潰瘍性結腸炎致焦慮和抑郁癥狀的腸腦軸機制新進展

［摘要］ 潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）的發病率在世界范圍內逐步上升且呈現年輕化的趨勢。UC癥狀持續，會誘發焦慮和抑郁，而目前對于UC誘發的焦慮和抑郁癥狀的具體機制研究較少。本文以腸腦軸為出發點，從免疫反應、腸道菌群和腸道代謝物三個方面進行分析，梳理UC導致焦慮和抑郁癥狀的具體機制，旨在為新的治療方案提供參考。

［關鍵詞］ 潰瘍性結腸炎；焦慮；抑郁；腸腦軸；NLRP3炎癥小體；腸道菌群；腸道代謝物

［中圖分類號］ R574.1" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0026-06

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230279

［引用格式］孔繁磊， 張麗， 謝基明. 潰瘍性結腸炎致焦慮和抑郁癥狀的腸腦軸機制新進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2025， 35（1）： 26-31.

［基金項目］內蒙古自治區自然科學基金資助項目（2020MS08055）

［作者簡介］孔繁磊（1999—），男，碩士研究生；謝基明（通訊作者），主任醫師，E-mail： xclinton@sina.com

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性復發性炎癥性腸道疾病，其典型臨床癥狀表現為黏液膿血便、腹痛和腹瀉，病情極易反復發作，而且近年來其發病率在世界范圍內逐步上升，呈現年輕化的趨勢^［1］ 。然而，UC的病因尚不明確，且病情容易反復，患者會出現持續性腹瀉癥狀，其生活質量明顯降低，因此容易誘發焦慮和抑郁等精神癥狀。研究表明^［2］ ，UC患者并發抑郁和焦慮的患病率分別為23.0%和32.6%，同時，活動期UC患者中41.3%存在抑郁，70.8%存在焦慮，由此說明UC的疾病活動性與并發的精神問題程度密切相關。另有一項臨床報告顯示，在45例UC患者中，焦慮和抑郁發生的概率分別為33.3%和22.2%^［3］ 。盡管如此，臨床對于UC患者焦慮和抑郁的評估和治療并未給予足夠的重視。長期的焦慮和抑郁不僅會降低UC患者的生存質量，也會對患者和社會造成嚴重的醫療負擔^［4］ 。本文旨在綜合分析UC導致焦慮和抑郁的機制，為制定新的治療策略提供參考。

1 腸腦軸在UC焦慮和抑郁中的作用

神經系統和胃腸道通過雙向信號通路網進行交流，這一信號通路網被稱為腸腦軸。腸腦軸由自主神經和腸神經系統、內分泌系統、下丘腦垂體腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸、免疫系統、腸道菌群及其代謝物等組成^［5］ 。研究表明^［6］ ，迷走神經的傳入支是哺乳動物大腦中連接胃腸道和孤立束核及高級情緒調節網絡的主要神經導管，迷走神經可以通過菌群代謝物（如短鏈脂肪酸、5-羥色胺）感知微生物信號，同時也受腸道內分泌細胞和腸色素細胞分泌的激素調節。腸腦之間炎癥信號的傳遞也可通過體液運輸、神經通路和細胞免疫的途徑進行。腸道穩態的改變可導致HPA軸過度活躍，表現為促腎上腺皮質激素和皮質醇分泌增加，這兩種激素的過度分泌會導致焦慮或抑郁行為的產生^［7］ 。大腦和腸道之間通過腸腦軸的聯系不僅可以維持胃腸道的內穩態，還會影響人類的情感、記憶和認知功能^［8］ 。UC患者常伴有腸道炎癥、菌群和代謝物失調，以下從免疫反應、腸道菌群和腸道代謝物來分析UC導致焦慮和抑郁的機制。

2 免疫反應

過度的免疫反應是機體炎癥發生的核心因素，而炎癥反應可導致上皮細胞損傷、腸黏膜屏障破壞和組織損傷。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體作為先天免疫的主要組成部分，在腸道炎癥和神經炎癥導致的焦慮和抑郁癥狀中發揮重要作用^［9］ 。

2.1 NLRP3炎癥小體在免疫反應中的作用

腸黏膜由多種分化的細胞和細胞外成分組成，形成了腸道免疫屏障結構。這一免疫結構能通過天然免疫應答和適應性免疫應答系統的協同作用，對腸道損傷作出迅速反應^［10］ 。過度的免疫反應誘發炎癥是導致UC發病的主要原因。NLRP3是最典型、功能最多的炎癥小體，由核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLR）、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）組成。NLRP3炎癥小體主要由兩種信號途徑激活：一種由核因子-κB（NF-κB）信號通路激活并調控后續的組裝，另一種由多種病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關分子模式（damage-associated "molecular patterns，DAMPs）激活。激活后的NLRP3炎癥小體與ASC的N端Pyrin結構域（Pyrin domain，PYD）結合激活caspase-1，后者可將pro-IL-18和pro-IL-1β進一步裂解為IL-18和IL-1β。IL-1β和IL-18能夠趨化免疫細胞，同時也能激活其他促炎信號通路導致細胞損傷^［11］ 。NLRP3炎癥小體及其信號分子在UC的發病過程中發揮關鍵作用。研究發現^［12］ ，在UC模型小鼠中，結腸上皮細胞和巨噬細胞中NLRP3炎癥小體表達均顯著升高，血清中IL-1β和IL-18的表達水平也相應增加。當 caspase-1 或 NLRP3 基因敲除后，UC模型小鼠的結腸炎癥狀可明顯減輕。

2.2 NLRP3炎癥小體在焦慮和抑郁中的作用

研究表明^［13］ ，重度抑郁癥患者的NLRP3炎癥小體及其促炎信號分子和細胞因子的表達水平顯著增加，由此推斷NLRP3炎癥小體的激活可能與焦慮和抑郁的發生有關。神經毒性反應性（A1樣）星形膠質細胞與行為障礙有關，在慢性溫和刺激誘導的抑郁癥模型中，小膠質細胞中NLRP3炎癥小體的活化可介導A1樣星形膠質細胞增生。 NLRP3 基因敲除可以減輕小鼠的行為障礙，抑制A1樣星形膠質細胞的激活和神經毒性^［14］ 。Su等^［15］ 研究發現，慢性不可預知溫和應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）處理小鼠4周后，相比于 NLRP3 基因敲除組小鼠，野生型小鼠在懸尾實驗中表現出明顯的抑郁樣行為，同時血清中IL-1β水平和海馬體中的p-JNK和p-p38蛋白表達均上升，而 NLRP3 基因的敲除抑制了CUMS誘導的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated "protein kinase，MAPK）通路激活。另外，Li等^［16］ 研究發現，對青春晚期小鼠進行慢性酒精暴露可使小鼠出現明顯的焦慮樣行為，其主要原因可能是酒精促進了小鼠前額葉皮層小膠質細胞中NLRP3炎癥小體的激活。

2.3 炎癥反應對中樞神經系統的影響

NLRP3介導的中樞神經系統炎癥是產生情緒障礙的重要因素。HPA軸異常與高水平皮質醇可導致大腦海馬區5-羥色胺和腦源性神經生長因子（brain-derived "neurotrophic factor，BDNF）水平下降，這無疑會增加焦慮和抑郁的發病率^［17］ 。小膠質細胞的激活通常伴隨著神經炎癥，持續的神經炎癥可誘發神經毒性，與神經退行性變有關；星型膠質細胞可調節血流、維持血腦屏障、為神經元提供能量代謝物、調節突觸活動、控制神經營養因子分泌以及調節離子和遞質的細胞內外平衡^［18］ 。Jiao等^［19］ 研究表明，CUMS造模抑郁小鼠海馬體內的星型膠質細胞和小膠質細胞有明顯的增生與活化現象，而通過逍遙散治療后可緩解這一現象。小膠質細胞過度激活和星型膠質細胞增生，不僅會導致大腦產生炎癥反應，同樣還會導致氧化應激產物活性氧過量生成，過量的活性氧與癌癥、阿爾茨海默病、高血壓和焦慮的發生有關^［20］ 。Dang等^［21］ 在研究小鼠抑郁模型中發現，模型組小鼠腦組織中的氧化應激產物丙二醛明顯增加，而抗氧化酶如超氧化物酶、過氧化氫酶等活性下降，應用抗抑郁藥物治療可改善小鼠的抑郁行為并降低氧化應激水平。

3 腸道菌群

腸道菌群可通過抑制病原菌異常增殖、抵抗細菌相關抗原的產生、調節腸黏膜通透性的方式動態維持腸道穩態環境，同時，腸道菌群也可通過腸腦軸參與中樞神經系統的功能調節^［22］ 。

3.1 腸道菌群與UC

UC患者的腸道菌群一般呈現為豐度下降，厚壁菌門比例較低，放線菌門和變形菌門的比例較高，革蘭陰性菌增加而革蘭陽性菌減少的趨勢，腸道內革蘭陰性菌的菌群數量上升可能導致腸道內脂多糖易位增加，從而引發UC的慢性炎癥狀態^［23］ 。Bolte等^［24］ 在臨床研究中觀察到，UC患者體內的瘤胃球菌屬、變形桿菌的豐度明顯上升，而糞桿菌屬、優桿菌屬和羅氏菌屬等豐度下降。利用葡聚糖硫酸鈉（dextran "sulfate sodium，DSS）造模急性UC小鼠，UC小鼠腸道菌群豐度呈明顯下降趨勢，擬桿菌門和厚壁菌門的數量明顯下降，而變形菌門的數量增加^［25］ 。Abautret-Daly等^［26］ 在對UC患者腸道菌群分析時發現，伴有抑郁或焦慮癥狀的UC患者表現出腸道菌群豐度降低，糞便中的普雷沃氏菌屬和乳桿菌屬的豐度呈下降趨勢。Emge等^［27］ 研究表明，通過給予鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌，UC小鼠的焦慮樣行為得到明顯改善，小鼠海馬CA1區細胞凋亡數量也明顯減少。

3.2 腸道菌群與炎癥反應

腸道菌群失調、有害菌數量上升是誘發UC的重要因素，NLRP3炎癥小體的激活是微生物炎癥反應和體內細胞損傷的重要介質。有實驗表明，大腸埃希菌作用于牛乳腺上皮細胞后，Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）、NLRP3炎癥小體和caspase-1的表達水平均增加，同時腸道有害菌大量增殖^［28］ 。定植于腸道的分節絲狀菌在腸黏膜屏障破壞時可誘導腸固有層Th17細胞分泌IL-17和IL-22，促進腸道炎癥^［29］ 。

3.3 腸道菌群對中樞神經系統的影響

腸道微生物群在腸腦通訊中發揮關鍵作用，形成微生物群腸腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA），當腸道菌群組成發生改變時，MGBA可迅速將腸道信息傳遞到大腦并作出反應。研究表明，花椒皮揮發油可改善CUMS誘導的大鼠焦慮行為，這種抗焦慮作用可能是通過抑制過度反應的HPA軸來糾正腸道微生物群的生態失調，從而改善應激誘導的MGBA異常和大腦穩態^［30］ 。過量抗生素灌胃可導致小鼠出現明顯的抑郁行為，而小鼠腸道內的克雷伯菌等有害菌在腸道菌群中占比也會明顯上升^［31］ 。Knudsen等^［32］ 對17名重度抑郁患者腸道菌群進行了系統性分析，發現這些患者的共同特征是伊格爾茲氏菌屬、奇異菌屬和雙歧桿菌屬的豐度增加，而糞桿菌門豐度降低。以上分析結果表明當腸道菌群組成改變時，大腦正常生理功能也會受到影響；而當出現焦慮、抑郁等精神疾病時，腸道菌群也會相應改變，這種雙向作用的基礎是MGBA的雙向信號傳遞。腸道菌群與UC和中樞神經系統反應的關系見表1。

4 腸道代謝物

腸道菌群的調節功能主要基于豐富的菌群代謝產物，如短鏈脂肪酸、膽汁酸和色氨酸，它們在腸道代謝、免疫調節和對中樞神經系統功能調節中發揮重要作用^［33］ 。

4.1 短鏈脂肪酸

腸道細菌可以代謝食物、藥物等物質，產生被宿主吸收利用的代謝產物。短鏈脂肪酸是腸道代謝產物中最為重要的一類，其中乙酸含量最高，還有少量的丙酸和丁酸，三者占所有短鏈脂肪酸含量的95%以上，它們在腸道中的濃度通常以3∶1∶ 1的比例存在。短鏈脂肪酸可以促進腸道緊密連接蛋白表達，增強腸道黏膜屏障功能以抵抗病原體，并調節免疫細胞反應；短鏈脂肪酸還可通過外周血運輸穿過血腦屏障，進而影響大腦功能和行為^［34］ 。UC并發焦慮和抑郁癥狀的患者糞便中短鏈脂肪酸的含量明顯下降，產生短鏈脂肪酸的細菌如厚壁菌門豐度也會下降^［35］ 。Wang等^［36］ 在探究葛根芩連湯改善DSS誘導的小鼠急性結腸炎研究中發現，短鏈脂肪酸的增加與促進Treg細胞分化和抑制Th17細胞分化有因果關系。Valles-Colomer等^［37］ 研究了微生物群特征與宿主生活質量和抑郁癥之間的關系，發現產丁酸的糞桿菌屬和糞球菌屬菌群數量與較高的生活質量呈正相關，而且丁酸能夠維持BDNF的水平，緩解抑郁癥狀。

4.2 膽汁酸

膽汁酸包括初級膽汁酸和次級膽汁酸，是調節腸道菌群的主要因素之一。研究發現，伴有焦慮和抑郁的UC患者腸道中膽汁酸組成比發生改變，主要表現為初級膽汁酸增加，而次級膽汁酸和外周血膽汁酸含量下降，從而破壞Treg/Th17細胞之間的平衡，增加促炎因子的產生^［38］ 。Cheng等^［39］ 在脂多糖誘導小鼠的抑郁樣行為實驗中發現，通過補充牛磺酸去氧膽酸可抑制小鼠海馬體促炎因子和過度氧化應激，從而改善小鼠的抑郁樣行為。次級膽汁酸可作用于腸道受體從而促進成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）的產生，FGF19可進入體循環，穿過血腦屏障，激活下丘腦弓狀核，改善葡萄糖代謝并調節HPA軸平衡狀態^［40］ 。部分膽汁酸如脫氧膽酸和石膽酸可作用于法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR），抑制BDNF的合成從而導致焦慮和抑郁。Chen等^［41］ 發現經CUMS處理后的大鼠海馬體中FXR表達水平明顯增加，大鼠也出現明顯的焦慮樣行為。

4.3 色氨酸

色氨酸是人體必需的氨基酸之一，在多個生理過程中扮演關鍵角色，包括神經功能和免疫反應。色氨酸可合成5-羥色胺，調節神經元分化、遷移、軸突生長，以及髓鞘和突觸的形成，腸道微生物可以通過體液途徑影響中樞神經系統5-羥色胺的神經傳遞^［42］ 。研究發現，UC患者必需氨基酸及色氨酸數量均會減少，而色氨酸數量減少會導致5-羥色胺合成減少，進而增加UC患者并發焦慮和抑郁的風險^［43］ 。在DSS誘導的UC小鼠模型實驗中，色氨酸缺乏的UC小鼠結腸炎癥狀更嚴重。在補充色氨酸后，腸道通透性顯著改善，同時降低了IFN-γ和TNF-α的表達水平^［44］ 。色氨酸主要經過犬尿氨酸途徑降解，該途徑不僅可以調節5-羥色胺的代謝，而且在神經系統疾病中的行為和認知障礙中發揮重要作用^［45］ 。韓雪梅等^［46］ 研究發現，柴胡皂苷D可通過負向調節NLRP3炎癥小體的形成、抑制吲哚胺-2，3-雙加氧酶來調節色氨酸犬尿氨酸途徑，從而改善CUMS大鼠的抑郁行為。腸道代謝物與UC和中樞神經系統反應的關系見表2，UC導致抑郁和焦慮以及腸腦互作的機制見圖1。

5 小結與展望

綜上所述，UC患者過度免疫反應引發的炎癥反應是誘發焦慮和抑郁等情緒障礙的重要因素，NLRP3炎癥小體激活、小膠質細胞和星型膠質細胞活化增生是導致焦慮和抑郁的主要原因，而過量活性氧可加重這一情況。腸道菌群改變，優勢菌群數量下降，與之相關聯的腸道代謝物，如短鏈脂肪酸、膽汁酸和色氨酸代謝障礙等，均是導致UC患者發生焦慮和抑郁的關鍵因素。

本文基于對UC患者發生焦慮和抑郁癥狀機制的探索與總結，得出了對UC導致焦慮和抑郁癥狀預防和治療的啟示。健康飲食是預防UC的重要措施，包括攝入蔬菜、水果、魚、大豆、優質蛋白和低脂乳制品，減少高糖高脂食物和酒精的攝入。基于腸腦軸在維持胃腸道穩態和大腦正常生理功能中相互作用的理論，啟示可以采用聯合治療策略，例如在治療UC時加入心理干預和抗抑郁藥物，以緩解患者的情緒壓力和慢性疼痛，改善生活質量。抑制過度炎癥反應是防止情緒障礙的關鍵，常用的免疫抑制劑和糖皮質激素等雖有較好的療效但不良反應大，而中醫治療具有不良反應小的優勢，因此中西醫結合可取得更好的療效。此外，菌群移植也是一種可行化的治療方案，在有合并癥或免疫抑制的患者中使用，可顯著改善腸道代謝物紊亂，對治療UC及其并發的情緒障礙有廣闊的應用前景。

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［收稿日期］ 2023-12-18" ［編輯］ 郭 欣