原發性高血壓危險因素及防治的研究進展

摘要：近年來，高血壓的發病率逐年上升，而目前高血壓病的致病機理并不十分明確，相關研究猜測可能與地域環境、性別、年齡、飲食模式等環境因素以及遺傳背景相關，隨著生物學技術及統計學的發展，對遺傳方面的研究分析變得越來越容易，因此很多研究人員把關注力投放在遺傳背景的研究上。本文將基于近年來有關原發性高血壓危險因素及防治的研究進行系統綜述，以期為該疾病的防治提供支持。

關鍵詞：原發性高血壓；環境；危險因素；遺傳

中圖分類號：R544.1" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.14.036

文章編號：1006-1959（2024）14-0170-05

Research Progress on Risk Factors and Prevention of Essential Hypertension

WEI Bi-liu1，YIN Rui-xing2

（1.Department of Geriatrics，Liuzhou People's Hospital，Liuzhou 545006，Guangxi，China;

2.Department of Cardiology，Institute of Cardiovascular Diseases，the First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，

Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：In recent years， the incidence of hypertension has increased year by year， and the pathogenesis of hypertension is not very clear. Relevant studies have speculated that it may be related to environmental factors such as geographical environment， gender， age， dietary patterns， and genetic background. With the development of biological technology and statistics， the analysis of genetic research is becoming easier and easier， so many researchers focus on the study of genetic background. This article will systematically review the research on the risk factors and prevention of essential hypertension in recent years， in order to provide support for the prevention and treatment of the disease.

Key words：Essential hypertension;Environment;Risk factors;Heredity

高血壓（hypertension）是嚴重的全球公共衛生挑戰之一，2000年全球高血壓患病率為26.4%，2025年預計將達29.2%[1]，至少一半的心腦血管疾病可歸因于血壓因素。高血壓是現階段危害人體健康最常見的疾病之一，是導致死亡的主要危險因素，每年約造成760萬人死亡[2]。相關的流行病學研究已經證實了高血壓的發生發展除了受飲食結構、生活方式等環境因素的影響外，還受遺傳因素影響[3]。單基因和多基因遺傳病是兩種遺傳所致疾病劃分方法，由于單基因遺傳病少見，對于復雜性疾病（例如高血壓）而言，單基因遺傳研究模式自然而然向微效基因疊加模式轉變[4]。例如曾經用于探索單基因疾患的連鎖分析多年來已成為查找血壓調控基因和高血壓風險基因的主要分析方法，然而對于復雜性疾病的高血壓來說，應用該方法對全基因組進行掃描分析后似乎并未能獲得理想的效果。而基于候選基因的分析技術以及基于SNP的全基因組關聯分析對于復雜多基因疾病而言更有效。當然，上述發現研究疾病易感基因的方法各有優缺點。隨著研究技術及統計學方法的發展應用，越來越多的高血壓易感基因被挖掘出來，但距離清晰呈現高血壓遺傳機制而言，并無里程碑式的進展，不同研究結果存在差異。這種差異產生的原因可能是突變基因效應微小、統計效能不足、環境與遺傳背景存在差異或者忽略了環境與基因交互效應等所致。然而使用上述三種方法進行研究時很難涉及到基因-基因及基因-環境的相互作用[5]。近年來，興起多因子降維法和廣泛多因子降維法后，相關環境-基因以及多基因交互的研究才得以廣泛開展[6]。基于此，本文將對近年來有關原發性高血壓風險因素及診治的研究進行總結分析，為該疾病的防治提供支持。

1危險因素分析

1.1環境因素

1.1.1性別及年齡" 在更年期之前，女性的高血壓患病率低于男性[7]，這表明高血壓的發生發展過程與身體中的性激素水平有關，而無論男女，年齡越大血壓越高，原因可能涉及大動脈彈性下降、機體調節功能異常、體力活動下降及肥胖等。

1.1.2地域環境" 北方人高血壓患病率高于南方群體，高緯度地區人群高于低緯度地區[7]，原因可能是北方冬季寒冷及高海拔地區低氧導致相應區域人群活動量比較少，也有可能是北方及高海拔地區冬季漫長，低溫可導致人外周的血管收縮，血壓上升。

1.1.3飲食及生活方式" 當今社會以高熱量飲食為主，而活動量減少，肥胖率明顯上升，而肥胖與高血壓關系密切，有文獻分析指出[8，9]，BMI和動脈血壓相關，高血壓患病率因肥胖率的上升而升高，控制肥胖合并高血壓患者的體重，可監測到血壓下降。而熬夜及腦力活動增加導致交感神經興奮性上升，血壓升高。

1.1.4煙酒" 已有許多文章報道了飲酒和吸煙對高血壓的影響。酒精與高血壓的相關程度可能與所消耗的酒精量有關[10-13]。少量飲酒意味著血壓不變或稍低，而大量飲酒是高血壓風險的有力預測指標。高血壓和吸煙是心腦血管疾病的主要風險因子。尼古丁是香煙中具有成癮性的成分，起著腎上腺素能激動劑的作用，通過刺激兒茶酚胺和加壓素的釋放而增加心率和血壓。有研究結果顯示[14]，與非吸煙者相比，吸煙者的血壓通常更高，但許多研究仍顯示出不同的結果[10-13]。這些差異可能歸因于眾多因素，包括樣本量、種族、年齡、性別等造成的偏倚。在進一步的研究中有必要注意上述因素，盡量避免偏倚。

1.1.5代謝綜合征" 代謝綜合征是血脂異常、肥胖、高血壓等在同一個體集聚的體現，集聚的高危因素可能互為因果并協同作用，對機體靶器官，例如心腦血管、腎臟等造成更大的損害。導致高血壓發生的原因錯綜復雜，肥胖、脂類代謝異常、胰島素抵抗等代謝綜合征的組分都參與了高血壓的發病過程[8]。

1.2遺傳因素" 除了飲食及生活方式等環境因素，影響高血壓的遺傳因素則占30%～50%[15]。隨著生物學技術及統計學的發展，例如由于早期的遺傳標記連鎖分析、候選基因途徑分析技術到近年來應用越來越廣泛的全基因組關聯研究（Genome Wide Association Studies， GWAS），以及針對高階交互效應應運而生的多因子降維法，越來越多的高血壓易感基因多態性位點被挖掘出來[16，17]。2009年，Levy D等[16]通過全基因組關聯分析，最終篩選出14個與高血壓相關的基因多態性位點，其中就包括CYP17A1和ATP2B1基因[17]。

1.2.1 CYP17A1" CYP17A1基因位于10號染色體長臂10q24.3上，由8個外顯子和7個內含子組成，主要在腎上腺和性腺中表達，并轉錄相同的一條mRNA，編碼細胞色素P450c17酶[18]。P450c17蛋白酶由508個氨基酸殘基構成，屬于細胞色素P450超家族的成員，同時具有17α-羥化酶和17，20-裂解酶活性，而催化藥物代謝、促進膽固醇及類固醇和其他脂質的合成，這些功能其均有涉及[18-20]。最近的一些研究發現CYP17A1與高血壓有關，但CYP17A1基因導致高血壓的機制尚不清楚。其中一個潛在的機制是CYP17A1基因突變可能導致鹽皮質激素過度表達，從而導致高血壓。CYP17A1的常見變異可能通過促進輕度形式的酶缺乏或功能障礙而與血壓有關；然而，導致表型17a羥化酶缺乏的CYP17A1突變很少見。而另有研究表明高血壓可由脂肪代謝紊亂引起，而脂肪在體內的分布受遺傳因素的影響。有研究報道稱[19]，高血壓易感基因也與脂肪分布有關。此外，CYP17A1基因突變會影響性激素前體—類固醇的合成。不管是動物實驗還是人類的臨床觀察結果均提示了高血壓的出現與身體中的性激素水平存在關聯[20]。性激素在高血壓中的具體作用機制存在爭議，但CYP17A1基因突變導致性激素水平下降的現象可能為高血壓的發病提供新的思路。

2009年，CHARGE及Global BPgen團隊發現CYP17A1多態性位點不僅在歐美人群中，在其他非歐美群體中也與血壓存在關聯性[16，17]。同時該團隊在研究中亦發現了CYP17A1的一個符合全基因組意義的常見的內含子變異點——rs1004467，該位點變異與罕見的孟德爾形式的高血壓相關。但來自亞洲部分地區關于CYP17A1與高血壓相關性的研究結果是不一致的[5]。

1.2.2 ATP2B1" 血壓由復雜的遺傳因素及環境危險因子交互作用所決定[5]。現有的觀點認為[21，22]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（rein-angiotensin-aldosterone-system， RAAS）、鈉尿肽系統、血管內皮系統等均參與了高血壓發病的過程。已有研究在這些通路中發現與血壓升高有關的多個基因。血管平滑肌作為上述幾個通路的末端效應器，其收縮的驅動是由鈣離子內流所致，小動脈平滑肌的收縮伴隨著血管張力的上升，循環系統外周阻力隨即升高，這是形成高血壓的關鍵所在[23]。細胞內鈣離子濃度是影響肌細胞收縮的直接因素，質膜Ca2+-ATP酶１（ATP2B1）是ATP驅動的鈣調素依賴性鈣離子泵，通過將鈣離子排出細胞外或抑制細胞內鈣池的釋放來調控細胞中鈣穩態[24]，因此其功能可能與高血壓的發生發展相關。有關GWAS研究已篩選出ATP2B1基因與高血壓相關。人類PMCA1（Human plasma membrane Ca2+-ATPase1）基因定位于染色體12q21-q23[25]。該基因在人體幾乎所有組織中表達，編碼的ATP2B1屬于Ｐ型離子轉運ATP酶家族成員之一，這種酶屬于膜結合型酶復合物，可通過水解ATP來驅動質子跨膜轉運[25]。GWAS發現了ATP2B1基因的單核苷酸多態性位點與高血壓的關聯[16，17]，并進一步在日本[26]、韓國[27]和中國[3]人群中得到驗證。

上述多項實驗結果揭示了CYP17A1-ATP2B1 SNP位點與高血壓存在統計學意義上的關聯，當然也有其他實驗未能發現陽性結果[5]，矛盾結果的出現可能與樣本量小導致統計效能不足、忽略不同遺傳背景、基因與環境交互作用、基因微效性等相關。后期研究應擴大研究隊列，重視不同群體遺傳及生活環境差異，從而深入探討基因與環境交互作用。

2高血壓的防治

高血壓是心血管疾病的主要可防控的危險因素，其發病率逐年上升，因此迫切需要尋找有效的措施來防治高血壓。

2.1環境因素的防治" 對于年輕初發原發性高血壓患者，舒張壓升高往往是由于交感神經興奮和外周血管收縮所導致，因此針對環境因素（也指非藥物治療）進行干預是首選。近年來，《中國高血壓防治指南》已進行過多次更新，其內容始終推薦生活方式干預，干預要點由2018年版的七部曲（降低鈉攝入、增加鉀鹽攝入、均衡飲食、減重、戒煙、限酒、多運動、心理平衡）調整為2023年的八部曲，在原有基礎上添加了睡眠管理措施[28，29]。應強化高血壓生活方式管理，以促使其成為該類患者全程治療的基石，同時通過網絡宣傳，加強患者宣教和應用實例的力度，有利于促進血壓達標[29]。

2.2基于遺傳因素的高血壓防治" 雖然減肥和健康的生活方式可降低部分患者的血壓，仍有很多高血壓患者需要藥物，尤其是新的藥物來降壓。全基因組關聯研究已經證實[16]，編碼PMCA1的ATP2B1基因與血壓和高血壓有很強的相關性。有研究已證實[24]，PMCA1在調節血壓和阻力功能中存在生理作用。阻力動脈在調節總外周阻力和血壓方面起著重要作用，其結構和功能的改變與高血壓密切相關。降壓藥物如既能降低血壓，又能逆轉阻力動脈結構的變化，這比單純降低血壓療法更能減少心血管事件。因此，尋找新的潛在調控血壓的血管靶點顯得尤為重要。

鈣通道阻滯劑是老年高血壓患者一線用藥之一。阻力血管系統是降壓治療的重要靶點，如果微循環重構不能逆轉，就算血壓降低，心血管風險仍然增加。鈣通道阻滯劑和其他降壓藥物（ACE抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）對血壓和小動脈結構都有有益的影響[30]。因此，從影響心血管風險角度出發，研發新的既能夠降壓同時又能夠抗血管重構的藥物是未來的發展趨勢。

PMCA1是心血管組織表達兩種重要的PMCA之一[31]。有研究證實[16，25]，血壓和動脈收縮強度隨著PMCA1和PMCA4的表達和/或活性的改變而變動，ATP2B1變異與血壓和/或高血壓的相關性提示PMCA1可能在高血壓的遺傳易感性中起重要作用。值得注意的是，GWAS研究報道ATP2B1與高血壓之間存在遺傳關聯后[16]，越來越多的證據支持PMCA1可調節血壓、動脈結構和細胞內鈣離子濃度，表明該基因是調節血壓和阻力動脈的一個很有吸引力的靶點[32]。

同樣，PMCA1另一個作用機制涉及對內皮細胞中一氧化氮合成酶（eNOS）和內皮功能的影響[23]。相關研究顯示PMCA1表達/活性與血壓呈負相關，這表明也許可通過研發特定的泵激活劑來降低血壓。有研究發現了一些天然的PMCA激活劑，比如，酸性磷脂可提高PMCA活性，但酸性磷脂和其他類似分子一樣，也可調節其他鈣離子通道，而并非PMCA特異性激活劑，這些為此領域的研究工作提供了有價值的參考[33-35]。

此外，PMCA激活過程中可對Ca2+內流自動抑制，雖然有研究表明鈣調蛋白與細胞內結構域結合后可解除這一生理過程，但它也對其他鈣通道起作用，使其不能成為PMCA1的特異性激活劑[35]。總之，近期的各種研究基于PMCA1現階段對其作用機制的認知，仍然未能研發出PMCA1特異激活劑。因此，在研發新的臨床藥物之前，需要在基礎學科水平上更深入的探索PMCAs的作用，明確更多的PMCAs作用機制，是未來的研究重點。

3總結

高血壓受許多原因的影響，例如環境因素：性別和年齡、地域環境、飲食及生活方式、煙酒及代謝綜合征等。對于某些環境因素，早期干預可有效防治高血壓，如增強人們戒煙限酒、清淡飲食、適當運動、控制體重等非藥物干預方式為基礎的意識，故而健康教育是防治高血壓的焦點所在。另外，高血壓還受遺傳因素的影響。PMCA1由ATP2B1基因編碼，已有研究發現了多種PMCA1激動劑，但特異性都不強，未來有待更深入的研究。涉及高血壓疾病研究時，需注意前期實驗的優缺點，不同的研究結果存在爭議，在借鑒這些成果時注意鑒別，總之，高血壓的防治仍有很長的路要走。

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收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-06-19

編輯/王萌