COPD合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環境相關研究

【摘要】 目的：探討分析慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環境相關研究。方法：選取2023年1—8月九江市第一人民醫院收治的40例COPD合并肺癌的患者納入COPD合并肺癌組，選擇同一時段入院的60例COPD患者納入COPD組，30例肺癌患者納入肺癌組。比較三組的臨床表現、影像學特征、肺功能指標、炎癥指標[白細胞介素-6（IL-6）]、微環境免疫細胞T細胞[CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、B細胞、自然殺傷（NK）細胞]。結果：三組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發生率比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發生率均高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發生率均高于COPD組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。三組肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征、肺葉透亮度改變發生率比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。三組間肺功能指標水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。三組IL-6水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；三組T細胞、B細胞、NK細胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組的T細胞、B細胞、NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD組NK細胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：COPD合并肺癌與單純COPD患者臨床癥狀存在重疊性，COPD合并肺癌存在腫瘤免疫抑制微環境特征。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 肺癌 臨床特征 腫瘤微環境

Study the Clinical Characteristics and Tumor Microenvironment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Lung Cancer/ZHU Shaoqun， CHEN Guangxi， DU Dandan， DENG Jianhua， LIU Zhiqiang， ZHANG Min. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -132

[Abstract] Objective： To investigate the clinical characteristics of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with lung cancer and the study of tumor microenvironment. Method： A total of 40 patients with COPD and lung cancer admitted to Jiujiang NO.1 People's Hospital from January to August 2023 were included in COPD complicated with lung cancer group， 60 patients with COPD and 30 patients with lung cancer admitted at the same time were included in COPD group and lung cancer group. The clinical manifestations， imaging features， pulmonary function indicators， inflammatory indicators [interleukin-6 （IL-6）]， microenvironmental immune cells T cells [CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， B cells， natural killer （NK） cells] of the three groups were compared. Result： There were significant differences in the incidence of hemoptysis， atelectasis， emphysema and pleural effusion among the three groups （Plt;0.05）. The incidence of cough， sputum， chest tightness， hemoptysis， emphysema and pleural effusion in COPD complicated with lung cancer group were higher than those in lung cancer group， and the incidence of hemoptysis， atelectasis， emphysema and pleural effusion in COPD complicated with lung cancer group were higher than those in COPD group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There were significant differences in the incidence of lung texture change， \"burr\" sign， \"lobed\" sign and changes in lung lobe transmittance among the three groups （Plt;0.05）. There were no significant differences in the levels of lung function indexes among the three groups （Pgt;0.05）. There was no significant difference in IL-6 levels among the three groups （Pgt;0.05）. There were significant differences in T cells， B cells， NK cells， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ among the three groups （Plt;0.05）. T cells， B cells， NK cells， CD4+， CD4+/CD8+ in COPD complicated with lung cancer group were lower than those in lung cancer group， CD8+ was higher than that in lung cancer group， and NK cells， CD4+/CD8+ were lower than those in COPD group， CD8+ was higher than that in COPD group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. NK cells and CD4+/CD8+ in COPD group were lower than those in lung cancer group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： There is overlap of clinical symptoms between COPD patients with lung cancer and simple COPD patients， and there are tumor immunosuppressive microenvironment characteristics in COPD patients with lung cancer.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease Lung cancer Clinical characteristics Tumor microenvironment

First-author's address： Department of Radiology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.029

慢性阻塞性肺疾病（COPD）屬于一種常見的慢性氣道疾病，在老年群體，吸煙群體中較為常見。它以進行性氣流受限、肺功能減退等為主要特點，導致機體免疫功能下降，從而提高下呼吸道細菌感染的發生風險，對患者的生命健康及日常生活質量產生了嚴重的影響[1-2]。肺癌是一種最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率都在不斷上升，已經成為一種威脅人們身體健康的重要疾病[3]。既往研究認為COPD和肺癌是相互獨立的兩種疾病，但近年來的研究表明兩者之間存在著密切的聯系，遺傳信息改變、細胞損傷等因素都對COPD逐漸發展為肺癌有著重要作用[4]。COPD不僅會增加肺癌的發病風險，而且與COPD和肺功能的嚴重程度成反比，并且研究發現，COPD伴肺癌的病理學類型以非小細胞肺癌（NSCLC）為主，腺癌次之，小細胞癌次之，病理分型與肺功能損害程度有關，腺癌多見于輕型COPD，而中、重度COPD多見于鱗癌，并且與肺癌的早期癥狀非常類似，極易誤診、漏診[5]。腫瘤微環境包括由血管、腫瘤組織內和周圍發現的所有成纖維細胞、細胞周圍由多種大分子和浸潤性免疫細胞組成。研究發現，腫瘤微環境不但對癌癥的發生與發展有著重要的作用，還與癌癥的復發和預后有關[6]。基于此，為探討COPD合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環境等，本研究對COPD合并原發性肺癌患者的臨床資料進行研究，以提高對COPD合并肺癌的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2023年1—8月九江市第一人民醫院收治的40例COPD合并肺癌患者納入COPD合并肺癌組，選擇同一時段入院的60例COPD患者納入COPD組，30例肺癌患者納入肺癌組。納入標準：（1）COPD組符合COPD的診斷[7]；（2）肺癌組有明確的病理診斷，符合肺癌相關的診斷標準[8]；（3）COPD合并肺癌組同時符合COPD和肺癌的診斷標準；（4）意識良好，能進行溝通。排除標準：（1）既往已接受抗腫瘤藥物治療；（2）合并支氣管哮喘、肺間質纖維化等其他呼吸系統疾病；（3）合并有嚴重肝腎功能障礙、自身免疫系統疾病、嚴重左心功能不全等疾病；（4）意識障礙，無法溝通。本研究經九江市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 主要臨床表現 通過電子病例系統對臨床數據進行分析，包括咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液。

1.2.2 影像學特征檢查 三組均予以128層螺旋CT進行檢查。檢查前囑患者取下金屬物件，做好呼吸訓練，做好掃描時的注意事項，以防止呼吸運動偽跡的發生。患者取仰臥位，雙臂高舉，常規掃描，從肺頂部到肺底部，從雙側到腋下，從上到下，依次是從上到下，每一次屏住呼吸。其掃描參數，FOV為362 mm×347 mm，管電壓118 kV，管電流119 mA，掃描層厚0.637 mm，矩陣489×489，螺距為1.735，對重點感興趣區進行薄掃。檢測到的所有圖像都被傳輸到工作站進行處理，然后通過多面重構等后處理方法進行重構和觀測，影像學特征包括肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征及肺葉透亮度改變。

1.2.3 肺功能指標 采用德國耶格肺功能測試儀進行檢測，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC，值越小，表示肺功能受損越嚴重。

1.2.4 炎癥因子水平 抽取患者外周靜脈血5 mL，置入抗凝管后，放入凱達儀器有限公司生產的DL6M離心機內進行離心，離心半徑為10 cm，轉速3 000 r/min，時間10 min，靜止后取出上層血清，放置-80 ℃中進行保存，采用酶聯免疫吸附法測定IL-6。

1.2.5 微環境免疫細胞 采用流式細胞儀檢測外周血淋巴細胞亞群：在早晨空腹的情況下，從患者的靜脈中抽取血液，將血液放入肝素鈉抗凝試管中，搖動均勻后放于室溫。熒光標記的單克隆抗體包括：異硫氰酸熒光素（FITc）標記的CD3抗體、藻紅蛋白（PE）標記的CD8、CDl6、CD56抗體、多甲藻素葉綠蛋白（PerCP）標記的CD45抗體、別藻藍蛋白（APC）標記的CD4、CD19抗體。用以上抗體對T細胞（CD3+CD19-）、B細胞（CD3-CDl9+）、CD4+（CD3+CD4+）、CD8+（CD3+CD8+）和自然殺傷（NK）細胞（CD3-/CD16+CD56+）進行孵育，隨后采用美國BD公司的流式細胞儀（Calibur）及Procount方法測定細胞的絕對數量和比例。

1.2.6 采用流式細胞術測定CD4+T淋巴細胞亞群 將10 μL的激活劑和1 μL蛋白轉運抑制劑分別加入到80 μL抗凝血中，在37 ℃ O2培養箱，進行5 h的刺激，將細胞分為兩個試管，在兩個試管中添加CD4-FITC，在室溫避光孵育30 min后，每個試管分別加入1 mL新配制的混合或擴增溶液渦旋混勻，在4 ℃避光孵育30 min后，A管中添加IL-4-PE和IFN-γ-APC，B管加入IL-17-PE，在室溫避光孵育30 min后，用磷酸鹽緩沖溶液沖洗。將80 μL的抗凝血與CD4-FITC和CD25-APC混合，在室溫避光孵育30 min后，兩個試管分別加入1 mL新配制的混合或擴增溶液渦旋混勻，在4 ℃避光孵育30 min后，加入FOXP3抗體，室溫避光孵育30 min后，用磷酸鹽緩沖劑（PBS）沖洗后，供上機測定。

1.3 統計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

COPD合并肺癌組男35例，女5例；年齡58～80歲，平均（62.86±5.37）歲，體重指數（BMI）18～23 kg/m2；平均（20.13±0.56）kg/m2；吸煙35例，15例吸煙指數lt;500，20例吸煙指數≥500，平均（834.55±436.92）；病變位置：中央型22例，周圍型18例。COPD組男51例，女9例；年齡47～79歲，平均（61.89±5.91）歲；BMI 19～23 kg/m2，平均（21.55±0.47）kg/m2；吸煙56例，36例吸煙指數lt;500，20例吸煙指數≥500，平均（885.55±427.92）。肺癌組男25例，女5例；年齡48～83歲，平均（62.77±5.26）歲；BMI 19～24 kg/m2，平均（22.55±0.34）kg/m2；吸煙25例，12例吸煙指數lt;500，13例吸煙指數≥500，平均（785.92±491.92）；病變位置：中葉10例，肺尖11例，肺小葉9例。三組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 三組臨床表現比較

三組咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難發生率比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；三組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發生率比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發生率均高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發生率均高于COPD組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 三組影像學特征比較

三組肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征、肺葉透亮度改變發生率比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發生率均高于肺癌組，“毛刺”征、“分葉”征發生率均低于肺癌組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發生率均低于COPD組，“毛刺”征、“分葉”征發生率均高于COPD組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發生率均高于肺癌組，“毛刺”征、“分葉”征發生率均低于肺癌組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 三組肺功能指標水平比較

三組間肺功能指標水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.5 三組炎癥因子和微環境免疫細胞水平比較

三組IL-6水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；三組T細胞、B細胞、NK細胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組的T細胞、B細胞、NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；COPD組NK細胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

3 討論

COPD和肺癌都是非常常見的呼吸道疾病，在臨床工作中，每年都會收治大量的COPD伴肺癌患者，但是這些患者的臨床癥狀往往都是重疊的，因此，當他們被診斷出來的時候，已經是晚期了，治療效果并不理想，而且術后會出現很多并發癥，預后很差。由于COPD合并肺癌的影響，患者的生存質量比單純的肺癌和COPD的患者要差，給患者和家屬造成了很大的經濟負擔。本研究旨在實現對COPD高危人群的早期篩查，以及對COPD高危人群的肺癌篩查，提高肺癌的早期檢出率[9-10]。COPD與肺癌都是由煙草引起的，兩者之間可能有一些共同的致病機制。已知的一個局部或一個系統在COPD及肺癌的發生和發展過程中具有重要作用[11]。炎癥細胞、淋巴細胞和其相關細胞因子的迅速生長，使機體的免疫系統不能有效地及時清除大量生長的腫瘤細胞，從而促進肺部腫瘤發生[12]。

本研究結果顯示，COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發生率高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發生率均高于COPD組，與楊瑞虹[13]的研究結果一致，如果COPD患者表現出咯血等癥狀，應考慮為COPD高危人群，同時要提高胸部CT和腫瘤標志物的檢測，以提高對肺癌的認識。大部分肺癌患者因為其癥狀不明顯，在確診的時候常被確診為中晚期，特別是COPD合并肺癌的患者在首次發現的時候就已經有了局部轉移的跡象。

在COPD合并肺癌的過程中，多是因為身體受到感染、化學刺激、物理刺激等因素的影響。而炎癥持續不緩解，腫瘤發生的可能性就越大。慢性的炎癥刺激會導致小氣道攝入氧氣不足，造成氣道功能發生損傷，進而誘發肺癌[14]。IL-6等細胞因子可引起人體中具有較強的處理、加工抗原信息的細胞障礙、成熟障礙和表型異常，影響樹突細胞給抗原提供淋巴細胞的免疫細胞，從而促進腫瘤的發生發展[15]。本研究結果顯示，三組IL-6水平比較差異無統計學意義，與Barreiro等[16]研究結果不一致，可能是因為樣本量少，需要大樣本的研究證實。

本研究結果顯示，COPD合并肺癌組的T細胞、B細胞、NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，COPD組NK細胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），提示肺癌微環境處于免疫抑制狀態。分析其原因可能是腫瘤微環境包括腫瘤細胞、細胞外基質、成纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞、微血管及浸潤其中的信號分子，肺癌微環境中免疫細胞的功能及其信號交流與腫瘤微環境有關時，被稱為肺癌免疫微環境[17]。有文獻報道，在黑色素瘤組織中，基質金屬蛋白酶、轉化生長因子-3、IL-6、IL-10、血管內皮生長因子、細胞凋亡因子-1的表達及分泌均顯著升高，且上述蛋白組改變增強了腫瘤相關成纖維細胞對T細胞的殺傷效應[18]。前期研究發現，NKG2D是一種重要的抗腫瘤藥物，其主要功能是通過蛋白酶體（MMPs）降解NKG2D，誘導NKG2D表達下降，從而引起腫瘤的免疫逃逸。MMP-7通過剪切syndecan-1/CXCL1復合物，釋放出的CXCL1募集并激活腫瘤相關的中性粒細胞，形成一種免疫抑制的微環境[19-20]。

綜上所述，COPD合并肺癌與單純COPD患者臨床癥狀存在重疊性，COPD合并肺癌存在腫瘤免疫抑制微環境特征。

參考文獻

[1]朱潔晨，李元芹，劉文靜，等.不同嗜酸粒細胞水平急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者的臨床表現及其激素治療反應、預后影響分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2021，20（22）：2388-2392.

[2]李潔，王磊.口咽肌功能訓練對阻塞性睡眠呼吸暫停合并慢性阻塞性肺疾病患者的康復療效評價[J].中國藥物與臨床，2021，21（6）：950-952.

[3]李妍，劉奔.縱隔型肺癌CT及MRI的臨床表現及診斷準確率分析[J].貴州醫藥，2023，47（3）：445-446.

[4]王冠，徐興祥.穩定期COPD合并肺癌患者吸入藥物使用依從性現狀及影響因素分析[J].臨床肺科雜志，2022，27（11）：1706-1710.

[5]劉法永，戴麗，胡萍，等.肺癌合并慢性阻塞性肺疾病特異性微RNA生物標志物篩選[J].醫學綜述，2023，29（1）：174-179.

[6]王新樂，袁飛，吳顯寧，等.非小細胞肺癌腫瘤微環境中免疫細胞特征及臨床意義[J].臨床肺科雜志，2020，25（7）：1021-1026.

[7]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組，中國醫師協會呼吸醫師分會慢性阻塞性肺疾病工作委員會，陳榮昌，等.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2021，44（3）：170-205.

[8]中國醫師協會腫瘤醫師分會，中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會，石遠凱.Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）[J].中華腫瘤雜志，2021，43（1）：39-59.

[9]趙明，宋勇，戴偉，等.NLRP3炎癥小體表達與慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的相關性研究[J].現代生物醫學進展，2019，19（8）：1436-1440.

[10]劉云歡，葛海燕，朱惠莉.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的免疫和遺傳研究進展[J].中華結核和呼吸雜志，2022，45（4）：409-414.

[11]李信麟，宋祝.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的危險因素研究現狀[J].內科急危重癥雜志，2023，29（5）：358-362.

[12]張一鳴，于圣平，劉沛東，等.腫瘤微環境中膠質瘤細胞和免疫細胞代謝對抗腫瘤免疫的調控作用[J].中國現代神經疾病雜志，2020，20（2）：73-78.

[13]楊瑞虹.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特征[J].實用癌癥雜志，2014，29（10）：1288-1290.

[14]王丹，龐敏.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特征分析[J].臨床肺科雜志，2019，24（6）：1082-1085.

[15]李林，楊智暉，劉青，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者的IL-6、IL-8與TNF-α的差異[J].國際呼吸雜志，2019，39（9）：668-671.

[16] BARREIRO E，FERMOSELLE C，MATEU-JIMENEZ M."Oxidative stress and inflammationin the normal airways and blood of patients with lung cancer and COPD[J].Free Radic Biol Med，2013，65：859-871.

[17]徐娜，呂鏜鋒.肺癌免疫微環境中巨噬細胞的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志，2021，26（8）：756-761.

[18]徐鋒，張真發.腫瘤源性外泌體調節肺癌免疫微環境及作為肺癌生物標志物的應用[J].癌癥，2021，40（9）：388-393.

[19]李冬冬，楚社錄.肺癌根治術式對老年肺癌患者圍術期T淋巴細胞亞群及腫瘤微轉移的影響[J].安徽醫藥，2019，23（5）：976-980.

[20]段錚，周慶偉，孫宏新.化瘀散結方對晚期非小細胞肺癌患者CEA、CYFRA211、miR及MMP表達的影響[J].遼寧中醫雜志，2020，47（1）：89-92.

（收稿日期：2024-04-25） （本文編輯：馬嬌）