家族性高膽固醇血癥國內外診療異同

【摘要】 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常見的遺傳代謝性疾病，主要特征是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常升高，可表現為角膜弓、黃色瘤等癥狀。長期高水平的LDL-C會增加動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險。FH患者早發ASCVD的風險較高，純合型的FH病情更為嚴重。全球FH的流行率逐漸受到重視，但診斷和治療仍存在不足。借著《2023年中國血脂管理指南》的發布，本文主要比較了國內外關于FH篩查、診斷的不同，用于強調篩查血脂情況的重要性，并建議早期識別FH患者。同時，基因檢測也被推薦，不僅限于少數基因，還應包含其他相關基因或全基因組檢測。此外，本文也比較了不同指南對于FH患者LDL-C控制管理水平的差異，以及對于不同LDL-C劃分的ASCVD危險因素新要素；比較了不同指南在飲食、生活方式、藥物控制等方面的差別，指出國內外一致認為他汀類藥物是主要的降脂藥物，聯合應用尤為重要，但對于最大劑量后LDL-C控制未達標的患者國際血脂護理指南有一定更新。同時，對于純合型FH（HoFH）患者，高強度他汀類藥物聯合其他藥物治療是首選，早期的治療更為關鍵，適當提早脂蛋白單采術與前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的應用有助于降低ASCVD的發病率和死亡率。

【關鍵詞】 高膽固醇血癥；分子基礎；診斷；診療方案；指南；差異

【中圖分類號】 R 589.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0104

Familial Hypercholesterolemia：Diagnostic Differences between Domestic and Foreign Guidelines

【Abstract】 Family hypercholesterolemia（FH）is a common genetic metabolic disease，characterized by an abnormal increase in low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），which may manifest as corneal arcus and xanthomas. Long-term high levels of LDL-C can increase the risk of atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD）. FH patients have a higher risk of early-onset ASCVD，with homozygous FH being more severe. Global prevalence of FH has gradually gained attention，but diagnosis and treatment still face challenges. Leveraging the release of the 2023 Chinese Lipid Management Guidelines，this article primarily compares domestic and foreign screening and diagnostic approaches to emphasize the importance of screening for lipid profiles and recommend early identification of FH patients. Additionally，genetic testing is also recommended，including not only a few key genes but also other related genes or whole-genome detection. Furthermore，this article compares different guidelines on LDL-C control management levels and ASCVD risk factors for different LDL-C subgroups. It highlights the differences in dietary recommendations，lifestyle advice，and medication control between domestic and foreign guidelines，pointing out that statins are the primary cholesterol-lowering agents universally recognized as important，with combination therapy being particularly crucial. However，for patients who failed to achieve LDL-C control after maximally tolerated therapy，international lipid management guidelines have made updates. Meanwhile，for" Homozygous familial hypercholesterolemia（HoFH） patients，high-intensity statin combination therapy with other medications is the preferred approach，and early treatment is crucial；timely consideration of lipoprotein apheresis and" Recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9） inhibitors can help reduce the incidence and mortality rate of ASCVD.

【Key words】 Hypercholesterolemia；Molecular basis；Diagnosis；Diagnostic and treatment plan；Guideline；Differences

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常見的遺傳代謝性疾病，患者常表現為血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高［1］，嚴重者則會發生不同部位的脂質沉積（角膜弓、黃色瘤、主動脈鈣化等［2］）。FH的LDL-C水平較常人通常會升高2～4倍［3］，長時間的高LDL-C水平暴露下，無論發生早發性冠狀動脈疾病（CAD）的年齡提前還是嚴重程度增加，均對患者的身心健康及醫療負擔造成嚴重威脅。隨著2023年中國血脂管理指南［4］的發布，目前FH的患病率已提升至1/250 ～1/200，這對于臨床識別并早期管理提出嚴峻的挑戰。臨床實踐過程中如何對于FH的篩查、診斷與治療還未建立常規認識，故本文通過梳理目前對于FH的最新認識，并結合對比國內外相關指南，期望提高對FH患者的早期識別、早期干預（飲食、生活方式、藥物控制）以減少患者CAD的發生與發展。

1 FH概述

1.1 FH的定義與流行病學特征

FH是一種常見的常染色體遺傳代謝性疾病，最明顯的血液指標是LDL-C異常升高［1］，臨床可表現為角膜弓、黃色瘤、主動脈鈣化等不同部位的脂質沉積（表1）［2］。依據遺傳方式的不同，FH可主要分為純合子、雜合子、復雜雜合子與雙重雜合子4類［4］。無論是哪種類型，最終導致LDL-C的升高是臨床關注的重點，根據2019年歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈硬化學會（EAS）血脂管理指南［5］，長期高水平的LDL-C沉積在血管內膜下，易導致患者患動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險增加，從而引起急性心肌梗死（AMI）和卒中。2020年SHI等［6］從中國急性心肌梗死登記處（CAMI）提取了13 000余例AMI患者的臨床資料，其中FH患者占比為4.2%，且年齡更小。KOU等［7］的研究納入了531例急性冠脈綜合征（ACS）患者，其中FH患者占4.2%，隨訪12個月后FH患者再次出現主要不良心腦血管事件（MACCE）的概率是正常組的7倍。

雜合型FH（HeFH）患者LDL-C的水平是正常人的2～4倍［3］，HeFH患者早發性CAD的風險較正常人更高。純合型FH（HoFH）其無論是血液中LDL-C水平的升高，還是外在臨床表現出現的時間、嚴重程度，均超過HeFH，其ASCVD常于20歲前發生，而生存周期常lt;30年［8］。因此除外已述的臨床表現外［9-13］，對于FH的診斷及治療不足將導致人群ASCVD風險增加。

國內關于FH的研究始于1971年的病例報告，隨后研究重點主要放在了流行病學的調研上，最開始由HU等［14］在香港統計了252人次的FH病例研究，之后JIANG等［15］系統性分析了國內FH患者的低密度脂蛋白受體（LDLR），隨后CAO等［16］提出國內FH簡化的篩選方法。在較長的一段時間里，FH的患病情況沒有得到足夠重視，對于FH的篩查僅在少數歐洲國家展開，2017年的一項Meta分析顯示，HeFH患者在人群中的占比約為1∶500［17］。而近些年有研究重新統計了104項全球性研究涵括了1 100萬患者，將HeFH的流行認知提高至1∶313［18］。而丹麥為1∶137［19］，澳大利亞為1∶353［20］。對于國內大規模研究數據較少，2021年估計為1∶286～1∶357［21］，2023年估計為1∶250～1∶300［4］。這些研究趨勢提示，對于FH的重視逐漸提高，其檢出率也在不斷提高，然而這些人群研究主要集中于經濟發達國家，研究的國家中60%來自歐洲，全世界仍有90%的地區對于此病尚不了解。

1.2 遺傳位點

關于高膽固醇血癥的遺傳性研究報告始于1938年CARL MüLLER等［22］的研究，之后KHACHADURIAN［23］對黎巴嫩FH的遺傳與表型進行了研究，GOLDSTEIN等［24］于1974年鑒定了LDLR，并于1985年分離了LDLR基因。INNERARITY等［25］于1984年提出并分離得到的載脂蛋白B（APOB）。此外ABIFADEL等［26］于2003年發現前蛋白轉換酶枯草溶菌素9基因（PCSK9）的致病性FH變異。LDLR、APOB、PCSK9則是涉及FH中常染色體顯性遺傳的3個主要基因。2001年在ARH受試者中發現了LDLRAP1基因的變異［27］

1.2.1 LDLR：LDLR突變是60%～80%FH患者的突變基因類型［28］。多年來檢測出的LDLR相關變異可多達4 900余種［29］，被分為致病性、可能致病性和意義未知的變體［30］。BOURBON等［31］于2017年分析報道了超過1 800種的突變類型，指出僅有15%的突變類型可以明確其致病性，其突變位置主要為4、9、5、11、7號外顯子。MESHKOV等［32］針對俄羅斯的FH進行系統性綜述，發現俄羅斯特異性變體91種，占全部變體的59%；JIANG等［15］于2015年完成國內FH中LDLR變體的系統性分析指出，我國LDLR的相關致病性突變，外顯子4、9、13、14是最常見的突變位置，其中60%為錯意突變，3個原發突變分別為C308Y（c.986Ggt;A，p.Cys329Tyr）、H562Y（c.1747Cgt;T，His583Tyr）和A606T（c.1879Ggt;A、p.Ala627Thr），并且華南、華北地區有明顯差異。這些研究表明我國LDLR變體與歐洲國家相似，同時大量無法確定致病性的變體為基因診斷帶來了困難。

1.2.2 APOB：APOB是體內最主要的載脂蛋白成分，其承載著三酰甘油（TG）、游離脂肪酸（FFA）構成了極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、LDL，同時APOB又起到與LDLR結合的作用（主要依靠其α3結構內特殊位點）［33］。APOB是一種特殊的分泌蛋白，其數量的調節主要依靠其翻譯降解的過程（翻譯后附著在內質網表面導致大部分新生多肽暴露在細胞之中被肝細胞降解）。一系列APOB變異已被確定為在FH中很重要。BATAIS等［34］在沙特阿拉伯家族的APOB中發現了純合變異，擴大了突變譜。有學者鑒定了功能性APOB突變，包括p.Arg1164Thr和p.Gln4494del［35］，其顯著降低了LDL內化［36］。MESHKOV等［32］在俄羅斯FH隊列中報告了14個APOB變體，其中36.1%是新型的。一系列研究探討了中國FH中APOB變異的患病率。MAHDIEH等［36］于2020年發現p.Arg3527Trp變異在中國雜合子患者中很常見，而XIANG等［37］于2017年在中南地區的FH患者中發現了兩個APOB突變。

1.2.3 PCSK9：PCSK9是一種分泌蛋白，能與LDLR結合并促進吞噬溶酶體中LDLR的內吞作用和降解。PCSK9表達主要在轉錄水平上受到甾醇調節元件結合蛋白（SREBP）2的調節，該蛋白是一種膜結合轉錄因子，可調節參與細胞膽固醇穩態的多個基因，包括LDLR。盡管PCSK9的主要功能是降解LDL受體，但有研究表明該蛋白可能通過APOB在膽固醇代謝中發揮額外作用。NOGUCHI等［38］發現E32K變體通過增加循環中的PCSK9功能和濃度顯著影響LDL-C水平。HUIJGEN等［39］于2020年鑒定了幾種新的PCSK9變體，包括被發現具有致病性的G516V變體。KAYA等［40］于2017年報告了土耳其FH隊列中兩種PCSK9功能獲得性突變R496W和D374Y的頻率更高。DI TARANTO等［41］通過體外表征進一步證實了兩種PCSK9變體p.（Ser636Arg）和p.（Arg357Cys）的致病性。這些研究共同強調了PCSK9變體在FH中的作用以及進一步研究以了解其影響的必要性。

1.2.4 其余稀有基因。除了上述3種FH中最常見的突變基因，還有少數的基因突變被發現與FH有關：

（1）導致ARH的LDLAP1（主要作用為銜接LDL-LDLR復合體并送入溶酶體中），全球報道僅有100例左右［42］。

（2）有研究在印度南部地區患者中發現了膽固醇調節元件結合蛋白2（SREBP2）（其作用主要為調控PCSK9蛋白數量的變化從而影響脂質代謝）、信號轉導銜接蛋白1（STAP1）、環氧化物水解酶2（EPHX2）的相關突變［42］。

（3）載脂蛋白A5（APOA5）（該蛋白質主要作用通過刺激脂蛋白脂肪酶活性來降低血漿TG水平，并且與肥胖和代謝綜合征有關［43］）之前其突變常認為與糖尿病相關，或是引起乳糜微粒的異常升高，而此基因變異首次在南印度FH患者中發現［42］。

（4）膽固醇酯轉移蛋白（CETP）基因首次在家族性高α脂蛋白血癥中報道，其主要重用導致膽固醇脂從高密度脂蛋白（HDL）向VLDL和LDL總體數量的轉變，當CETP發揮作用時整體膽固醇酯與HDL數量下降，而VLDL、LDL數量上升［44］。有研究招募了98例未經治療的FH患者，通過甲基化分析證明了CETP與FH的相關關系［42］。

（5）ABCG5/8（其主要作用為分泌膽固醇進入膽汁）的基因突變導致植物固醇血癥，載脂蛋白E（APOE）突變導致異常脂肪蛋白血癥，LIPA突變導致膽固醇脂肪酶缺乏癥，導致其臨床表現與FH相似的體征，而基因檢測往往忽視其存在。匯總的基因突變見表2［45］。

多種多樣的基因表型對基因篩查提出了嚴峻的挑戰，因此更為經濟的常規篩查是對FH廣泛篩查必不可少的重要手段。

2 FH的診斷方法

2.1 篩查

2023年中國血脂管理指南［4］強調了在人群中普遍篩查血脂情況的辦法，規定lt;40歲的成年人血脂檢測的頻次為1次/2～5年，≥40歲者頻次為1次/年，檢測指標應包括總膽固醇（TC）、LDL-C、HDL和TG，其中對于有ASCVD風險患者應根據個體化情況增加頻次，尤其強調了在血脂檢測中添加脂蛋白a［Lp（a）］的檢測。該指南主張將血脂檢測列入中小學體檢常規項目，對于FH先證者的一、二級親屬應采取血脂篩查的方式，以提高FH的檢出率。對于人群中有ASCVD病史、有多項ASCVD危險因素，有早發ASCVD家族史（男性早于55歲、女性早于65歲）、出現脂質沉積的臨床癥狀（腱黃色瘤、皮膚黃色瘤）的患者應成為血脂檢測的重點對象。

2023年國際動脈粥樣硬化學會關于實施FH護理最佳實踐的指南［46］（以下簡稱2023年國際FH護理指南）并未直接給出血脂檢測的頻率，而是強調了在一般檢查中社區、兒科、產科以及婦科醫生多方協同作用。地方社區與專家中心相協同。能夠建立完善的檢測與上報機制，與臨床質量等級相掛鉤。同時強調與非心血管醫師配合，皮膚科醫生在開始使用異維甲酸前進行脂質檢測；風濕科與骨科醫師能夠意識到腱黃色瘤、腱鞘炎患者是否與血脂異常相關；眼科醫生能夠盡早發現早發性角膜弓、黃褐斑與面部黃色瘤等。并強調臨床系統應對血脂的異常檢測進行特殊性警報，提醒醫生進行進一步解釋與轉診，提高FH的檢出率。

2.2 診斷標準與方法

2019年起CAO等［16］招募了12 921例患者提出了中國人群家族性膽固醇血癥簡化診斷標準（SSCFH）（圖1），試驗證明SSCFH檢測FH的靈敏度與特異度與既往荷蘭脂質臨床網絡（DLCN）［47］（表3）或西蒙標準（Simon Broome）診斷標準［48］（表4）的診斷效能相同。因此2023年中國血脂管理指南將SSCFH作為篩查標準，或推薦使用2018年發布的我國專家共識FH篩查標準［4］（表5）。與DLCN、Simon Broome診斷標準類似，我國專家共識、SSCFH將早發的角膜弓與腱黃色瘤考慮其中，同時聯級篩查是診斷FH的重要手段，但2018年發布的專家共識［49］中并未強調基因檢測在其中的作用。美國國家血脂協會（NLA）專家共識［50］（表6）更加細致地劃分了不同年齡層次LDL-C的診斷截斷值，MEPED診斷標準［51］（表7）在年齡層次的基礎上同時給出了患者親屬TC的截斷值。同時與DLCN、Simon Broome標準及美國心臟協會（AHA）簡化標準［52］（表8）相比，SSCFH將成年人FH的LDL-C的標準降低到4.8 mmol/L（185.5 mg/dL），而專家共識則是將LDL-C降低到4.7 mmol/L（181 mg/dL）；兒童的標準降低為3.6 mmol/L（140 mg/dL）。同時我國指南未對HoFH的TC或LDL-C給出臨床標準，兒童脂質異常血癥診治專家共識（2022）［53］給出的診斷標準為LDL?C≥ 12.93 mmol/L（500 mg/dL），相較而言Simon Broome診斷標準、ESA更新專家共識（表9）［54］認為HoFH的LDL-C水平應在10 mmol/L（400 mg/dL）以上，其余差異依據見表10。

檢測到陽性致病基因是診斷FH的重要方式［55］，但在致病突變陰性的情況不能排除FH的診斷。近些年對于FH相關基因的不斷深入認識，指南指出對于FH的基因檢測不應局限于LDLR、APOB、PCSK9 和 LDLRAP1檢測，同樣需包含溶酶體酸脂肪酶、信號轉導銜接蛋白 1（STAP1）、APOE、ABCG5/8 等基因檢測，甚至是全基因組檢測，這與ESA更新HoFH的建議一致，但同樣的對于多基因導致的LDL升高的FH，暫未有明確的多基因風險評分標準［56］（使用參與確定脂質濃度的LDL-C等位基因的加權和，可以作為一種潛在的工具來區分多基因性血脂異常）仍未明確，這或許是未來明確診斷FH的一個方向。

3 FH的治療策略對比

3.1 治療策略

3.1.1 ASCVD分級：相較于普通人而言，FH患者若未治療，自出生起升高的LDL-C水平加快了ASCVD的進展。FH基因缺陷的不同也導致不同的LDL-C水平，最終引起更高LDL-C水平的HoFH的ASCVD無論發病嚴重程度還是發病的時間明顯高于/早于HeFH。然而ASCVD的進展程度不受FH特定基因突變的影響，還包括了患者的日常行為、臨床治療、其他遺傳因素有關。ASCVD分級血脂異常防治的核心策略，ASCVD總體風險評估是血脂異常治療決策的基礎。2023年我國血脂指南對于ASCVD的主要危險因素包括高水平的LDL-C（≥4.9 mmol/L）、TC（≥7.2 mmol/L），糖尿病，慢性腎功能不全（慢性腎臟病 3～4期）等。然而這些危險因素主要針對一般血脂異常患者的預防治療，對于FH患者因其更高的LDL-C水平顯得不足。希臘2023年血脂管理指南［57］依據2022年ESA Lp（a）管理指南［58］，針對ASCVD風險強調了Lp（a）水平的重要性，2024年波蘭脂蛋白a專家共識同時指出血液中Lp（a）每增加20～50 mg/dL（50～125 mmmol/L），ASCVD風險提高30%［59］。希臘2023年血脂管理指南［57］認為Lp（a）gt;180 mmol/L時應作為ASCVD的主要危險因素，其危害與患FH相當。盡管傳統認為男性的ASCVD的發病率高于女性，但女性降低LDL-C藥物使用的頻率（因生育、哺乳而停用他汀類藥物等）、控制目標小于男性，同時女性的患癌風險增加，導致女性FH患者ASCVD風險需重新評估。同時一般血脂管理中缺乏對于腱黃色瘤（盡管很少見）、動脈中-內膜厚度的考量。這些綜合因素導致對于一般血脂管理中的Framingham風險評分、Score-2評分等未在FH患者中使用，其推薦使用SAFEHEART風險方程和FH風險評分等來評估FH患者的ASCVD風險［60］。

3.1.2 飲食與生活方式：對于飲食以及生活方式的控制是治療FH的第1步，更是FH治療的基石。2019 年ESA/ECS血脂管理指南［5］提出飲食控制方式應以地中海膳食為主，ESA提倡為降低LDL-C與TC，應避免在飲食中攝入過多的飽和脂肪酸，同時增加膳食纖維的攝入，食用富含植物甾醇的功能性食物，推薦使用紅曲米營養品，增加日常運動與限制體質量。美國國家和國際衛生當局和組織指出飲食應當從“不健康飲食”向“健康飲食”轉變［61］，具體指日常飲食乳制品方面應該選擇低脂乳制品去替代高脂肪乳制品；肉類應選擇瘦肉和瘦肉制品而不是富含脂肪的肉類，同時每周吃2～3次魚肉以限制飽和脂肪酸、反式脂肪酸與膽固醇的攝入，增加單不飽和脂肪酸、ω-6多不飽和脂肪酸的攝入；用油應選擇食用油、液體人造黃油和軟人造黃油，而不是硬人造黃油和黃油；希臘2023年血脂管理指南［57］指出食物中飽和脂肪酸對LDL-C水平影響最大，建議通過植物油、魚類、堅果作為脂肪攝入來源，但總脂肪含量應位于總熱量的20%～35%。ω-6多不飽和脂肪酸占據總能量的5%～10%，ω-3多不飽和脂肪酸的攝入量應為0.6%～2.0%。限制反式脂肪酸的攝入小于總能量的1%。但因國內飲食與地中海飲食結構差異較大，國內指南推薦以中國心臟健康膳食模式為主，同時控制每日膽固醇攝入應lt;300 mg，更多的飲食方式還需要研究數據支持。

3.1.3 藥物控制與其他方式：在健康飲食與生活方式的基礎上，降脂藥物的聯合應用是不可缺少的，其中他汀類藥物［3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑］可作為有效降低ASCVD風險的基礎［62］。然而相較于2023年國際FH護理指南［46］、希臘2023年血脂管理指南［57］或2019年ESA/ECS血脂管理指南［5］推薦的對于FH患者的降脂治療應采用最大耐受劑量的他汀類藥物治療（即阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg），出于對國內群體對他汀類藥物存在不耐受情況的考量，2023年中國血脂管理指南［4］推薦他汀類藥物的使用應從中等量或常規劑量開始（表11），同時中藥血脂康（其成分紅曲同時也被2023年血脂管理指南［56］推薦加入血脂管理飲食中）包含的天然他汀建議用于普通他汀不能耐受的患者。與2023年中國血脂管理指南相同，他汀聯合依折麥布或依折麥布（bempedoic acid）復合制劑被推薦用于LDL-C控制不佳的患者是第2步治療措施，隨后便是聯合PCSK9抑制劑［除常規的依洛尤單抗（evolocumab）或 阿利西尤單抗（alirocumab），其中小干擾RNA（inclisiran）被2023年國際FH護理指南［46］推薦常規使用］。LDL-C控制不佳患者2023年國際FH護理指南建議加入植物固醇或膽酸螯合劑（如考來烯胺等）繼續強化降脂治療，與之不同，2018年我國FH專家共識傾向于采取血漿置換以降低LDL-C水平。

對于更加嚴重的HoFH患者，2023年ESA更新專家共識［54］提出患者應從高強度他汀聯合依折麥布雙藥治療開始而非HeFH的單藥，此后逐步增加PCSK9抑制劑與膽酸螯合劑，同時對于PCSK9抑制劑的使用更新管理指南沒有限定患者使用年齡（我國指南將PCSK9抑制劑的使用限定在≥12歲），對于非雙等位LDLR無效突變患者8周內可直接使用，8周后若患者LDLR水平額外下降超過≥15% PCSK9抑制劑可常規繼續使用。同時脂蛋白單采術（LA）作為HoFH的基礎治療ESA推薦HoFH兒童從2歲開始（而非我國推薦的5歲），最高不超過8歲，與LA聯合非依賴LDLR降脂的lomitapide（微粒體TG轉移蛋白的口服抑制劑）與evivacumab（ANGPTL3單克隆抗體）已通過美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批，并被ESA推薦使用。最后對于非雙等位LDLR無效突變患者或經過LA等一系列降脂治療LDL-C控制仍然不佳的HoFH患者肝移植被推薦作為最后的手段，與ESA及我國推薦相反，希臘2023年血脂管理指南［57］并不推薦對未發生ASCVD的患者進行肝移植治療，主要出于一系列不良事件（手術的并發癥、死亡率、感染、移植排斥等）、稀缺的供體考慮。

3.2 治療目標：LDL-C 目標水平

3.2.1 不同年齡HeFH患者LDL-C目標水平。

3.2.1.1 成人：我國指南采取2021年澳大利亞血脂管理共識方法［64］依據成人患者是否已發生ASCVD的將HeFH的血脂控制目標分為3類：（1）伴臨床ASCVD應lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）；（2）伴亞臨床ASCVD應在lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；（3）不伴ASCVD應lt;2.6 mmol/L（lt;100 mg/dL）。

2023年國際FH護理指南［46］建議：對于伴有其他ASCVD危險因素的患者LDL-C水平在LDL-C降低約50%后，應根據ASCVD風險水平考慮以下治療目標：（1）伴有臨床ASCVD，LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）；（2）伴有單獨ASCVD或其他主要ASCVD危險因素的影像學證據，LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；（3）在沒有ASCVD或其他主要ASCVD風險因素的情況下，LDL-Clt;2.5 mol/L（lt;100 mg/dL）；對于2年內復發性ASCVD事件的患者，在接受最大耐受性他汀類藥物治療時，可考慮將LDL-C降低至lt;1.0 mmol/L（lt;40 mg/dL）。

2019 ESC/EAS血脂管理指南［5］、希臘2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在患有HeFH和已確定的ASCVD的患者中，LDL-C目標值lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），必須考慮LDL-C水平比基線水平降低≥50%；（2）在患有HeFH和2型糖尿病（T2DM）或慢性腎臟病4～5期患者中，LDL-C目標值lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），應考慮LDL-C水平比基線水平降低≥50%；（3）在患有HeFH但沒有這些合并癥的患者中，LDL-C應lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）。

我國指南對與HeFH不伴有ASCVD風險的患者LDL-C的控制水平較為寬松，僅控制在2.6 mmol/L，而歐洲則認為即使不伴有其他ASCVD風險的患者其LDL-C水平也需控制的較為嚴格應控制在lt;1.8 mmol/L，但同時也指出嚴格的LDL-C控制水平并不容易實現，這或許是我國采取澳大利亞血脂管理共識的原因之一。同時對于相較于2023年國際FH護理指南［46］建議，我國對于HeFH患者ASCVD 2年內復發的情況關注不夠，仍然需要大量試驗對于LDL-C目標控制水平進行具體分析。

3.2.1.2 兒童、青少年：我國指南對于青少年HeFH患者的LDL-C控制目標提出，（1）不伴ASCVD應lt;3.5 mmol/L或較基線降幅≥50%；（2）伴亞臨床ASCVD應lt;2.6 mmol/L且較基線降幅≥50%；（3）伴臨床ASCVD應lt;1.8 mmol/L且較基線降幅≥50% 疑診HeFH兒童應盡早確診（不應晚于10歲）；確診者經生活方式干預后2次LDL-C≥4.7 mmol/L，建議啟動他汀類藥物治療（≥8歲）；他汀類藥物治療后仍≥4.0 mmol/L可聯合膽固醇吸收劑（≥10歲）。

2023年國際FH護理指南［46］指出：（1）對于沒有ASCVD其他風險因素的患者［例如，糖尿病、高血壓、LP（a）濃度升高或父母在生命的第2個或第3個十年有ASCVD病史］，可以考慮將LDL-C目標設定為lt;3.5 mmol/L（lt;135 mg/dL）或降低50%；（2）非禁食血樣可用于監測接受穩定治療的患者的LDL-C水平；（3）有ASCVD其他危險因素的患者可考慮將LDL-C目標設定為lt;2.5 mmol/L（lt;100 mg/dL），在兩次記錄的LDL-Cgt;4.9 mmol/L（gt;190 mg/dL）的情況下，也可以考慮在lt;8歲時開始藥物治療。

2019 年ESC/EAS血脂管理指南［5］、希臘2023年血脂管理指南［57］共同認為：FH兒童應接受適當飲食教育，并從8～10歲起接受他汀類藥物治療。治療目標應為10歲以上時LDL-Clt;3.5 mmol/L（lt;135 mg/dL）。

國內外指南對于兒童與青少年HeFH患者更加關注疾病的早期識別與早期治療，重視兒童與成年人的血脂基線差異。關于兒童與成年人LDL-C控制目標水平不同，我國對于兒童早期運用藥物治療相對保守，2023年國際FH護理指南［46］提出對于兒童青少年多次出現LDL-C高水平情況，他汀類藥物使用可以放寬至8歲前，以實現早期控制減少今后ASCVD風險的目的。

3.2.2 關于HoFH，2022年我國兒科共識［64］指出：（1）建議藥物干預至LDL-Clt;3.49 mmol/L（135 mg/dL）；（2）對于≥14歲合并糖尿病或早發冠狀動脈硬化性心臟病家族史的患兒，推薦逐漸調整他汀類藥物劑量至最大可耐受劑量或聯合依折麥布以LDL-Clt;2.48 mmol/L（96 mg/dL）為治療目標。

ESA更新專家共識［54］提出：兒童應控制LDL-Clt;3.0 mmol/L（lt;115 mg/dL）同時予影像學輔助有無ASCVD進展。成人如果沒有主要ASCVD危險因素應控制LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；如果有ASCVD主要風險因素應控制LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）。

2023年國際FH護理指南［46］提出：（1）在沒有ASCVD或其他ASCVD主要危險因素的情況下，LDL-Clt;2.5 mmol/L（lt;100 mg/dL）；（2）LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL），有單獨ASCVD的影像學證據或ASCVD的其他主要危險因素；（3）LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），既往有ASCVD事件。

希臘2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在一級預防中，HoFH患者的LDL-C應lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL），且較基線水平下降≥50%；（2）在二級預防中建議LDL-C較基線水平降低≥50%，且LDL-C應lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）。

最新的血脂管理指南并未明確給出HoFH患者的血脂控制水平，故選擇兒童脂質異常血癥診治專家共識（2022）［53］進行比較，該專家共識相較于ESA更新指南或2023年國際FH護理指南［46］對LDL-C目標水平較為寬泛。

4 總結

綜上所述，FH是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，從出生起導致LDL-C水平顯著升高，并導致早發性CAD。其常見的突變基因為LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1，但同時其余罕見的突變基因也在不斷被發現，這對基因檢測提出了嚴峻的考驗。早期診斷提供了一個機會，可以在兒童期開始藥物治療，能極大減少成年后的心血管疾病風險。盡管不少指南提出對于FH的篩查意見，但我國目前對于FH的篩查與診斷仍然不足。多個臨床診斷指南易讓人產生迷惑，切合我國居民血脂水平的簡易篩查方式更加適合基層實踐。但是基層對于FH的仍然不足，缺乏很好的基層統計工具［57］，也缺少其他學科醫生之間的相互配合，因此，FH通常在成年后心臟事件后被診斷出來。對于FH治療目標取決于患者的ASCVD的風險水平，高風險的Lp（a）水平需要進一步引起重視，同時由于國內外飲食差異，獨屬于我國居民的膳食方案研究理應提上日程。國內外一致認可FH可以通過目前可用的降脂療法進行治療，如他汀類、依折麥布、PCSK9抑制劑等，以及在更嚴重的病例中進行脂蛋白單采術。然而，由于居民對于藥物的耐受性差距，在藥物的劑量方面需要做出改變，藥物的連用需要更加熟悉已達到目標的控制水平。同樣對于更加嚴重的純合型，適當提早脂蛋白單采術的進行，以盡早開始積極的LDL-C降低治療，以最大限度地降低ASCVD的發病率和死亡率。在對于FH的目標LDL-C控制方面歐洲所采取的措施更為激進，但這是否適合患者日常的血脂管理仍然需要長久的試驗證明。

參考文獻

ACITELLI E，GUEDON AF，DE LIGUORI S，et al. Peripheral artery disease：an underdiagnosed condition in familial hypercholesterolemia？ A systematic review［J］. Endocrine，2024，85（1）：122-133. DOI：10.1007/s12020-024-03763-x.

BROWN M S，GOLDSTEIN J L. Familial hypercholesterolemia：genetic，biochemical and pathophysiologic considerations［J］. Adv Intern Med，1975，20：273-296.

SOUTAR A K，NAOUMOVA R P. Mechanisms of disease：genetic causes of familial hypercholesterolemia［J］. Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2007，4（4）：214-225. DOI：10.1038/ncpcardio0836.

LI J J，ZHAO S P，ZHAO D，et al. 2023 Chinese guideline for lipid management［J］. Front Pharmacol，2023，14：1190934. DOI：10.3389/fphar.2023.1190934.

MACH F，BAIGENT C，CATAPANO A L，et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk［J］. European Heart Journal，2020，41（1）：111-188. DOI：10.1093/eurheartj/ehz455.

SHI H W，YANG J G，WANG Y，et al. The prevalence of familial hypercholesterolemia（FH）in Chinese patients with acute myocardial infarction（AMI）：data from chinese acute myocardial infarction（CAMI）registry［J/OL］. Frontiers in Cardiovascular Medicine，2020，7. ［2024-03-09］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/32766283/.

KOU H，WANG H，LIU P，et al. Prevalence，clinical features and prognosis of familial hypercholesterolemia in Chinese han patients with acute coronary syndrome after a coronary event：a retrospective observational study［J］. BMC Cardiovascular Disorders，2024，24（1）：144. DOI：10.1186/s12872-024-03803-4.

KASTELEIN J J P，REESKAMP L F，HOVINGH G K. Familial hypercholesterolemia［J］. Journal of the American College of Cardiology，2020，75（20）：2567-2569. DOI：10.1016/j.jacc.2020.03.058.

RIFKIND B M. Corneal arcus and hyperlipoproteinaemia［J/OL］. Survey of ophthalmology，1972，16（5）：295-304.［2024-03-09］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/4620953/.

ANAGNOSTIS P，ANTZA C，FLORENTIN M，et al. Familial hypercholesterolemia and its manifestations：practical considerations for general practitioners［J］. Polish Heart Journal（Kardiologia Polska），2023，81（11）：1081-1088. DOI：10.33963/v.kp.97845.

RIZOS CV，ELISAF MS，SKOUMAS I，et al. Characteristics and management of 1093 patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in Greece：data from the hellenic familial hypercholesterolemia registry（HELLAS-FH）［J］. Atherosclerosis，2018，277：308-313. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2018.08.017.

FLEISCHMAJER R. Cutaneous and tendon xanthomas［J］. Dermatologica，1964，128：113-132. DOI：10.1159/000254744.

BUJO H，TAKAHASHI K，SAITO Y，et al. Clinical features of familial hypercholesterolemia in japan in a database from 1996-1998 by the research committee of the ministry of health，labour and welfare of Japan［J］. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2004，11（3）：146-151. DOI：10.5551/jat.11.146.

HU M，LAN W，LAM C W K，et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia in Hong Kong Chinese. Study of 252 cases［J］. International Journal of Cardiology，2013，167（3）：762-767. DOI：10.1016/j.ijcard.2012.03.048.

JIANG L，SUN L Y，DAI Y F，et al. The distribution and characteristics of LDL receptor mutations in China：a systematic review［J］. Scientific Reports，2015，5（1）：17272. DOI：10.1038/srep17272.

CAO Y X，SUN D，LIU H H，et al. A novel modified system of simplified Chinese criteria for familial hypercholesterolemia（SCCFH）［J］. Molecular Diagnosis amp; Therapy，2019，23（4）：547-553. DOI：10.1007/s40291-019-00405-1.

AKIOYAMEN L E，GENEST J，SHAN S D，et al. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia：a systematic review and meta-analysis［J］. BMJ Open，2017，

7（9）：e016461. DOI：10.1136/bmjopen-2017-016461.

BEHESHTI S O，MADSEN C M，VARBO A，et al. Worldwide prevalence of familial hypercholesterolemia：meta-analyses of 11 million subjects［J］. J Am Coll Cardiol，2020，75（20）：2553-2566. DOI：10.1016/j.jacc.2020.03.057.

MARIANNE B，WATTS G F，ANNE T H，et al. Familial hypercholesterolemia in the danish general population：prevalence，coronary artery disease，and cholesterol-lowering medication［J］. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（11）：3956-3964. DOI：10.1210/jc.2012-1563.

WATTS G F，SHAW J E，PANG J，et al. Prevalence and treatment of familial hypercholesterolaemia in australian communities［J/OL］. International Journal of Cardiology，2015，185. ［2024-03-08］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/25791093/. DOI：10.1016/j.ijcard.2015.03.027.

KALRA S，CHEN Z，DEEROCHANAWONG C，et al. Familial hypercholesterolemia in asia pacific：a review of epidemiology，diagnosis，and management in the region［J］. J Atheroscler Thromb，2021，28（5）：417-434. DOI：10.5551/jat.56762.

CARL MüLLER C. Angina pectoris in hereditary xanthomatosis［J］. Archives of Internal Medicine，1939，

64（4）：675. DOI：10.1001/archinte.1939.00190040016002.

KHACHADURIAN A K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia［J］. The American Journal of Medicine，1964，37（3）：402-407. DOI：10.1016/0002-9343（64）90196-2.

GOLDSTEIN J L，BROWN M S. Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts［J］. Journal of Biological Chemistry，1974，249（16）：5153-5162. DOI：10.1016/S0021-9258（19）42341-7.

INNERARITY T L，WEISGRABER K H，ARNOLD K S，et al. Familial defective apolipoprotein B-100：low density lipoproteins with abnormal receptor binding［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1987，84（19）：6919-6923. DOI：10.1073/pnas.84.19.6919.

ABIFADEL M，VARRET M，RABèS J P，et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia［J］. Nature Genetics，2003，34（2）：154-156. DOI：10.1038/ng1161.

GARCIA C K，WILUND K，ARCA M，et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein［J］. Science，2001，292（5520）：1394-1398. DOI：10.1126/science.1060458.

LIYANAGE K E，BURNETT J R，HOOPER A J，et al. Familial hypercholesterolemia：epidemiology，neolithic origins and modern geographic distribution［J］. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences，2011，48（1）：1-18. DOI：10.3109/10408363.2011.565585.

IACOCCA M A，CHORA J R，CARRIé A，et al. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants［J］. Human Mutation，2018，39（11）：1631-1640. DOI：10.1002/humu.23634.

RICHARDS S，AZIZ N，BALE S，et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants：a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology［J］. Genetics in Medicine，2015，17（5）：405-424. DOI：10.1038/gim.2015.30.

BOURBON M，ALVES A C，SIJBRANDS E J，et al. Low-density lipoprotein receptor mutational analysis in diagnosis of familial hypercholesterolemia［J］. Current Opinion in Lipidology，2017，28（2）：120-129. DOI：10.1097/MOL.0000000000000404.

MESHKOV A，ERSHOVA A，KISELEVA A，et al. The LDLR，APOB，and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia［J］. Genes，2021，12（1）：66. DOI：10.3390/genes12010066.

BEHBODIKHAH J，AHMED S，ELYASI A，et al. Apolipoprotein B and cardiovascular disease：biomarker and potential therapeutic target［J］. Metabolites，2021，11（10）：690. DOI：10.3390/metabo11100690.

BATAIS M A，ALMIGBAL T H，SHAIK N A，et al. Screening of common genetic variants in the APOB gene related to familial hypercholesterolemia in a Saudi population：a case-control study［J］. Medicine，2019，98（4）：e14247. DOI：10.1097/MD.0000000000014247.

RODRíGUEZ-JIMéNEZ C，DE LA PE?A G，SANGUINO J，et al. Identification and functional analysis of APOB variants in a cohort of hypercholesterolemic patients［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（8）：7635. DOI：10.3390/ijms24087635.

MAHDIEH N，HESHMATZAD K，RABBANI B. A systematic review of LDLR，PCSK9，and APOB variants in Asia［J］. Atherosclerosis，2020，305：50-57. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2020.05.004.

XIANG R，FAN L L，LIN M J，et al. The genetic spectrum of familial hypercholesterolemia in the central south region of China［J］. Atherosclerosis，2017，258：84-88. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2017.02.007.

NOGUCHI T，KATSUDA S，KAWASHIRI M，et al. The E32K variant of PCSK9 exacerbates the phenotype of familial hypercholesterolaemia by increasing PCSK9 function and concentration in the circulation［J］. Atherosclerosis，2010，

210（1）：166-172. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2009.11.018.

HUIJGEN R，BLOM D J，HARTGERS M L，et al. Novel PCSK9（proprotein convertase subtilisin kexin type 9）variants in patients with familial hypercholesterolemia from cape town［J］. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2021，

41（2）：934-943. DOI：10.1161/ATVBAHA.120.314482.

KAYA E，KAYIK?IO?LU M，TETIK VARDARLI A，et al. PCSK9 gain-of-function mutations（R496W and D374Y）and clinical cardiovascular characteristics in a cohort of turkish patients with familial hypercholesterolemia［J］. Anatolian Journal of Cardiology，2017，18（4）：266-272. DOI：10.14744/AnatolJCardiol.2017.7654.

DI TARANTO M D，BENITO-VICENTE A，GIACOBBE C，et al. Identification and in vitro characterization of two new PCSK9 gain of function variants found in patients with familial hypercholesterolemia［J］. Scientific Reports，2017，7（1）：15282. DOI：10.1038/s41598-017-15543-x.

PILLAI K K B，SHAH S A V，REDDY L L，et al. Targeted exome sequencing in south indian patients with familial hypercholesterolemia［J］. Clinica Chimica Acta，2022，527：47-55. DOI：10.1016/j.cca.2021.12.022.

SU X，KONG Y，PENG D Q. New insights into apolipoprotein A5 in controlling lipoprotein metabolism in obesity and the metabolic syndrome patients［J］. Lipids in Health and Disease，2018，

17（1）：174. DOI：10.1186/s12944-018-0833-2.

DE GROOTH G J，KLERKX A H，STROES E S，et al. A review of CETP and its relation to atherosclerosis［J］. J Lipid Res，2004，45（11）：1967-1974. DOI：10.1194/jlr.R400007-JLR200.

代海兵，鄢盛愷. 家族性高膽固醇血癥的基因診斷研究進展［J］. 臨床心血管病雜志，2023，39（5）：348-354. DOI：10.13201/j.issn.1001-1439.2023.05.006.

CEGLA J. National institute for health and care excellence guidelines for lipid management［J］. Heart（British Cardiac Society），2023，109（9）：661-667. DOI：10.1136/heartjnl-2022-321414.

NORDESTGAARD B G，CHAPMAN M J，HUMPHRIES S E，et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population：guidance for clinicians to prevent coronary heart disease：consensus statement of the European Atherosclerosis Society［J］. European Heart Journal，2013，

34（45）：3478-3490. DOI：10.1093/eurheartj/eht273.

Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific steering committee on behalf of the simon broome register group［J］. BMJ，1991，303（6807）：893-896. DOI：10.1136/bmj.303.6807.893.

中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組，中華心血管病雜志編輯委員會. 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識［J］. 中華心血管病雜志，2018，46（2）：99-103. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.

HOPKINS P N，TOTH P P，BALLANTYNE C M，et al. Familial hypercholesterolemias：prevalence，genetics，diagnosis and screening recommendations from the national lipid association expert panel on familial hypercholesterolemia［J］. Journal of Clinical Lipidology，2011，5（3）：S9-17. DOI：10.1016/j.jacl.2011.03.452.

WILLIAMS R R，HUNT S C，SCHUMACHER M C，et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics［J］. The American Journal of Cardiology，1993，72（2）：171-176. DOI：10.1016/0002-9149（93）90155-6.

STONE N J，ROBINSON J G，LICHTENSTEIN A H，et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults［J］. Journal of the American College of Cardiology，2014，63（25）：2889-2934. DOI：10.1016/j.jacc.2013.11.002.

中華醫學會兒科學分會罕見病學組，中華醫學會兒科學分會心血管學組，中華醫學會兒科學分會兒童保健學組，等. 兒童脂質異常血癥診治專家共識（2022）［J］. 中華兒科雜志，2022，60（7）：633-639.

CUCHEL M，RAAL F J，HEGELE R A，et al. 2023 update on European atherosclerosis society consensus statement on homozygous familial hypercholesterolaemia：new treatments and clinical guidance［J］. European Heart Journal，2023，44（25）：2277-2291. DOI：10.1093/eurheartj/ehad197.

CATAPANO A L，REINER ?，DE BACKER G，et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias［J］. Atherosclerosis，2011，217：1-44. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.012.

RADER D J，SHETH S. Polygenic risk scores in familial hypercholesterolemia［J］. Journal of the American College of Cardiology，2019，74（4）：523-525. DOI：10.1016/j.jacc.2019.06.006.

KATSIKI N，FILIPPATOS T，VLACHOPOULOS C，et al. Executive summary of the hellenic atherosclerosis society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemias— 2023［J］. Atherosclerosis Plus，2024，55：74-92. DOI：10.1016/j.athplu.2024.01.004.

KRONENBERG F，MORA S，STROES E S G，et al. Lipoprotein（a）in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis：a European Atherosclerosis Society consensus statement［J］. European Heart Journal，2022，43（39）：3925-3946. DOI：10.1093/eurheartj/ehac361.

SOSSNOWSKA B，STEPINSKA J，MITKOWSKI P，et al. Recommendations of the experts of the polish cardiac society（PCS）and the polish lipid association（PoLA）on the diagnosis and management of elevated lipoprotein（a）levels［J］. Archives of Medical Science，2024，20（1）：8-27. DOI：10.5114/aoms/183522.

GERALD F W，SAMUEL S G，ROBERT A，et al. International atherosclerosis society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia［J］. Nature Reviews Cardiology，2023，20（12）：548-869. DOI：10.1038/s41569-023-00892-0.

CHRISTENSEN JJ，ARNESEN E K，RUNDBLAD A，et al. Dietary fat quality，plasma atherogenic lipoproteins，and atherosclerotic cardiovascular disease：an overview of the rationale for dietary recommendations for fat intake［J/OL］. Atherosclerosis，2024，389. ［2024-03-08］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/38219649/.

DI TARANTO M D，FORTUNATO G. Genetic heterogeneity of familial hypercholesterolemia：repercussions for molecular diagnosis［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（4）：3224. DOI：10.3390/ijms24043224.

WATTS G F，SULLIVAN D R，HARE D L，et al. Integrated guidance for enhancing the care of familial hypercholesterolaemia in Australia［J］. Heart，Lung and Circulation，2021，30（3）：324-349. DOI：10.1016/j.hlc.2020.09.943.

蔡雨芯，程仕彤，王綠婭. 2021年《兒童和青少年雜合家族性高膽固醇血癥風險評估和臨床管理專家共識》解讀［J］. 中國實用兒科雜志，2023，38（5）：335-340. DOI：10.19538/j.ek2023050603.