左乙拉西坦聯合咪達唑侖在癲癇持續狀態患者中的應用效果

【摘要】 目的：探討左乙拉西坦聯合咪達唑侖在癲癇持續狀態（SE）患者中的應用效果。方法：選取2020年5月—2023年9月宜春市人民醫院收治的90例SE患者，按隨機數字表法分為兩組，各45例。對照組予以咪達唑侖治療，觀察組在對照組基礎上加用左乙拉西坦治療，隨訪3個月。比較兩組治療效果及安全性。結果：觀察組總有效率較對照組高（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組的操作智商（PIQ）、語言智商（VIQ）及總智商（FIQ）評分分別為（97.51±6.42）、（98.44±6.89）、（104.85±7.89）分，均高于對照組的（91.37±6.32）、（92.18±6.67）、（95.63±6.52）分，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；觀察組治療3個月后免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平分別為（1.32±0.24）、（1.78±0.28）g/L，均高于對照組的（1.13±0.22）、（1.45±0.26）g/L，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；觀察組治療3個月后白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平分別為（12.58±2.05）pg/mL、（16.29±2.18）μg/L、（49.36±5.17）μg/L、（3.42±0.41）ng/mL，均低于對照組的（14.87±2.12）pg/mL、（20.62±2.25）μg/L、（54.36±5.23）μg/L、（4.02±0.46）ng/mL，觀察組的腦電圖狀態優于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：聯用左乙拉西坦及咪達唑侖可增強SE患者療效，糾正免疫球蛋白異常，降低血清IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平，改善腦電圖狀態，安全可靠。

【關鍵詞】 癲癇持續狀態 左乙拉西坦 咪達唑侖 認知功能 免疫球蛋白

Application Effect of Levetiracetam Combined with Midazolam in Patients with Status Epilepticus/QI Su， LI Jing， PENG Xiangyu， CHEN Wenbi， ZHU Xuepeng， YUAN Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam combined with Midazolam in patients with status epilepticus （SE）. Method： A total of 90 SE patients admitted to Yichun People's Hospital from May 2020 to September 2023 were selected and divided into two groups according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with Midazolam， and the observation group was treated with Levetiracetam on the basis of the control group， the follow-up was 3 months. The therapeutic effect and safety of the two groups were compared. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the performance IQ （PIQ）， verbal IQ （VIQ） and full IQ （FIQ） scores of the observation group were （97.51±6.42）， （98.44±6.89） and （104.85±7.89） scores， respectively， which were higher than （91.37±6.32）， （92.18±6.67） and （95.63±6.52） scores in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the levels of immunoglobulin M （IgM） and immunoglobulin A （IgA） in the observation group were （1.32±0.24） and （1.78±0.28） g/L， respectively， which were higher than （1.13±0.22） and （1.45±0.26） g/L in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， neuron-specific enolase （NSE） and high mobility group protein B1 （HMGB1） in the observation group were （12.58±2.05） pg/mL，

（16.29±2.18） μg/L and （49.36±5.17） μg/L， （3.42±0.41） ng/mL， respectively， which were lower than （14.87±2.12） pg/mL， （20.62±2.25） μg/L， （54.36±5.23） μg/L， （4.02±0.46） ng/mL in the control group， the EEG state of the observation group was better than that of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The combination of Levetiracetam and Midazolam can enhance the efficacy of SE patients， correct the abnormality of immunoglobulin， reduce the levels of serum IL-6， TNF-α， NSE and HMGB1， and improve the EEG state， which is safe and reliable.

[Key words] Status epilepticus Levetiracetam Midazolam Cognitive function Immunoglobulin

First-author's address： Neurology Department， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.001

癲癇為常見腦部慢性疾病，以神經元異常放電為特征，患者發作過程中可引起肢體抽搐、意識喪失、行為障礙等癥狀，影響患者工作及生活[1-2]。癲癇持續狀態（SE）則是指癲癇長時間持續發作無法自行恢復，或癲癇連續發作間意識尚未恢復又頻繁發作，該狀態下可對腦神經功能造成嚴重損害，甚至誘發永久性腦損害。目前，臨床治療SE主要以迅速終止癲癇發作、減輕腦神經損傷為原則，以改善患者預后。咪達唑侖為苯二氮?類藥物，鎮靜效果強，給藥后可迅速穿過血腦屏障，抑制中樞神經，發揮良好抗驚厥作用，解除患者癲癇持續狀態[3-4]。但部分患者病情頑固，單藥難以穩定控制癲癇發作。左乙拉西坦為新一代抗癲癇藥物，具有起效快、作用強的特點，能通過抑制N型鈣通道、阻止神經元同步化等多途徑產生抗癲癇作用[5-6]。鑒于此，本研究旨在分析SE患者予以左乙拉西坦及咪達唑侖的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取90例宜春市人民醫院2020年5月—2023年9月收治的SE患者，納入標準：符合癲癇診斷；處于癲癇持續狀態[7]；年齡≥18歲；癲癇發作頻率≥2次/月。排除標準：肝腎衰竭；合并傳染性疾病；精神嚴重障礙；合并惡性腫瘤。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各45例。本研究經宜春市人民醫院醫學倫理委員會批準。患者及家屬知情同意。

1.2 方法

兩組均予以保持呼吸通暢等基礎治療。對照組予以咪達唑侖（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980025，規格：2 mL︰10 mg），初始靜脈予以0.01 mg/kg，之后靜脈滴注1 μg/kg，待癥狀控制后，維持劑量24 h，直至停止用藥。觀察組加用左乙拉西坦（生產廠家：濟川藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20193430，規格：5 mL︰500 mg）治療，初始靜脈予以5～10 mg/kg，10 min內輸注完畢，之后以

0.5～1 mg/（kg·h）速度持續滴注，待病情穩定后改為口服左乙拉西坦片（生產廠家：北京四環制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203018，規格：0.5 g）治療，500 mg/次，2次/d。兩組病情穩定后均予以抗癲癇藥物持續治療，隨訪3個月。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床療效。顯效：用藥1 h內癲癇發作停止，且24 h內無復發；有效：用藥2 h內癲癇發作停止，或發作頻率、發作時間明顯減少；無效：癲癇發作未停止，發作頻率及時間無變化。總有效=顯效+有效。（2）認知功能：治療前及治療3個月后，采用韋氏智力量表評價兩組患者認知功能，量表包括操作智商（PIQ）、語言智商（VIQ）及總智商（FIQ），得分均越高越好。（3）免疫球蛋白水平：治療前及治療3個月后，兩組均采集5 mL空腹血，離心處理后，以酶聯免疫吸附法測定免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。（4）血清腦損傷指標：治療前及治療3個月后，兩組均采集5 mL空腹血，離心處理后，以酶聯免疫吸附法測定白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平變化。（5）腦電圖狀態：治療前及治療3個月后，以腦電圖儀檢測兩組腦電圖狀態，可分為正常、邊緣狀態、輕度異常、中度異常和重度異常。（6）不良反應：嗜睡、頭痛、疲乏、低血壓等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0分析數據，計數資料以率（%）表示，用字2檢驗，等級資料用秩和檢驗；計量資料以（x±s）表示，用t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

對照組男25例，女20例；年齡19～69歲，平均（48.36±5.12）歲；癲癇發作頻率2～5次/月，平均（3.48±0.45）次/月；病程2～18個月，平均（8.15±1.67）個月；癲癇發作類型：8例復雜發作，16例單純發作，21例全身強直痙攣發作。觀察組男23例，女22例；年齡19～68歲，平均（48.85±5.35）歲；癲癇發作頻率2～5次/月，平均（3.48±0.45）次/月；病程2～18個月，平均（8.22±1.69）個月；癲癇發作類型：7例復雜發作，15例單純發作，23例全身強直痙攣發作。兩組基線資料對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

觀察組總有效率較對照組高（字2=4.050，P=0.044），見表1。

2.3 認知功能

治療前，兩組認知功能相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后PIQ、VIQ、FIQ評分均較對照組高，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 免疫球蛋白水平

治療前，兩組免疫球蛋白水平相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后IgM、IgA水平均較對照組高，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 血清腦損傷指標

治療前，兩組血清腦損傷指標相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平均較對照組低，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 腦電圖狀態

治療前，兩組腦電圖狀態相比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后腦電圖狀態優于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

2.7 不良反應

對照組出現嗜睡2例，疲乏1例，頭痛2例，不良反應發生率為11.11%（5/45）；觀察組出現嗜睡3例，疲乏2例，頭痛1例，低血壓1例，不良反應發生率為15.56%（7/45）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.385，P=0.535）。

3 討論

癲癇病因復雜，臨床認為中樞感染、皮質發育異常等多種因素均可引起中樞神經元興奮性和抑制性失衡，使得神經元過度放電，從而癲癇發作[8-9]。而SE為癲癇發作后的特殊狀態，多由癲癇患者不恰當服用或停用抗癲癇藥物所致，導致腦部神經元處于持續放電狀態，造成患者感覺、意識、行為及自主神經等多方面障礙，且長期處于該狀態下會引起腦神經功能損害，甚至引起永久性損害，增加致殘、致死風險[10-12]。目前，對于SE患者以早確診、早治療為原則，通過迅速抑制神經元異常放電，能夠阻斷癲癇發作，改善患者預后。但SE病情特殊，癥狀易反復，還需于早期制訂針對性的用藥方案，以更好地控制病情。

咪達唑侖為當前SE患者首選用藥方案，其水溶性好、無刺激、起效快，靜脈給藥后迅速到達中樞神經系統，刺激抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）受體，促使氯離子內流產生超級化，以降低神經細胞興奮性，阻斷神經元異常放電，從而解除癲癇持續發作狀態，減輕腦神經損害[13-14]。咪達唑侖還可影響膠質細胞谷氨酸載體的反向運轉，阻止谷氨酸釋放，糾正腦細胞代謝，穩定患者病情[15]。此外，咪達唑侖藥物蓄積效應小，靜脈持續輸注利于維持有效血藥濃度，且安全性高。但對于SE患者而言，控制癲癇發作的同時還需預防癲癇再次發作，故單一藥物治療整體效果有限。IgM、IgA可反映體液免疫功能，臨床認為免疫在癲癇發作中也存在重要作用，癲癇發作時體內IgM、IgA主要表現為低水平狀態。IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1在癲癇病情監測中具有重要作用，其中IL-6、TNF-α為炎癥指標，癲癇發作過程中可損傷神經細胞，產生炎癥反應，促使上述因子釋放，并加重神經組織炎癥損傷；NSE屬于神經元損傷特異性指標，可直觀反映神經元損傷程度；HMGB1為非組蛋白染色體結合蛋白，廣泛分布于腦部、心臟等部位，可參與多種疾病的炎癥反應，其水平越高提示病情進展越嚴重。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組PIQ、VIQ、FIQ評分均高于對照組，IgM、IgA水平均高于對照組，IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平均較對照組低，腦電圖狀態優于對照組（Plt;0.05）；兩組安全性相當（Pgt;0.05）。提示左乙拉西坦聯合咪達唑侖可增強SE患者病情控制效果，改善腦電圖狀態及認知功能，降低IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平，糾正免疫球蛋白水平，且安全性尚可。分析原因為，左乙拉西坦為第二代抗癲癇藥物，具有生物利用度高、口服吸收快、滲透性強等特點，能更好發揮藥物作用，提高抗癲癇效果[16-17]。在作用機制方面，左乙拉西坦不通過低電壓激活鈣電流的抑制作用和增強GABA生物活性發揮抗癲癇作用，可與腦部突觸囊泡蛋白2A結合，減少神經遞質合成與釋放，以阻斷神經元異常放電，且左乙拉西坦在控制異常放電的同時可延緩神經細胞凋亡，發揮神經保護作用[18-20]。在咪達唑侖基礎上聯用左乙拉西坦可協同增效，從不同作用機制下發揮抗癲癇作用，以迅速阻止神經元放電，保護神經功能，減少認知損害。

綜上所述，左乙拉西坦聯合咪達唑侖可提高SE患者臨床療效，加快認知功能恢復，糾正免疫球蛋白水平，加快血清腦損傷指標復常，且安全性尚可。

參考文獻

[1]李立佳，鄒琴，閻青青，等.左乙拉西坦與丙戊酸鈉治療兒童枕葉癲癇睡眠中癲癇性電持續狀態的療效及對認知功能的影響比較[J].兒科藥學雜志，2021，27（6）：1-4.

[2] NIE L，WANG X，ZHANG Q，et al.A comparative study on 70 cases of refractory epilepsy with phlegm Qi stagnation syndrome treated with modified Chaibei Zhixian Decoction combined with antiepileptic drugs[J].Journal of Traditional Chinese Medicine，2019，60（18）：1572-1577.

[3]李瓊，葛娜，張菲菲，等.咪達唑侖聯合苯巴比妥、地西泮治療小兒驚厥性癲癇持續狀態的臨床研究[J].臨床誤診誤治，2019，32（9）：31-34.

[4]孫瑩，王惠萍，段麗芬，等.反復咪達唑侖和咪達唑侖聯合丙戊酸鈉在小兒驚厥性癲癇持續狀態治療中的效果觀察[J].實用藥物與臨床，2019，22（10）：1059-1062.

[5]李欣潞，許虹，梁稀.左乙拉西坦聯合奧卡西平治療成人顳葉癲癇患者認知功能障礙的療效[J].實用醫學雜志，2021，37（1）：87-90.

[6]王翀，朱曉蕾，王曉云.丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦或拉莫三嗪治療癲癇對腦電圖的影響[J].河北醫學，2021，27（3）：516-521.

[7]丁晶，汪昕.癲癇診療指南解讀[J].臨床內科雜志，2016，33（2）：142-144.

[8]李國欽，陳玉明，蔣時笑，等.血清NSE、NPY及GAL水平與成人癲癇持續狀態的關系及臨床意義[J].中華保健醫學雜志，2020，22（4）：435-437.

[9]李小玉，章鵬，何小慶.左乙拉西坦聯合苯巴比妥和卡馬西平治療難治性部分性癲癇臨床研究[J].醫學臨床研究，2020，37（6）：943-946.

[10]陳巧琳，張晨美，葉盛.不同丙戊酸負荷量對癲癇持續狀態的治療效果分析[J].中國小兒急救醫學，2020，27（2）：125-128.

[11]趙瑞，袁方，尹毅丹，等.腦炎后癲癇持續狀態進展為難治性癲癇持續狀態及超級難治性癲癇持續狀態的早期預測因素[J].臨床神經病學雜志，2021，34（1）：1-4.

[12]陳飛燕，高玉婷，陳友海.驚厥性癲癇持續狀態的臨床特征及預后影響因素分析[J].海南醫學，2020，31（5）：597-599.

[13]陳石嬌，陳運旺，陳妮，等.持續性靜脈泵入咪達唑侖對癲癇持續狀態小兒血NPY、GAL和BDNF的影響[J].臨床和實驗醫學雜志，2020，19（14）：1552-1556.

[14]索璐璐，鮑泳揚，孫宇.咪達唑侖術前噴鼻對兒童在七氟烷誘導期間癲癇樣腦電圖的影響[J].中國口腔頜面外科雜志，2020，18（3）：240-244.

[15]高玉婷，陳飛燕，歐梅芬.咪達唑侖治療小兒驚厥性癲癇持續狀態療效觀察[J].海南醫學，2019，30（15）：2002-2004.

[16]劉源源.左乙拉西坦治療成人癲癇療效及對患者血清腦源性神經營養因子和miR-134-5p的影響[J].陜西醫學雜志，2021，50（3）：349-352.

[17]郭倩，郭新，王大軍，等.左乙拉西坦聯合醒腦靜注射液治療對癲癇患者神經功能、細胞免疫及腦電圖頻段功率的影響分析[J].解放軍醫藥雜志，2022，34（6）：114-117.

[18]吳海威，張娜.左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的效果及對腦損傷標志物和炎性因子的影響[J].河北醫藥，2021，43（10）：1535-1537，1541.

[19]王時群，林道炯，何書香，等.癲癇促效方聯合左乙拉西坦治療癲癇患兒的療效及對智力水平、血清IL-6、IL-1β的影響[J].四川中醫，2022，40（4）：137-139.

[20]鄭小鳳.左乙拉西坦治療癲癇發作臨床療效及對患兒認知功能的影響[J].陜西醫學雜志，2020，49（10）：1329-1331，1335.

（收稿日期：2024-03-22） （本文編輯：張爽）