人參總次苷改善心肌梗死后心肌重構的作用機制

摘要" 目的：探討人參總次苷（TSG）改善心肌梗死后大鼠心肌重構的作用機制。方法：結扎大鼠冠狀動脈前降支建立心肌梗死模型，假手術組只穿線不結扎（等量蒸餾水灌胃）。造模成功后將大鼠隨機分為模型組（等量蒸餾水灌胃）、低劑量組（灌胃人參總次苷11.65 mg/kg）、高劑量組（灌胃人參總次苷23.30 mg/kg）、氯沙坦組（灌胃氯沙坦10 mg/kg），每日1次，連續4周。采用超聲心動圖評估大鼠心臟功能；蘇木精-伊紅（HE）和Masson染色觀察心肌組織損傷和纖維化；比色法檢測心肌組織羥脯氨酸（HYP）含量；酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、乳酸脫氫酶（ALD）及心肌組織α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）含量；應用原位末端標記測定法（TUNEL）檢測細胞凋亡；實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測Bcl相關X蛋白（Bax）、B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、半胱氨酸蛋白酶8（Caspase-8）、半胱氨酸蛋白酶9（Caspase-9）mRNA表達；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌組織Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達。結果：與假手術組比較，模型組心功能下降，BNP、AngⅡ、ALD表達增加；組織損傷及纖維化增加，心肌組織HYP、α-SMA、MMP-9、MMP-2表達上升；心肌細胞凋亡增加，Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA與蛋白表達增高，Bcl-2 mRNA與蛋白表下降，差異均有統計學意義（P＜0.01）。與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組心功能增強，BNP、AngⅡ、ALD表達減少；組織損傷及纖維化減輕，心肌組織HYP、α-SMA、MMP-9、MMP-2表達降低；心肌細胞凋亡減少，Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA與蛋白表達降低，Bcl-2 mRNA與蛋白表達升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）。結論：人參總次苷可增強心功能，減少細胞凋亡，減輕心肌損傷和纖維化，改善心肌重構。

關鍵詞" 心肌梗死；心肌重構；人參總次苷；大鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.007

The Mechanism of Total Secondary Ginsenosides in Improving Myocardial Remodeling after Myocardial Infarction

LI Jia1， XIAO Yue2， LI Bin1， ZHANG Aiqun2， ZHU Mingjun1， GAO Shangxian2， XIE Shiyang1， GAO Yuan1， WANG Xinlu1

1.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450099， Henan， China; 2.Shanghai Vista Biomedical Technology Co.，LTD.， Shanghai 200000， China

Corresponding Author" LI Bin， E-mail： libinnvhai@163.com; GAO Shangxian， E-mail： gaoshangxian@126.com

Abstract" Objective：To investigate the mechanism of total secondary ginsenosides（TSG） on myocardial remodeling after myocardial infarction.Methods：Myocardial infarction model was established in rats by ligation of anterior descending coronary artery，and the sham operation group was threaded without ligation（gavaged with equal volume of distilled water）.After successful modelling，the rats were randomly divided into model group（gavaged with equal volume of distilled water），low-dose group（gavaged with total secondary ginsenosides 11.65 mg/kg），high-dose group（gavaged with total secondary ginsenosides 23.30 mg/kg） and losartan group（gavaged with losartan 10 mg/kg），once a day for 4 weeks.Echocardiography was used to evaluate the rat heart function.Hematoxylin-eosin（HE） and Masson staining were used to observe myocardial tissue injury and fibrosis.The content of hydroxyproline（HYP） in myocardial tissue was detected by colorimetry.The contents of brain natriuretic peptide（BNP），angiotensin Ⅱ（AngⅡ），lactate dehydrogenase（ALD） and α-smooth muscle actin（α-SMA），matrix metalloproteinase-9（MMP-9） and matrix metalloproteinase-2（MMP-2） in serum were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Apoptosis was detected by in situ end labeling assay（TUNEL）.Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（RT-PCR） was used to detect the mRNA expressions of BCL-related X protein（Bax），B-cell lymphoma-2（Bcl-2），Caspase-3，Caspase-8 and Caspase-9.The protein expressions of Bax，Bcl-2，Caspase-3，Caspase-8 and Caspase-9 were detected by Western Blot.Results：Compared with sham operation group，the cardiac function of model group decreased，and the expression of BNP，AngⅡ and ALD increased，while the expressions of HYP，α-SMA，MMP-9 and MMP-2 in myocardial tissue increased，and the apoptosis of cardiomyocytes increased，the mRNA and protein expressions of Bax，Caspase-3，Caspase-8 and Caspase-9 increased，and the mRNA and protein surface of Bcl-2 decreased，with statistical significance（P＜0.01）.Compared with the model group，the cardiac function was enhanced in the low-dose group，high-dose group and losartan group，the expression of BNP，AngⅡ and ALD" decreased，while the expressions of HYP，α-SMA，MMP-9 and MMP-2 in myocardial tissue decreased，and the apoptosis of cardiomyocytes decreased，the mRNA and protein expressions of Bax，Caspase-3，Caspase-8 and Caspase-9 decreased，and the mRNA and protein expressions of Bcl-2 increased，with statistical significance（P＜0.01）.Conclusion：Total secondary ginsenosides could enhance cardiac function，reduce cell apoptosis，alleviate myocardial damage and fibrosis，and improve myocardial remodeling.

Keywords" myocardial infarction; myocardial remodeling; total secondary ginsenosides; rats; experimental study

基金項目" 國家自然科學基金面上項目（No.82074226）；國家自然科學基金項目（No.82030120）；河南省高等學校重點科研項目計劃（No.21A360011）

作者單位" 1.河南中醫藥大學第一附屬醫院（鄭州" 450099）；2.上海輝昱生物醫藥科技有限公司（上海" 200000）

通訊作者" 李彬，E-mail：libinnvhai@163.com；高尚先，E-mail：gaoshangxian@126.com

引用信息" 李佳，肖悅，李彬，等.人參總次苷改善心肌梗死后心肌重構的作用機制［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4100-4108.

心肌梗死是冠心病的嚴重類型，是心血管常見疾病之一。《中國心血管健康與疾病報告2021概要》顯示，2002—2018年急性心肌梗死發病率、死亡率呈上升趨勢，心肌梗死患病人數逐年增多［1］。心肌重構是心臟結構和功能的改變，是冠心病心肌缺血發展至心力衰竭過程中關鍵的病理環節。心肌梗死、心肌細胞氧供應不足，造成心肌細胞凋亡、炎性細胞浸潤、纖維化增生、心肌細胞肥大代償以維持心臟正常的結構和功能，持續的炎癥、細胞凋亡、纖維化引起心室壁僵硬擴張，心功能降低，最終發展成為心力衰竭［2-3］。人參具有補脾益氣、生津安神的功效，可治療心血管疾病［4］。人參總次苷口腔崩解片簡稱人參總次苷（total secondary ginsenosides，TSG），具有吸收快均一、多靶點、便于病人使用、順應性良好等特點。人參總次苷在心肌梗死后心肌重構的作用機制尚未明確。本研究通過制備心肌梗死大鼠模型，探討其改善心肌重構的作用機制，以期為該藥治療心肌梗死提供科學依據。

1" 材料與方法

1.1" 實驗動物

健康無特定病原體（SPF）級雄性SD大鼠，5周齡，體質量150～170 g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證編號：SCXK（京）2021-0011。本研究經河南中醫藥大學實驗動物倫理委員會審查批準，批準號：DWLL202203023。實驗大鼠經河南中醫藥大學實驗動物中心檢測、觀察、飼養1周后開始動物實驗。

1.2" 實驗藥品

人參總次苷（粉）由上海輝昱生物醫藥科技有限公司提供；氯沙坦鉀片（杭州默沙東制藥有限公司生產，批號：U037475）規格：每片0.05 g。

1.3" 實驗試劑

腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、乳酸脫氫酶（ALD）、羥脯氨酸（HYP）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、原位末端標記測定法（TUNEL）試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技公司（貨號：E-EL-R0125c、E-EL-R0126c、E-EL-0070c、E-BC-K062-M、E-EL-R0618c、 E-EL-R3021、E-EL-R2425c、E-CK-A321）；蘇木精-伊紅（HE）染液套裝購自北京索萊寶科技有限公司（貨號：G1120）；Masson染液套裝購自武漢賽維爾生物技術有限公司（貨號：G1006）；逆轉錄試劑盒購自美國Thermo公司（貨號：K1622）；2X通用型SYBR Green快速聚合酶鏈式反應（PCR）預混液購自美國Abclonal抗體公司（貨號：RM21203）；抗半胱氨酸蛋白酶8（Caspase-8）抗體、抗半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）抗體、抗半胱氨酸蛋白酶（Caspase-9）抗體、抗Bcl相關X蛋白（Bax）單克隆抗體、抗B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）抗克隆抗體購自美國ImmunoWay公司（貨號：YM3377、YT0656、YT0664、YM3619、YM3041）；抗甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體購自美國GeneTex公司（貨號：GTX28245）；辣根過氧化物酶（HRP）標記山羊抗兔二抗、HRP標記山羊抗鼠二抗購自武漢三鷹生物技術有限公司（貨號：SA00001-2、SA00001-1）。

1.4" 實驗儀器

酶標儀（南京德鐵實驗設備有限公司），正置光學顯微鏡、顯微成像系統（日本尼康公司），核酸蛋白濃度微量測定儀（美國Thermo公司），FC-96G聚合酶鏈式反應（PCR）儀（杭州比格飛序生物科技有限公司），熒光定量PCR儀（西安天隆科技有限公司），蛋白電泳系統（美國Bio-Rad公司），化學發光成像系統（Monad生物科技有限公司）；Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀（挪威GE公司）。

1.5" 方法

1.5.1" 動物造模

參照相關文獻［5］，采用結扎左冠狀動脈法構建心肌梗死模型，心電圖顯示ST段持續弓背向上抬高，提示造模成功。另取10只大鼠作為假手術組，手術方法同上，但在冠狀動脈前降支下僅穿線不結扎。造模成功大鼠，術后3 d注射慶大霉素每日0.2 mL預防感染。

1.5.2" 動物分組及給藥

將造模成功的大鼠按照隨機數字表法分為模型組、低劑量組、高劑量組、氯沙坦組，每組10只。低劑量組（灌胃人參總次苷11.65 mg/kg）、高劑量組（灌胃人參總次苷23.30 mg/kg）、氯沙坦組（灌胃氯沙坦10 mg/kg），假手術組和模型組給予等量蒸餾水灌胃。低劑量組、高劑量組、氯沙坦組于術后第4天開始給藥，每日1次，干預4周，4周后進行相關指標測定。因灌胃給藥等因素影響，最終入組實驗大鼠假手術組4只，模型組6只，低劑量組6只，高劑量組7只，氯沙坦組6只。

1.5.3" 心功能指標測定

給藥結束，大鼠禁食不禁水24 h后，腹腔麻醉，之后將大鼠固定于鼠板上，備皮，使用超聲診斷儀測定大鼠心功能指標，包括左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室射血分數（LVEF）和左室短縮率（LVFS）。

1.5.4" 標本采集

檢測完成后，取腹主動脈血，離心取上層血清用于生化指標檢測；之后取心臟，用手術刀分離心臟，保留梗死心肌組織，取出部分組織固定于4%多聚甲醛溶液中，剩余部分置入凍存管保存于－80 ℃冰箱中。

1.5.5" HE染色和Masson染色

梗死心肌組織石蠟切片脫蠟、自來水沖洗，加入HE試劑染色，在顯微鏡下觀察心肌組織變化。進行Masson染色，心肌膠原纖維呈藍色，肌纖維、纖維素和紅細胞呈紅色。

1.5.6" 酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清BNP、AngⅡ、ALD及心肌組織α-SMA、MMP-9、MMP-2含量

腹主動脈取血，靜置2 h后分離血清（4 ℃條件下，3 500 r/min，離心15 min）。吸取出上清，按照試劑盒說明書檢測大鼠血清BNP、AngⅡ、ALD含量。分別取各組大鼠3只心肌組織，加入磷酸緩沖鹽溶液（PBS）制成勻漿，離心、取上清，按照試劑盒說明書檢測大鼠心肌組織α-SMA、MMP-9、MMP-2含量。

1.5.7" 比色法檢測HYP含量

取100 mg心肌組織樣本，制成10%組織勻漿，按照試劑盒說明書測定HYP含量。

1.5.8" TUNEL法檢測細胞凋亡

心肌組織石蠟包埋切片后，脫蠟，無水乙醇蒸餾水沖洗，蛋白酶K孵育22 min，破膜工作液孵育20 min，洗滌、甩干后滴加Buffer，常溫孵育1 min，將切片加入TUNEL反應液孵育2 h，洗滌，滴加4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染液，孵育10 min，封片，置于熒光顯微鏡下觀察并采集圖像。

1.5.9" 實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測心肌組織Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA含量

取大鼠組織樣本，Trizol試劑提取心肌組織總RNA，RNA逆轉錄為cDNA。配制反應液，在TL-988 熒光定量PCR儀上進行Real Time PCR反應，Real Time PCR反應體系為10 μL，反應條件：95 ℃預變性5 min后進行Real Time PCR循環，95 ℃變性15 s，60 ℃退火延伸1 min，待擴增反應結束，溶解曲線分析。采用2－△△CT公式進行計算和比較。各引物序列見表1。

1.5.10" 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌組織Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達

取大鼠梗死部位心肌組織樣本，切碎組織，加入裂解液，置于高速研磨儀上進行組織研磨，冰上孵育，離心取上清，定量分析上清液蛋白質。配制濃縮膠，將相同體積的樣品加入上樣孔中，進行電泳、轉膜、標記，封閉液中封閉，封閉結束，加入一抗（1∶1 000）于4 ℃反應過夜、漂洗，加入二抗（1∶5 000）室溫孵育2 h，漂洗，取出聚偏二氟乙烯（PVDF）膜，瀝干。將膜浸入發光液，室溫下孵育3 min，曝光照相，采用Image J軟件分析灰度值。

1.6" 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件分析數據，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，非配對兩組間比較采用非配對t檢驗；完全隨機多組間比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結" 果

2.1" 各組大鼠心臟功能指標比較

與假手術組比較，模型組大鼠LVEF、LVFS均降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。詳見表2、圖1。

2.2" 各組大鼠心肌組織損傷改變

假手術組大鼠心肌纖維排列規律，結構清晰，無炎性細胞浸潤；模型組大鼠心肌纖維斷裂，甚至溶解，大量炎性細胞浸潤；低劑量組、高劑量組可見心肌纖維排列有序，炎性細胞浸潤減少；氯沙坦組心肌纖維排列整齊，心肌細胞病變減輕。詳見圖2。

2.3" 各組大鼠心肌纖維化改變

假手術組大鼠心肌纖維排列整齊，膠原纖維較少；模型組大鼠可見心肌膠原纖維增生，心肌纖維排列紊亂；低劑量組、高劑量組可見心肌纖維排列相對整齊，膠原纖維減少；氯沙坦組心肌膠原纖維較模型組減少。詳見圖3。

2.4" 各組大鼠血清BNP、AngⅡ、ALD含量比較

與假手術組比較，模型組大鼠BNP、AngⅡ、ALD含量上升（P＜0.01）；與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組BNP、AngⅡ、ALD含量下降，差異均有統計學意義（P＜0.01）。詳見表3、圖4。

2.5" 各組大鼠心肌組織α-SMA、MMP-9、MMP-2含量比較

與假手術組比較，模型組大鼠α-SMA、MMP-9、MMP-2含量上升（P＜0.01）；與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組α-SMA、MMP-9、MMP-2含量下降（P＜0.01）。詳見表4、圖5。

2.6" 各組大鼠心肌組織HYP含量比較

與假手術組比較，模型組大鼠HYP含量上升（P＜0.01）；與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組HYP含量下降（P＜0.01）。詳見圖6、表5。

2.7" 各組大鼠心肌細胞凋亡變化

TUNEL染色結果顯示，假手術組心肌細胞凋亡較少；與假手術組比較，模型組凋亡增多；與模型組比較，低劑量組心肌細胞凋亡減少；高劑量組相較于低劑量組，凋亡降低；與模型組比較，氯沙坦組心肌細胞凋亡減少。詳見圖7。

2.8" 各組大鼠心肌組織Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA含量比較

與假手術組比較，模型組大鼠心肌組織Bcl-2 mRNA表達降低（P＜0.01），Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA表達增高（P＜0.01）；與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組心肌組織Bcl-2 mRNA表達升高（P＜0.01），Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 mRNA表達降低（P＜0.01）。詳見圖8。

（A為Bax mRNA；B為Bcl-2 mRNA；C為Caspase-3 mRNA；D為Caspase-8 mRNA；E為Caspase-9 mRNA。模型組與假手術組比較，＊ P＜0.01；與模型組比較，△ P＜0.01）

2.9" 各組Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達比較

與假手術組比較，模型組大鼠心肌組織Bcl-2蛋白表達降低（P＜0.01），Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達增高（P＜0.01）；與模型組比較，低劑量組、高劑量組、氯沙坦組心肌組織Bcl-2蛋白表達升高（P＜0.01），Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達降低（P＜0.01）。詳見圖9和圖10。

3" 討" 論

急性心肌梗死后，梗死部位心肌持續缺乏氧氣及血液供應，引起心肌細胞凋亡、壞死、組織損傷，心肌損傷導致心肌重構，表現為心肌肥厚、心肌纖維化、心功能下降［6］。中醫藥在改善急性心肌梗死病人心肌能量代謝、心肌細胞凋亡程度、提高生存質量方面有獨特的優勢。人參提取物中人參皂苷與人參多糖對疾病治療發揮作用。相關研究顯示，人參皂苷具有改善心肌缺血、能量代謝、增強心肌收縮力、抑制心室重構等作用［7-9］。

心肌重構是心肌對心功能不全的適應性變化而引發的病理改變［10］。心肌細胞凋亡導致心肌損傷，心臟收縮功能降低。Caspase家族蛋白是細胞凋亡重要的通路之一，心肌細胞凋亡信號主要通過Caspase-8、Caspase-9轉導，兩種蛋白共同作用于Caspase-3［11-12］。Bax可促進細胞凋亡，Bcl-2與Bax結合，使其活性降低，從而抑制細胞凋亡［13］。本研究結果顯示，心肌梗死4周后模型組大鼠心肌細胞凋亡增多，Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9表達增高，Bcl-2表達降低；干預后，與模型組比較，各給藥組心肌細胞凋亡減少，Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9表達下降，Bcl-2表達上升，說明人參總次苷可抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷。

心肌細胞凋亡導致心肌細胞減少，成纖維細胞增多，發生心肌纖維化［14］。心肌梗死初期纖維化修復有利于保持心臟結構完整，維持心臟功能，但過度激活的纖維細胞導致細胞外基質積累，影響細胞存活，形成心肌重構［15-16］。HYP是膠原蛋白特征之一，其水平可反映體內膠原代謝情況［17］。α-SMA蛋白表達增多促進心肌纖維化發生［18］；基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類細胞外基質降解蛋白酶［19］。MMP-2、MMP-9過度表達可降解膠原，加重纖維化和心肌重構［20］。本研究結果顯示，心肌梗死4周后模型組大鼠HYP、α-SMA、MMP-9、MMP-2表達上升；干預后，與模型組比較，各給藥組HYP、α-SMA、MMP-9、MMP-2表達下降，說明人參總次苷可減少膠原纖維生成，抑制心肌纖維化增生。

心肌梗死后，持續的心肌重構可加快心力衰竭的進展，通過減少心肌細胞凋亡、減輕心肌纖維化程度、改善心肌重構、增強心功能、延緩心力衰竭。本研究結果顯示，心肌梗死4周后模型組大鼠血清BNP、AngⅡ、ALD含量上升；干預后，與模型組比較，各給藥組BNP、AngⅡ、ALD含量下降，說明人參總次苷可減輕心肌損傷，改善心功能，延緩心力衰竭進程。

綜上所述，人參總次苷可改善心肌重構，其作用機制可能與減少心肌細胞凋亡、降低心肌纖維化程度、增強心功能有關。

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（收稿日期：2023-12-25）

（本文編輯薛妮）