侵襲性酵母菌感染的臨床特征及抗生素敏感性分析

摘要：目的 研究侵襲性酵母菌菌種分布，臨床特征及對抗真菌藥物的敏感性，為臨床抗真菌治療提供依據。方法 收集解放軍總醫院第五醫學中心2012—2023年期間分離自無菌部位的酵母菌810株，對感染標本類型、基礎疾病和藥物敏感性進行回顧性分析。結果 810株酵母菌株以白念珠菌為主（53.33%），熱帶念珠菌和光滑念珠菌的構成比分別為19.26%和12.47%。最常見的侵襲性真菌感染標本類型是腹水（30.00%），其次是中段尿（25.80%）。感染人群以50歲以上的男性患者居多，肝炎肝硬化和惡性腫瘤患者為酵母菌易感人群。白念珠菌對氟康唑和伏立康唑的敏感性為98.84%。近平滑念珠菌對三唑類抗真菌藥物敏感性為90.24%～97.56%。熱帶念珠菌對三唑類抗真菌藥物敏感性最低（58.97%～73.72%）。結論 侵襲性真菌感染的首要病原菌是白念珠菌，其次是熱帶念珠菌。白念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑和伏立康唑有較好的藥物敏感性；熱帶念珠菌對三唑類的藥物敏感性下降；臨床應根據藥敏結果合理應用抗真菌藥物。

關鍵詞：酵母菌；侵襲性感染；臨床特征；抗生素敏感性

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A

Clinical characteristics and antibiotic sensitivity analysis

of the invasive yeast infection

Wang Huan， Chen Suming， Li Xia， Cui Enbo， and Bao Chunmei

（Laboratory Department of the Fifth Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army， Beijing 100039）

Abstract Objective To identify the distribution， clinical features， and sensitivity of invasive yeast strains to antifungal drugs and provide the basis for clinical antifungal therapy. Method From 2012 to 2023， 810 strains of yeast isolated from sterile sites were collected from the Fifth Medical Center of the People’s Liberation Army General Hospital. Retrospective analysis was conducted on the types of infection specimens， underlying diseases， and drug sensitivity. Results The proportion of Candida albicans among 810 strains reached 53.33%， with the proportion of" Candida tropicalis and Candida glabrata being 19.26% and 12.47%， respectively. The most common specimen type of invasive fungal infection was ascites （30.00%）， followed by midstream urine （25.80%）. The majority of infected individuals were male patients over 50 years old， while patients with liver cirrhosis and malignant tumors were susceptible to yeast infection. The sensitivity of Candida albicans to fluconazole and voriconazole was 98.84%. In addition， Candida parapsilosis had a sensitivity rate of 90.24%～97.84% to triazole. Candida tropicalis showed the lowest sensitivity to triazole （58.97%-73.72%）. Conclusion The primary pathogen for invasive fungal infections was Candida albicans， followed by Candida tropicalis. Candida albicans and Candida parapsilosis showed better drug sensitivity to fluconazole and voriconazole. Candida tropicalis had a decreased sensitivity to triazole. The clinical application of antifungal drugs should be rationalized according to the drug sensitivity results.

Key words Yeast; Invasive infection; Clinical features; Antibiotic sensitivity

真菌在自然界廣泛存在，其中致病性和機會致病性真菌侵入人體后，可引起感染、超敏反應及中毒性疾病，嚴重者可造成深部器官的侵襲性感染或菌血癥[1]。近年來由于抗生素的廣泛使用，酵母菌感染呈上升趨勢[2]，發病率和死亡率均居真菌感染首位[3]，

已成為人類疾病的主要原因，特別是有基礎疾病和免疫力低下的患者，更容易感染侵襲性真菌[4]，未能準確診斷和積極治療是侵襲性真菌感染致死率高的主要因素[5]。本文對解放軍總醫院第五醫學中心2012—2023年期間住院患者無菌部位酵母菌感染的臨床特征、菌種分布和抗真菌藥物敏感性進行分析，探究侵襲性酵母菌感染的抗真菌治療，為臨床提供診療依據。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集解放軍總醫院第五醫學中心2012—2023年期間，分離自住院患者無菌部位的酵母菌共810株，標本類型包括腹水、中段尿、引流液、胸水、血液、腦脊液，該數據已剔除同患者同部位反復出現的同一菌株。

1.2 方法

1.2.1 培養

血及體液培養用梅里埃BacT/ALERT 3D全自動培養儀，酵母菌株轉種在沙保氏葡萄糖瓊脂平板（Oxiod），置35 ℃孵箱培養24～48 h。

1.2.2 鑒定

分離菌株用Bruker MALDI-TOF MS鑒定到菌種水平（鑒定評分≥2.0）。

1.2.3 藥敏試驗

用梅里埃ATB Fungus3真菌藥敏試劑盒進行藥敏試驗，結果判讀依照CLSI 2022版M27、M44、M57。

1.3 數據統計

使用SPSS 26統計學軟件對數據進行分析，藥物敏感性差異用χ2檢驗進行分析，Plt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌種類及標本類型分布（圖1）

810株無菌部位酵母菌中包括了8個常見種（白念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、新生隱球菌、季也蒙念珠菌）和11株少見種（包括都柏林念珠菌3株，希木龍念珠菌2株，無名假絲酵母菌2株，乳酒念珠菌2株，中間念珠菌1株，耳念珠菌1株）。其中白念珠菌構成比達到53.33%（432/810）占比最高，熱帶念珠菌和光滑念珠菌的構成比分別為19.26%（156/810）和12.47%（101/810），近平滑念珠菌5.06%（41/810），克柔念珠菌3.33%（27/810），葡萄牙念珠菌2.22%（18/810），新生隱球菌1.73%（14/810），季也蒙念珠菌1.23%（10/810）。

侵襲性酵母菌感染最常見的標本類型是腹水，構成比為30.00%（243/810）；其次是中段尿構成比為25.80%（209/810）；引流液和胸水分別為20.62%（167/810）和13.33%（108/810）；血液9.63%（78/810），腦脊液0.62%（5/810）。

白念珠菌感染的標本類型以腹水（31.02%）和中段尿（25.93%）為主；光滑念珠菌感染，中段尿的占比（45.54%）明顯高于其他標本類型。

2.2 無菌部位酵母菌的臨床分布特征（表1）

侵襲性酵母菌感染的患者年齡分布以50～65歲為主，占46.3%（375/810），其次是65歲以上年齡組，構成比達到了34.07%（276/810）。在15歲以上年齡組中，白念珠菌是主要致病菌，構成比均在50%以上。侵襲性酵母菌感染患者的性別分布，男性比例56.54%（487/810）明顯高于女性43.46%（352/810）。侵襲性酵母菌感染的基礎疾病以肝炎肝硬化和惡性腫瘤為主，肝炎肝硬化的構成比最高50.00%（405/810），其次是惡性腫瘤32.84%（266/810）；膽道感染6.05%（49/810），病毒性肝炎4.94%（40/810），肺部感染2.72%（22/810）。

2.3 無菌部位酵母菌對常見抗菌藥物敏感性分析（表2）

本研究對無菌部位的白念珠菌，熱帶念珠菌，光滑念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌藥敏進行了敏感性分析。白念珠菌對氟康唑和伏立康唑的敏感性較好，達到了98.84%，它對氟康唑的敏感性優于熱帶念珠菌（χ2=175.883， Plt;0.0001）和光滑念珠菌（χ2=46.638， Plt;0.0001）；對伏立康唑的敏感性優于熱帶念珠菌（χ2=100.329， Plt;0.0001）、光滑念珠菌（χ2=26.636， Plt;0.0001）和克柔念珠菌（χ2=6.610， P=0.01）。而熱帶念珠菌對氟康唑的敏感性低于光滑念珠菌（χ2=18.137， Plt;0.0001）和近平滑念珠菌（χ2=19.042， Plt;0.0001）；對伏立康唑的敏感性低于光滑念珠菌（χ2=8.998， P=0.003）、近平滑念珠菌（χ2=11.003， P =0.001）和克柔念珠菌（χ2=4.561， P =0.033）。熱帶念珠菌對氟康唑（58.97%）和伏立康唑的敏感性（73.72%）在5種念珠菌中最低。克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥，對伏立康唑的敏感性較好，達到了92.59%。近平滑念珠菌對三唑類抗真菌藥物敏感性相當（90.24%～97.56%）。5種念珠菌的伊曲康唑、兩性霉素B流行病學折點（ECV）統計顯示，對兩性霉素B均表現為野生型菌株；對伊曲康唑（除白念珠菌無ECV值）則出現了不同程度的非野生型菌株，其中熱帶念珠菌的野生型率最低（63.46%）。

3 討論

酵母菌可引起人體多部位的侵襲性感染，全球每年有超70萬例侵襲性念珠菌病感染，由真菌疾病導致的死亡超過150萬人[6]。本研究中侵襲性真菌感染最常見的致病菌是白念珠菌[7-8]，其次是熱帶念珠菌，與文獻中無菌部位感染的菌種類型一致[9-11]，但近幾年非白念珠菌引起的感染逐漸增多，分離率各地區各醫院有差異，與地域和患者的基礎疾病相關[12-15]，如臨床不及時確診，將會導致治療失敗[16-17］。

侵襲性真菌一般定植于宿主，當人體免疫屏障被破壞時侵入機體，引起侵襲性真菌病。絕大多數有癥狀的侵襲性真菌病患者都存在潛在的免疫功能低下，包括HIV感染[18]、激素治療、器官移植、惡性腫瘤等[4，6，19]，本文中肝炎肝硬化和惡性腫瘤患者因免疫功能下降成為酵母菌感染的主要人群。腹水是肝病患者的常見臨床表現[20]，在標本類型中構成比最高，腹水感染也是肝病患者發病率和死亡率的重要原因[21]，特別是肝炎肝硬化患者，免疫功能低下，低蛋白血癥、腸系膜血管通透性增加均造成腹水增加[7]，更易引起酵母菌感染。本文感染標本類型中排第二位的是中段尿（25.80%），念珠菌尿與患有嚴重基礎疾病、入住ICU病房、使用尿道插管等因素相關，有研究表明，泌尿道常為酵母菌血癥感染的來源[19，22]；引流液也是臨床酵母菌感染常見的標本類型，腹部手術患者，術后放置的引流管道，易成為感染的侵入通道，臨床應關注患者引流管、尿管、靜脈導管等各類留置管的日常護理，防止造成酵母菌侵襲感染。

目前，抗真菌藥物種類越來越多，經驗性治療引起了真菌病的流行病學變化以及新病原體的出現，導致真菌對抗真菌藥物的敏感性降低[23]，早期合理應用抗真菌藥物與降低患者死亡顯著相關[24-26]，

準確診斷真菌感染和及時有效的抗真菌治療，可使80%以上的感染患者免于死亡[6]。本研究中藥敏統計顯示白念珠菌對氟康唑和伏立康唑有較好的敏感性（98.84%），近平滑念珠菌對三唑類藥物的敏感性均在90%以上，可作為臨床治療的常規藥物。熱帶念珠菌對三唑類藥物的敏感性顯著低于文獻報道[7]，提示本院耐藥的嚴重性，臨床治療酵母菌感染時應結合酵母菌種及藥敏試驗結果合理使用抗真菌藥物[27-28]。克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥，臨床應避免使用。

侵襲性真菌感染的形勢日益嚴峻[4，29]，可引起腹水、尿液、胸水、血流及腦脊液多部位感染。肝病患者特別是肝炎肝硬化及惡性腫瘤的患者是感染的高危人群，臨床應高度警惕。本研究顯示侵襲性酵母菌感染的首要病原菌是白念珠菌，其次是熱帶念珠菌，不同部位感染的優勢菌種有區別。臨床的經驗治療應根據優勢菌種及抗生素敏感性選擇應用。我們的研究結果強調了需要持續監測侵襲性酵母菌的分布特點和藥物敏感性，用于指導臨床經驗和靶向抗真菌治療。

參 考 文 獻

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