05）。與T1、T2、T3相比，丙泊酚組病人T4時刻MAP明顯升高（P＜0.05）；T1、T2、T3之間比較無統計學意義（P＞0.05）。瑞馬唑侖組病人T1～T4時MAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3" 兩組不同時間點心率比較

經重復測量方差分析顯示，兩組不同時間點心率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：瑞馬唑侖組T2、T3時心率高于丙泊酚組（P＜0.05）。組內比較：與T0、T5相比，丙泊酚組病人T1、T2、T3心率明顯下降（P＜0.05）。與T1、T2、T3相比，丙泊酚組病人T4時心率升高（P＜0.05）。瑞馬唑侖組T1時心率較T0時明顯降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" 兩組不同時間點SpO2比較

經重復測量方差分析顯示，兩組各時間點SpO2比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組各時間點SpO2比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組T4時刻SpO2較T0、T1、T2、T3明顯降低（P＜0.05）。詳見表4。

2.5" 兩組血清S100β蛋白和IL-6水平比較

經重復測量方差分析顯示，兩組不同時間S100β蛋白、IL-6水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。組間比較：兩組T0時血清S100β蛋白和IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；T6、T7時丙泊酚組血清S100β蛋白和IL-6水平明顯高于瑞馬唑侖組（P＜0.05）。組內比較：與T0時相比，兩組T6、T7時S100β蛋白和IL-6水平均升高（P＜0.05），與T7相比，T6時S100β蛋白和IL-6水平升高（P＜0.05）。詳見表5。

2.6" 兩組不同時間點MoCA評分比較

經重復測量方差分析顯示，兩組不同時間點MoCA評分比較，差異有統計學意義

（P＜0.05）。組間比較：兩組病人術前1 d、術后5 d時MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與丙泊酚組比較，瑞馬唑侖組術后3 d時MoCA評分升高（P＜0.05）。組內比較：與術前1 d相比，丙泊酚組術后3 d MoCA評分下降（P＜0.05）；瑞馬唑侖組各時時間點MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表6。

2.7" 兩組術后不同時間點POCD情況比較

瑞馬唑侖組術后3 d POCD發生率明顯低于丙泊酚組（P＜0.05），瑞馬唑侖組術后3 d POCD發生率高于術后5 d（P＜0.05）。詳見表7。

2.8" 兩組術后恢復情況比較

兩組睜眼時間、拔管時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。瑞馬唑侖組VAS評分低于丙泊酚組（P＜0.05）。詳見表8。

3" 討" 論

胸腔鏡手術操作和單肺通氣（one-lung ventilation，OLV）引起的血流動力學波動及產生的一系列氧化應激反應［4］，均可增加老年病人 POCD 的發生風險［5-8］。研究表明，瑞馬唑侖具有誘導快、恢復快、血流動力學穩定、心肺抑制輕等優點，可通過抑制炎性因子的表達和釋放來抑制細胞焦亡，對腦缺血再灌注損傷起到保護作用［9-10］。但很少有其用于肺葉切除術老年病人認知功能的研究。

劇烈的血流動力學波動可促進促炎因子和活性氧（ROS）的產生，導致腦膠質細胞增生。氧化應激和炎癥損傷的增加會破壞內皮細胞功能，導致血腦屏障（BBB）通透性增加、神經血管解偶聯和腦血流量減少，營養物質的輸送和有毒產物的清除被破壞，最終導致白質受損、神經退行性變和認知障礙［11］。有研究顯示，與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組收縮壓和舒張壓值更高，低血壓事件發生率較低［12］。本研究結果顯示，瑞馬唑侖組病人T1～T4時MAP高于丙泊酚組， T2、T3時心率高于丙泊酚組。表明與丙泊酚相比，瑞馬唑侖全身麻醉誘導維持血流動力學更穩定，對心血管抑制作用較丙泊酚小［13］，可產生一定腦保護作用［14］。這可能與瑞馬唑侖不影響器官的平均灌注壓或心排血量，對腦血流和交感神經張力的影響不明顯有關［15］。

手術創傷可以誘導促炎細胞因子的釋放，外周炎性因子可能直接或間接引起中樞神經系統炎癥反應，誘發神經元毒性和神經元變性，從而導致認知功能受損［16］。IL-6水平與手術創傷的嚴重程度呈正相關，是手術損傷相關的炎癥生物標志物［17］。S-100β蛋白是一種可促進神經生長的鈣結合蛋白，神經系統損傷后，血液和腦脊液中的S100β通常升高，被認為是腦損傷的特異性標志物［18］。因此，IL-6、S-100β蛋白是本研究中機體應激反應及神經損傷的重要參考指標。本研究結果顯示，瑞馬唑侖組T6、T7時血漿S100β、IL-6水平均低于丙泊酚組，提示與丙泊酚相比，瑞馬唑侖可以減輕創傷刺激誘導的應激炎癥反應，削弱神經毒性癥狀，有利于病人圍術期神經和機體功能恢復。

Ciesielska等［19］的研究表明，MoCA量表檢出術后認知功能障礙的敏感性和特異性均優于簡易精神狀態量表（MMSE），且耗時短。故本研究選擇MoCA量表評估術后認知功能障礙情況。本研究結果顯示，與術前1 d相比，丙泊酚組術后3 d時MoCA評分下降，而瑞馬唑侖組無明顯變化，且瑞馬唑侖組術后3 d時MoCA評分高于丙泊酚組，POCD發生率明顯低于丙泊酚組，證明瑞馬唑侖可降低認知功能障礙的發生率，可保護病人腦功能。本研究結果顯示，兩組病人術后睜眼時間、拔管時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），這與先前研究結果［20］一致。也有研究表明，與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組恢復和拔管時間明顯縮短［21］，這可能與本研究未使用氟馬西尼拮抗有關。本研究結果顯示，瑞馬唑侖組術后VAS評分低于丙泊酚組，說明瑞馬唑侖復合瑞芬太尼有更好的術后鎮痛作用。

本研究不足之處：1）研究樣本量小，需要進一步行多中心、大樣本研究進一步驗證； 2）本研究僅評估術后5 d內的認知功能，對于術后長期認知功能的評估仍需進一步研究。

綜上所述，瑞馬唑侖用于老年病人胸腔鏡肺葉切除手術全身麻醉誘導維持，可減少血流動力學波動，降低胸腔鏡手術病人全身炎癥反應，對減輕老年病人腦損傷繼而降低POCD發生率有重要意義。

參考文獻：［1］" LIN X Y，CHEN Y R，ZHANG P，et al.The potential mechanism of postoperative cognitive dysfunction in older people［J］.Experimental Gerontology，2020，130：110791.

［2］" LESLIE M.The post-op brain［J］.Science，2017，356（6341）：898-900.

［3］" 張凱.探討七氟烷復合瑞芬太尼與丙泊酚復合瑞芬太尼麻醉對老年腹腔鏡膽囊切除術患者血流動力學的影響及麻醉效果［J］.系統醫學，2020，5（20）：47-49.

［4］" ZHANG Y，DING Y，ZHANG J，et al.Tidal volume challenge-induced hemodynamic changes can predict fluid responsiveness during one-lung ventilation：an observational study［J］.Frontiers in medicine，2023，10：1169912.

［5］" FISCHER G W，LIN H M，KROL M，et al.Noninvasive cerebral oxygenation may predict outcome in patients undergoing aortic arch surgery［J］.The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2011，141（3）：815-821.

［6］" LV G Y，LI C G，WANG W W，et al.Silencing SP1 alleviated sevoflurane-induced POCD development via cholinergic anti-inflammatory pathway［J］.Neurochemical Research，2020，45（9）：2082-2090.

［7］" DASGUPTA M，DUMBRELL A C.Preoperative risk assessment for delirium after noncardiac surgery：a systematic review［J］.Journal of the American Geriatrics Society，2006，54（10）：1578-1589.

［8］" CEREJEIRA J，NOGUEIRA V，LUS P，et al.The cholinergic system and inflammation：common pathways in delirium pathophysiology［J］.Journal of the American Geriatrics Society，2012，60（4）：669-675.

［9］" SHI M，CHEN J，LIU T X，et al.Protective effects of remimazolam on cerebral ischemia/reperfusion injury in rats by inhibiting of NLRP3 inflammasome-dependent pyroptosis［J］.Drug Design，Development and Therapy，2022，16：413-423.

［10］" KO C C，HUNG K C，ILLIAS A M，et al.The use of remimazolam versus propofol for induction and maintenance of general anesthesia：a systematic review and meta-analysis［J］.Frontiers in Pharmacology，2023，14：1101728.

［11］" IULITA M F，NORIEGA DE LA COLINA A，GIROUARD H.Arterial stiffness，cognitive impairment and dementia：confounding factor or real risk？［J］.Journal of Neurochemistry，2018，144（5）：527-548.

［12］" DOI M，MORITA K，TAKEDA J，et al.Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia：a multicenter，single-blind，randomized，parallel-group，phase Ⅱb/Ⅲtrial［J］.Journal of Anesthesia，2020，34（4）：543-553.

［13］" CHOI E K，JANG Y，PARK S J.Comparison of remimazolam and propofol induction on hemodynamic response in hypertensive patients［J］.Medicine，2023，102（30）：e34358.

［14］" YANG J J，LEI L，QIU D，et al.Effect of remimazolam on postoperative delirium in older adult patients undergoing orthopedic surgery：a prospective randomized controlled clinical trial［J］.Drug Design，Development and Therapy，2023，17：143-153.

［15］" TANG F，YI J M，GONG H Y，et al.Remimazolam benzenesulfonate anesthesia effectiveness in cardiac surgery patients under general anesthesia［J］.World Journal of Clinical Cases，2021，9（34）：10595-10603.

［16］" PENG L Y，XU L W，OUYANG W.Role of peripheral inflammatory markers in postoperative cognitive dysfunction （POCD）：a meta-analysis［J］.PLoS One，2013，8（11）：e79624.

［17］" WEAVER J D，HUANG M H，ALBERT M，et al.Interleukin-6 and risk of cognitive decline：MacArthur studies of successful aging［J］.Neurology，2002，59（3）：371-378.

［18］" SILVA F P，SCHMIDT A P，VALENTIN L S，et al.S100B protein and neuron-specific enolase as predictors of cognitive dysfunction after coronary artery bypass graft surgery：a prospective observational study［J］.European Journal of Anaesthesiology，2016，33（9）：681-689.

［19］" CIESIELSKA N，SOKOOWSKI R，MAZUR E，et al.Is the Montreal Cognitive Assessment （MoCA） test better suited than the Mini-Mental State Examination （MMSE） in mild cognitive impairment （MCI） detection among people aged over 60？ Meta-analysis［J］.Psychiatria Polska，2016，50（5）：1039-1052.

［20］" LI J，ZHOU D，JIN Y，et al.Difference between remimazolam toluenesulfonic acid and propofol in waking quality and conscious state after general anesthesia［J］.Ibrain，2021，7（3）：171-180.

［21］" SHI F，CHEN Y J，LI H T，et al.Efficacy and safety of remimazolam tosilate versus propofol for general anesthesia in cirrhotic patients undergoing endoscopic variceal ligation［J］.International Journal of General Medicine，2022，15：583-591.

（收稿日期：2024-05-10）

（本文編輯郭懷印）