《炭疽診療方案(2023年版)》解讀

摘要：炭疽是由炭疽桿菌引起的一種人畜共患的動物源性傳染病，目前仍是威脅我國公共健康安全的危害之一。2023年我國國家衛(wèi)生健康委員會頒布第一版中國炭疽診療方案?，F(xiàn)對該指南的流行病學、病原學、發(fā)病機制、實驗室檢查、診斷、治療及預防進行解讀、補充及總結(jié)。

關鍵詞：炭疽；指南；解讀；治療；衛(wèi)生健康委員會

中國分類號：R378 文獻標志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Anthrax （2023 Edition）

He Da and Zhou Lingyun

（Center of Infectious Diseases， West China Hospital of Sicuan University， "Sicuan Province， Chengdu 610041）

Abstract Anthrax is an animal borne infectious disease caused by Bacillus anthracis， which is a zoonotic disease and threatens the public health in China. In 2023， the China Health Commission issued the first version of Diagnosis and Treatment Plan for Anthrax in China. We now interpret， replenish， and summarize the epidemiology， etiology， pathogenesis， laboratory testing， diagnosis， treatment， and prevention of this guideline.

Key words Anthrax; Guidelines; Interpretation; Treatment; Health commission

炭疽（anthrax）是一種由炭疽桿菌（Bacillus anthracis）感染引起的人畜共患疾病。人類通過接觸受感染的動物（牛、羊、馬等食草類動物），受污染的動物產(chǎn)品（例如肉或獸皮）感染[1]；因注射吸毒而繼發(fā)感染相對罕見。人群普遍易感。炭疽主要流行于美洲、撒哈拉以南非洲、亞洲中部和西南部以及歐洲南部和東部的農(nóng)業(yè)地區(qū)[2]。在我國，炭疽主要流行于中西部及北部地區(qū)（如寧夏，甘肅，內(nèi)蒙古，四川等地）[3]，在過去30年里，炭疽在我國總體發(fā)病率逐年降低，但有局部暴發(fā)及上升趨勢，流行分布范圍較前擴大[4-6]，以2021年為例，中國有20多個縣報告了人類炭疽疫情，其中一些屬于歷史上發(fā)病率較低的地區(qū)（如山東，安徽，山西） [6]。從事畜牧業(yè)的中青年男性患炭疽病的風險較高；所有報告的疫情都與受感染牲畜的接觸有關[6]。目前炭疽仍然為我國的健康問題之一。為進一步規(guī)范炭疽臨床診療工作，同時結(jié)合國內(nèi)外研究進展和診療經(jīng)驗，我國頒布了《炭疽診療方案（2023年版）》[1]?，F(xiàn)對該指南進行總結(jié)及補充。

1 病原學

炭疽病原體是炭疽芽胞桿菌，屬于芽胞桿菌屬，為需氧或兼性厭氧，革蘭陽性，孢子形式的桿狀芽胞桿菌。細菌易在37 ℃的瓊脂培養(yǎng)基或血平板上生長。

炭疽桿菌以兩種形式存在，即生物活性的莢膜形式和生物惰性的孢子形式。芽胞對外界抵抗力強，可以在環(huán)境中休眠長達幾十年，高溫高壓、強氧化劑（含氯消毒劑、含碘消毒劑、高錳酸鉀、過氧乙酸等），以及甲醛可殺滅芽胞；而酒精、新潔爾滅、來蘇爾、石炭酸對其殺菌作用較弱。炭疽孢子具有感染性；而莢膜很少致病[7]，炭疽在宿主體內(nèi)以莢膜形式存在。

2 發(fā)病機制及病理改變

炭疽桿菌的莢膜及外毒素是其重要的毒力因子。莢膜可以幫助炭疽桿菌逃避宿主吞噬細胞的吞噬作用，導致其在宿主體內(nèi)快速擴散和增殖[8-9]。炭疽桿菌的外毒素有保護性抗原（PA）、水腫因子（EF）、致死因子（LF），由特定質(zhì)粒pX01（182 kb），pX02（95 kb）上的基因編碼。質(zhì)粒的丟失會導致細菌毒力降低。PA負責將EF，LF輸送至宿主細胞內(nèi)，從而激發(fā)基本細胞信號通路（MAPK通路，Caspase_8通路等），產(chǎn)生毒性作用。表現(xiàn)為組織細胞水腫，炎癥和壞死，血管內(nèi)皮細胞損傷等[3，10]。

炭疽桿菌從受損的皮膚、黏膜、消化道、呼吸道侵入，進而被巨噬細胞吞噬，并在其中增殖，裂解破壞巨噬細胞后釋放出來，進入宿主淋巴組織，破壞淋巴結(jié)，引起淋巴結(jié)的水腫、出血及壞死，進入血液循環(huán)，在宿主體內(nèi)擴散，導致毒血癥狀，最終宿主出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），中毒休克，多器官功能衰竭，死亡。

炭疽桿菌進入呼吸道，引起小葉出血性肺炎、肺門淋巴結(jié)炎、縱膈膠凍樣水腫，甚至累及心包、胸膜；進入消化道，引起腸炎，主要累及回盲部，腸系膜淋巴結(jié)及腹腔，表現(xiàn)為周圍組織水腫、出血性炎癥、壞死、腸系膜淋巴結(jié)炎、血性腹水；累及皮膚形成凝固性壞死病灶，表現(xiàn)為癰樣腫脹、出血性焦痂和潰瘍；炭疽腦膜炎型表現(xiàn)為血腦屏障的破壞和腦膜的炎癥，可出現(xiàn)腦水腫，腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔、腦室內(nèi)出血。炭疽膿毒血癥患者表現(xiàn)為組織器官廣泛水腫、出血、壞死，同時常伴有膿腫形成。

3 臨床表現(xiàn)

患者感染嚴重程度取決于患者的免疫功能，感染細菌的毒力和數(shù)量。潛伏期為數(shù)小時至14 d。根據(jù)感染部位不同，可分為腸炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽、腦膜炎型炭疽和敗血癥型炭疽。

大多數(shù)病例（gt;95%）為皮膚型，由于抗生素的有效使用，死亡率低至3%～5%[11-12]。膿毒癥和腦膜腦炎較為罕見，可能為從原發(fā)病灶擴散而來[2，11，13-14]。吸入性炭疽感染發(fā)生率為12%，胃腸道炭疽為5%，炭疽腦膜炎4%。注射性炭疽是一種新的形式，發(fā)生于海洛因吸毒者，患者因注射了孢子污染的海洛因，死亡率為9%～33%[12-13]。

皮膚炭疽多為單一皮膚病變，也可有多發(fā)病灶；主要發(fā)生在皮膚暴露部位（面頸部、前臂、手腳等）。初始可為瘙癢性斑丘疹，后逐漸演變?yōu)闊o痛性、出血性水皰，破潰后形成淺潰瘍，出血滲出物形成炭黑色焦痂，痂內(nèi)肉芽組織為炭疽癰。同時可伴隨發(fā)熱、頭痛、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀。肺炭疽可表現(xiàn)為寒戰(zhàn)高熱、咳嗽、咳血痰、呼吸困難、胸痛，甚至血性胸腔積液。腸炭疽表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、嘔血、便血，嚴重者甚至出現(xiàn)腸穿孔、腹水、膿毒性休克而死亡。腦膜炎型炭疽同樣可出現(xiàn)惡心、嘔吐，同時伴有頭暈、腦膜刺激征，繼發(fā)性癲癇，預后差，死亡率極高（90%以上）。注射型炭疽主要為注射部位軟組織感染，并易導致氣性壞疽、壞死性軟組織感染、蜂窩織炎、膿毒血癥[10]。

敗血癥型炭疽常繼發(fā)于腸炭疽、肺炭疽和嚴重皮膚炭疽，表現(xiàn)為DIC、膿毒性休克及循環(huán)衰竭[1]。

4 實驗室檢查

4.1 一般實驗室檢查

檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為白細胞計數(shù)升高至（10～20）×109/L，甚至可達（60～80）×109/L，以中性粒細胞升高為主，伴有低蛋白血癥，ALT及AST升高。如果發(fā)展為嚴重的毒血癥狀，可出現(xiàn)白細胞減少，血小板減少，甚至DIC[15]。

4.2 血清學及病原學檢查

可送檢疑似炭疽患者的皮膚病變處組織、皰液、血液、痰液、口腔分泌物、胸腔積液、支氣管活檢癥組織、腹水、嘔吐物、糞便、腦脊液等進行病原學及血清學檢查[2]。

對患者標本進行細菌涂片，通過顯微鏡可觀察到串珠狀兩端齊平的革蘭染色陽性粗大桿菌；細菌培養(yǎng)可培養(yǎng)到炭疽桿菌；運用聚合酶鏈式反應（PCR）或?qū)崟r熒光PCR（real-time PCR）方法對炭疽桿菌特異性核酸進行檢測；免疫層析法可以檢測炭疽桿菌抗原（結(jié)果陰性不能完全排除）；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和免疫層析法檢測血液炭疽毒素抗原的抗體和莢膜抗體。

4.3 影像學檢查

肺炭疽患者，其肺部可見斑片狀或片狀模糊影或?qū)嵶冇?，可伴有縱隔增寬及胸腔積液。

5 診斷和鑒別診斷

《炭疽診療方案（2023年版）》中，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查，流行病學史，將患者分為疑似病例、臨床診斷病例、確診病例。

疑似病例：具有典型皮膚病變損害；其他炭疽臨床表現(xiàn)同時有流行病學史者。滿足以上兩條中一條即可診斷。

臨床診斷病例：鏡下觀察到具有兩端齊平呈串聯(lián)狀排列特征的革蘭陽性桿菌；患者標本檢測到炭疽抗原陽性；血標本檢測到炭疽抗體陽性；患者所暴露的動物診斷為炭疽，暴露環(huán)境標本培養(yǎng)到炭疽。在疑似病例基礎上滿足以上4項中1項，即可診斷。

確診病例為疑似病例/臨床診斷病例基礎上，具有以下4項任意1項者：（1）細菌培養(yǎng)到炭疽桿菌；（2）檢測炭疽桿菌核酸陽性；（3）血清抗炭疽桿菌毒素的特異性抗體陽轉(zhuǎn)或恢復期較急性期滴度呈4倍以上升高。（4）具有下列任意2項：①顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)兩端平齊呈串聯(lián)狀排列的革蘭染色陽性桿菌；②炭疽桿菌抗原陽性；③炭疽桿菌抗體陽性；④暴露動物標本或環(huán)境標本細菌培養(yǎng)到炭疽桿菌。

炭疽需與多種疾病相鑒別。皮膚炭疽需與蜂窩組織炎、癤、癰、恙蟲病等相鑒別；肺炭疽需與上呼吸感染、細菌性肺炎（金黃色葡萄球菌肺炎、軍團菌肺炎、肺炎鏈球菌肺炎）、肺鼠疫、肺出血型鉤端螺旋體肺炎相鑒別。腸炭疽需鑒別于急性細菌性痢疾、出血性腸炎。腦膜炎型炭疽應鑒別于其他化膿性腦膜炎；敗血型炭疽需與其他原因?qū)е碌哪摱景Y相鑒別。

對于疑似、臨床診斷或確診肺炭疽病例，須立即按照甲類傳染病管理要求向疫情主管部門報告，2 h內(nèi)進行網(wǎng)絡直報。其他類型炭疽須按乙類傳染病上報。

6 治療

《炭疽診療方案（2023年版）》分別從局灶性皮膚炭疽，系統(tǒng)性炭疽（嚴重皮膚炭疽、肺炭疽、腸炭疽、敗血癥炭疽、腦膜炎型炭疽）進行了闡述。本文在此基礎上補充了特殊人群感染的治療建議。

6.1 一般治療

炭疽患者需嚴格隔離，適當補液，維持水電解質(zhì)平衡。嚴重水腫或腦膜炎型患者，可給予糖皮質(zhì)激素（地塞米松10 mg/d或氫化可的松100～200 mg/d）治療，療程3～5 d。

6.2 局部皮膚病灶處理

皮損勿觸摸、擠壓，為防止感染擴散，原則上不做切開引流。病灶局部可予2%過氧化氫清洗或1：20000高錳酸鉀液濕敷，創(chuàng)面予四環(huán)素軟膏紗布覆蓋包扎，將患肢固定、抬高。

6.3 病原治療

6.3.1 炭疽腦膜炎

治療炭疽腦膜炎須至少給予3種對炭疽桿菌有活性的抗菌藥物（≥1種殺菌劑：喹諾酮類結(jié)果聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類或單用；≥1種蛋白合成抑制劑）；應選擇靜脈抗菌藥物；具有很好的中樞滲透性。

喹諾酮類抗菌藥物：一線選擇為環(huán)丙沙星；替代選擇為左氧氟沙星、莫西沙星。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物：一線選擇為美羅培南；青霉素G、氨芐西林。青霉素G或氨芐西林適用于青霉素敏感菌株。因亞胺培南增加癲癇發(fā)作風險，2023版我國指南未推薦亞胺培南/西司他丁作為治療炭疽桿菌一線用藥。而在2023年美國CDC炭疽防治指南及2014年美國CDC成人炭疽防治專家會議中認為亞胺培南/西司他丁可作為替代選擇[16-17]。因此，需謹慎使用，確需使用時應密切監(jiān)測其副作用。

蛋白合成抑制劑：利奈唑胺為一線選擇，因利奈唑胺有骨髓抑制作用，治療期間應監(jiān)測血小板變化；替代選擇推薦有：克林霉素、萬古霉素、利福平、氯霉素。多西環(huán)素因中樞滲透性差，不推薦作為蛋白合成抑制劑（表1）。

6.3.2 系統(tǒng)性炭疽

系統(tǒng)性炭疽（肺炭疽、腸炭疽、炭疽敗血癥、伴有嚴重水腫/創(chuàng)口位于頭頸部/生物恐怖播散引起的皮膚炭疽，但不伴有炭疽腦膜炎）應選擇靜脈抗菌藥物。給予至少2種具有抗炭疽桿菌活性的藥物；其中至少1種具有殺菌活性，至少1種為蛋白合成抑制劑（表2）。

殺菌劑推薦一線方案為環(huán)丙沙星；替代選擇為莫西沙星、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、青霉素G、萬古霉素、氨芐西林。蛋白合成抑制劑一線方案為利奈唑胺或克林霉素；替代選擇為利福平或多西環(huán)素。抗菌藥物劑量與治療炭疽腦膜炎時相同。

6.3.3 系統(tǒng)性炭疽、炭疽腦膜炎抗菌療程及口服續(xù)貫治療

總療程為60 d：包含靜脈制劑的初始治療≥2周或直到患者臨床癥狀穩(wěn)定（療程長者為準）；后轉(zhuǎn)為口服單一藥物治療。一線口服藥物推薦為多西環(huán)素或環(huán)丙沙星；替代選擇為莫西沙星、左氧氟沙星、克林霉素；若菌株對青霉素敏感，也可選擇阿莫西林或青霉素V鉀作為替代選擇（表3）。

6.3.4 局灶性皮膚炭疽（以下均具備：非嚴重水腫、非頭頸部創(chuàng)口、非生物恐怖播散引起）

選擇單藥口服抗菌藥物。一線方案：氟喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星、莫西沙星或左氧氟沙星）或多西環(huán)素。替代方案：克林霉素、阿莫西林和青霉素V鉀（青霉素敏感）。

藥物劑量參照系統(tǒng)性炭疽口服抗菌藥物劑量。療程7～10 d。

6.4 抗炭疽血清治療

如果抗炭疽血清可以獲得，對于毒血癥嚴重患者，可予以抗炭疽血清治療。治療前應進行皮試。治療劑量為首日100 mL，第2、3日30～50 mL，靜滴或肌內(nèi)注射。

6.5 特殊人群治療

6.5.1 妊娠期

環(huán)丙沙星可作為暴露后預防（PEP）處理或治療妊娠期炭疽的一線口服抗菌藥物。不推薦多西環(huán)素用于妊娠期PEP或治療，除非用于妊娠晚期。若菌株對青霉素敏感，則可使用阿莫西林[18]。

6.5.2 兒童

輕癥皮膚炭疽，推薦口服青霉素V鉀、阿莫西林或肌肉注射普魯卡因青霉素。若為系統(tǒng)性炭疽，可予以青霉素聯(lián)合克林霉素、利福平或氨基糖苷類治療。在緊急情況下（如PEP）可予以環(huán)丙沙星[18]。

6.5.3 其他特殊人群

對于老年患者和免疫低下者，治療建議同炭疽標準治療。臨床醫(yī)師應評估潛在的藥物相互作用及患者肝腎功能，適當調(diào)整藥物種類和劑量[18]。

6.6 中藥治療

中醫(yī)根據(jù)臨床分為疫毒初起、疫毒熾盛和余毒未盡三型。疫毒初起推薦方劑有仙方活命飲，外治法宜消腫解毒類中藥外敷。疫毒熾盛推薦方劑有五味消毒飲、黃連解毒湯、清營湯；推薦中成藥為熱毒寧注射液、喜炎平注射液；外治法仍宜消腫解毒類中藥外敷。余毒未盡可推薦托里消毒散方劑；外治法宜為用生肌類中藥外敷。

7 醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)感染預防與控制

7.1 隔離原則

發(fā)現(xiàn)炭疽病例，應就地隔離，避免遠距離轉(zhuǎn)運，確診患者可多人同室隔離，疑似及確診病例應單人單間隔離。

7.2 隔離管理

皮膚炭疽按照乙類傳染病管理，原則上皮膚病灶不做切除和引流。

肺炭疽嚴格按照甲類傳染病管理。進入肺炭疽患者隔離病房時，應在標準預防基礎上同時執(zhí)行飛沫隔離加空氣隔離。近距離操作（氣管插管、吸痰、氣管切開）時需佩戴全面型呼吸防護器。

7.3 炭疽密切接觸者管理

肺炭疽密切接觸者需醫(yī)學觀察14 d，癥狀出現(xiàn)者應作為疑似病例隔離治療。

7.4 消毒及滅菌

污染物品可予以含氯消毒液浸泡，然后清洗、滅菌；環(huán)境、物表可用0.5%過氧乙酸或含氯消毒劑擦拭。滅菌首選壓力蒸汽滅菌?；颊叩呐判刮?、分泌物以及醫(yī)療垃圾需消毒焚燒，尸體應按照相關規(guī)定處理后火化。

8 出院及解除隔離標準

皮膚炭疽患者的全部皮損結(jié)痂成為硬結(jié)，皮損周圍皮膚組織無紅腫，患者的臨床癥狀體征明顯緩解，可予以出院居家隔離。

其他類型的炭疽患者，連續(xù)兩次分泌物、排泄物的病原學培養(yǎng)或核酸檢測陰性（須間隔24 h以上），可予以出院。

9 預防

9.1 一般預防

增強健康教育，提高防護意識，做好防護工作。炭疽患者及病畜應予以隔離治療。炭疽患者的分泌物、排泄物以及醫(yī)療垃圾應消毒焚燒；其個人物品應予以焚燒、高壓滅菌及熏蒸處理；尸體應火化。銷毀被污染的飼料，將牲畜從有感染的地區(qū)轉(zhuǎn)移。

9.2 暴露后預防（PEP）

暴露于炭疽桿菌氣溶膠的患者，因其存留在肺部未出芽的芽胞可導致吸入炭疽的風險，須盡早進行PEP。建議使用60 d的抗菌藥物。

PEP的一線抗菌藥物選擇為口服制劑的環(huán)丙沙星或多西環(huán)素；替代選擇為左氧氟沙星、莫西沙星、克林霉素；如果菌株對青霉素敏感，替代選擇還包括阿莫西林、青霉素V鉀。藥物劑量同上。

9.3 疫苗接種

對經(jīng)常與動物接觸的人（獸醫(yī)、檢測或研究人員、牧民、屠宰場工作人員等）每年接種1次減毒活疫苗（上臂皮膚劃痕法）。同時對牲畜廣泛接種疫苗，控制動物炭疽，減少人的感染。

參 考 文 獻

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