低T3綜合征研究進展

【摘要】 低T3綜合征出現(xiàn)于各種危急重癥患者中，其中研究主要關注低T3綜合征在心血管疾病患者、重癥監(jiān)護患者、接受營養(yǎng)支持的營養(yǎng)不良患者、慢性腎臟疾病患者中的作用。其中動脈粥樣硬化基礎上的血栓事件顯著增加，包括急性心肌梗死、急性腦血管事件、心絞痛及心源性猝死，目前發(fā)現(xiàn)低T3綜合征與動脈粥樣硬化的發(fā)展過程存在關聯(lián)，與其結(jié)局及預后密切相關，本文就低T3綜合征的發(fā)生及預后、低T3綜合征疾病引起動脈粥樣硬化機制、低T3綜合征的治療進行闡述，以提高臨床醫(yī)師重視，避免不良預后發(fā)生。

【關鍵詞】 正常甲狀腺病態(tài)綜合征 低T3綜合征 動脈粥樣硬化 治療 預后

Research Progress of Low T3 Syndrome/MA Chunhui， ZHANG Yuyuan， HUANG Peng. //Medical Innovation of China， 2025， 22（05）： -188

[Abstract] Low T3 syndrome occurs in a variety of critical and severe patients， with studies focusing on the role of low T3 syndrome in patients with cardiovascular disease， patients in intensive care， malnourished patients receiving nutritional support， and patients with chronic kidney disease. The thrombosis events on the basis of atherosclerosis increased significantly， including acute myocardial infarction， acute cerebrovascular events， angina pectoris and sudden cardiac death， now found that low T3 syndrome and the development of atherosclerosis， its outcome and prognosis， the occurrence of low T3 syndrome and prognosis， low T3 syndrome disease cause atherosclerosis mechanism， low T3 syndrome treatment， in order to improve the clinicians， to avoid poor prognosis.

[Key words] Euthyroid sick syndrome Low T3 syndrome Atherosclerosis Treatment Prognosis

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.05.043

正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）又稱非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），不是一種真正的綜合征，而是反映了各種臨床情況下甲狀腺功能測試的改變，通常多表現(xiàn)為三碘甲狀腺原氨酸（T3）和/或游離三碘甲腺原氨酸（FT3）降低，甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）正常或輕微降低，血清促甲狀腺激素（TSH）正常或輕微下降，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）增加，其是非甲狀腺的全身性疾病、手術(shù)、禁食引起的甲狀腺功能檢查的異常，因主要表現(xiàn)為T3或FT3降低，故也稱低T3綜合征。ESS可出現(xiàn)于各種危急重癥患者中，既往認為這是機體在重癥狀態(tài)下的一種自我保護機制，以減慢心、肝、腎、肌肉組織的代謝，降低消耗，但近年研究發(fā)現(xiàn)ESS可能是危重疾病或應激損傷造成的結(jié)果，是預后不良的標志[1]。目前多項實驗數(shù)據(jù)證明動脈粥樣硬化參與多種急性心血管事件發(fā)生，無癥狀的動脈粥樣硬化可能導致斑塊破裂和繼發(fā)性血栓形成。如果血栓是閉塞的，則根據(jù)發(fā)生的動脈而定，急性并發(fā)癥通常涉及急性冠狀動脈事件或缺血性中風。多項研究指向ESS與動脈粥樣硬化相關性，提高臨床醫(yī)師重視，以避免過早死亡或不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥。

1 低T3綜合征的發(fā)生及預后

已發(fā)現(xiàn)多種機制導致ESS的發(fā)展，包括碘甲狀腺原氨酸脫碘酶、促甲狀腺激素分泌、甲狀腺激素與血漿蛋白結(jié)合、甲狀腺激素在外周組織中的運輸及甲狀腺激素受體活性的改變。正常甲狀腺病態(tài)綜合征似乎是生理適應和對急性疾病的病理反應的復雜組合。這些改變的根本原因尚未闡明。急性疾病期間ESS表現(xiàn)包括FT3水平較低，這種綜合征也存在慢性形式。年齡和性別調(diào)整后，低FT3預示生存率較差，尤其是在不健康人群中[2]。

目前臨床研究主要關注ESS在心血管疾病患者、重癥監(jiān)護患者、接受營養(yǎng)支持的營養(yǎng)不良患者、慢性腎臟疾病患者中的作用。研究表明較低的FT3水平與較高水平的心臟標志物（如肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I）和較低的左心室射血分數(shù)（LVEF）相關，較低的甲狀腺激素水平可提示ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者存在較嚴重的心臟損傷[3]。ESS與急性心肌梗死（AMI）患者更嚴重的心肌損傷和院內(nèi)心血管（CV）死亡率增加有關。此外，當它被添加到心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）評分中時，它改善了AMI后院內(nèi)CV死亡的風險預測[4]。另外，ESS室性心律失常發(fā)生率較高，在暴發(fā)性心肌炎（FM）患者中，ESS可以獨立預測30 d死亡率[5]。冠狀動脈旁路移植術(shù)相關ESS對接受單獨冠狀動脈旁路移植術(shù)的高危患者的短期臨床預后產(chǎn)生不利影響[6]。目前發(fā)現(xiàn)，ESS發(fā)生在大約70%的重癥監(jiān)護病房（ICU）患者中，有研究指出FT3對28 d死亡率的臨界值為2.88 pmol/L，ESS患者的28 d死亡率和ICU住院費用較高[7]。研究發(fā)現(xiàn)隨著慢性腎臟病（CKD）分期的延長，TSH水平正常，ESS人群呈增加趨勢[eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2），

8.2%；60 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;90 mL/（min·1.73 m2），10.9%；30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;60 mL/（min·1.73 m2），20.8%；15 mL/（min·1.73 m2）≤eGFRlt;30 mL/（min·1.73 m2），60.6%；eGFRlt;15 mL/（min·1.73 m2），78.6%][8]。FT3/FT4可用于評價T4向T3轉(zhuǎn)化的速率，反映甲狀腺激素的外周敏感性，目前一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)FT3/FT4比值與CKD患者5年死亡風險密切相關，表明FT3/FT4比值作為CKD患者死亡率預測生物標志物的潛在作用[9]。最近一項研究提示ESS的營養(yǎng)風險住院患者的死亡率和不良后果顯著增加，特別在白蛋白值gt;30 g/L或C反應蛋白（CRP）gt;100 mg/L的患者中營養(yǎng)支持中獲益處少[10]。

2 低T3綜合征疾病引起動脈粥樣硬化機制

2.1 內(nèi)皮損害

內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的主要病理基礎，粥樣斑塊的結(jié)構(gòu)是心血管風險的重要決定因素，易損斑塊更能預測心血管疾病，這種病變相較于破裂更易產(chǎn)生，部分原因是新生血管形成[11]。（1）內(nèi)皮損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在細胞表面甲狀腺素通過和甲狀腺素受體整合素結(jié)合，然后激活MAPK信號通路，隨之激活細胞調(diào)節(jié)蛋白激酶，后者以“轉(zhuǎn)錄因子”的身份促進血管生成因子（包括血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子）的分泌[12]。MAPK信號通路的激活同時可促進肌球蛋白輕鏈激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的活化，促進細胞遷移。內(nèi)皮細胞（EC）血管生成是從現(xiàn)有血管中長出新血管的過程，在傷口愈合、胎盤形成、缺血/再灌注、心血管疾病和癌癥轉(zhuǎn)移等生理和病理過程中發(fā)揮著關鍵作用[13]。因此，當甲狀腺素低下時，MAPK信號通路的激活被抑制，血管內(nèi)皮易損傷，造成血管平滑肌的粥樣斑塊的形成。此外，細胞外超氧化物歧化酶（ec-SOD）催化超氧陰離子歧化，在內(nèi)皮細胞中發(fā)揮保護作用。FT3濃度可以影響ec-SOD活性，因此可能導致這些患者的內(nèi)皮氧化損傷[14]。（2）內(nèi)皮功能異常。線粒體是通過電子傳遞鏈（ECT）產(chǎn)生大量ATP的重要細胞器。線粒體功能障礙會導致活性氧積累、能量應激和細胞死亡。內(nèi)皮線粒體功能障礙是導致內(nèi)皮功能異常的重要因素，在AS的發(fā)展過程中起著核心作用。目前通過冠狀動脈閉塞/再灌注缺血后處理（IPo）可減小梗死面積。研究發(fā)現(xiàn)T3改善線粒體功能（即呼吸作用增強，三磷酸腺苷的生成增加，鈣的保留能力提高，活性氧的形成減少），效果與IPo相似。可能機制為T3在再灌注時通過激活再灌注損傷補救激酶通路（RISK），對線粒體功能進行調(diào)節(jié)，進而減少梗死面積。T3通過影響心肌細胞達到心臟保護作用，與改善線粒體功能有關[15]。

2.2 脂質(zhì)代謝紊亂

眾所周知，導致血管壁上形成AS斑塊的主要因素之一是低密度脂蛋白的多重修飾，以及隨之而來的泡沫細胞的形成。此外，流行病學研究表明，膽固醇流出受損與冠狀動脈粥樣硬化，尤其是非鈣化斑塊或薄帽纖維粥樣硬化之間存在穩(wěn)定的關系[16]。研究提示，T3介導的兒茶酚胺誘導的脂肪分解增加[17]。FT3與甲狀腺功能正常的年輕人的中心性肥胖和心臟代謝危險因素相關，包括胰島素抵抗、脂肪肝指數(shù)、平均收縮壓及舒張壓[18]。甲狀腺功能減退大鼠低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）受體信使核糖核酸（mRNA）表達降低50%，導致LDL-C降解降低。此外，低FT3水平患者的LDL-C更容易被氧化，從而引發(fā)AS的進程[19]。

2.3 炎癥反應

AS斑塊的炎癥反應是斑塊破裂和不穩(wěn)定的重要原因，在AS斑塊的形成過程中CRP、補體復合物和泡沫細胞等沉積在動脈壁內(nèi)，CRP可與脂蛋白結(jié)合后，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重AS所致的管腔狹窄[20]。有研究顯示ESS患者的炎癥指標，包括白細胞、中性粒細胞、超敏C反應蛋白（hs-CRP）和中性粒細胞/淋巴細胞比值均顯著升高，且與FT3呈負相關[21]。有實驗顯示CRP在0.1 mg/mL濃度下能提高大鼠胸主動脈平滑肌細胞單核趨向因子-1（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6） mRNA水平表達，刺激血管平滑肌細胞中一氧化氮的產(chǎn)生，誘導激活核因子κB（NF-κB）[22]。炎癥刺激腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6等細胞因子大量分泌，進一步抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3，T4直接作用于垂體，使垂體甲狀腺激素軸功能減退[23]。同時，NF-κB通道通過TNF-α損傷T3依賴誘導的外周組織Ⅰ型碘化甲狀腺原氨酸5'-脫碘酶基因表達而引起ESS[24]。實驗研究數(shù)據(jù)均指向FT3與炎癥指標相關性，ESS的出現(xiàn)可以預示體內(nèi)炎癥情況，進而預示AS的發(fā)生。

2.4 基因調(diào)控

心臟特別容易受到低T3水平的不利影響，因為心肌細胞不能局部地從T4生成T3。T3是編碼各種結(jié)構(gòu)和功能蛋白的心臟特異性基因的重要調(diào)節(jié)劑[25]，考慮到T3對肌細胞離子通道功能和心臟細胞骨架的作用的重要性，該激素對維持適當?shù)男呐K電生理特性至關重要。主要機制是通過調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶的活性，起到調(diào)節(jié)Na+-Ca+交換的作用，提高心臟收縮功能及心搏出量，增加外周血管阻力。低T3水平時，心臟心電活動受到影響，血管緊張度降低，左心室的輸出量降低。同時T3水平低下時，心肌的多種酶活性受限，兒茶酚胺受體下調(diào)，心肌細胞對兒茶酚胺的敏感性降低，使心肌收縮力減弱和心搏出量降低[26]。冠心病心肌收縮力減弱，每搏輸出量減少，明顯的血流障礙可促進AS的形成[27]。此外，T3也可以通過影響其他基因表達發(fā)揮作用。Sato等[28]研究證實，生理濃度的T3可通過甲狀腺激素核受體直接促進大鼠主動脈平滑肌細胞中血清基質(zhì)Gla蛋白基因的表達，預防血管鈣化。當T3達不到生理濃度時，血清基質(zhì)Gla蛋白的血管抑制作用減弱，顯然會產(chǎn)生血管鈣化。

3 低T3綜合征的治療

3.1 甲狀腺激素替代治療

目前臨床實踐指南不建議補充甲狀腺激素，因為缺乏改善預后的證據(jù)，即使先前有證據(jù)表明低水平的甲狀腺激素與器官功能障礙和更高的死亡率相關。ESS是嚴重疾病時機體的保護性反應，可作為疾病預后較差的預測因素，可以解釋為能因缺血預適應、應激反應降低、低代謝狀態(tài)等原因，有助于疾病功能恢復。研究發(fā)現(xiàn)ESS并沒有導致腎功能的明顯下降，低T3對患者的短期預后的影響大于對長期預后的影響[29]。對于血清甲狀腺素水平低的患者，替代劑量的激素不能加速恢復或提高生存率，甚至會導致更大的蛋白質(zhì)降解[30]。而Chang等[31]發(fā)現(xiàn)，T3水平升高10 ng/dL與全因死亡和合并心血管死亡的風險分別降低14%和16%相關，與合并癥及營養(yǎng)和炎癥標志物無關。部分研究提示T3替代治療給藥似乎對所有接受體外循環(huán)（CPB）心臟手術(shù)的患者都有益，但術(shù)前心血管狀態(tài)較好的患者獲益更大[32]。在接受CPB心臟手術(shù)的兒童中，術(shù)前口服小劑量甲狀腺激素（甲狀腺片0.4 mg/kg）治療可降低術(shù)后ESS的嚴重程度，并通過增加心肌熱休克蛋白70（HSP70）和肌球蛋白重鏈（MHC）mRNA表達來防止心肌缺血再灌注損傷（IRI）[33]。近期研究指出，在血清T3和T4水平較低的膿毒癥休克晚期患者中，治療前4 d補充T3激素可提高生存率，縮短機械通氣和血管加壓藥需求，并減輕炎癥反應[34]。

3.2 營養(yǎng)支持

T3、FT3水平在CKD的分期、貧血、微炎癥狀況及營養(yǎng)狀況方面有一定的預測作用：T3水平越低，患者估算的腎小球濾過率越低，貧血及微炎癥狀態(tài)越嚴重，且營養(yǎng)狀況越差；FT3水平越低，患者微炎癥狀態(tài)越嚴重，營養(yǎng)狀況越差[35]。低蛋白飲食對垂體-甲狀腺軸的影響取決于腎功能損傷的程度。部分研究指出中度腎功能損害患者常采用低蛋白、低磷飲食，對合并腎功能衰竭的低T3綜合征具有有益作用，可能與低蛋白飲食誘導的TNF-α減少相關[36]。危急疾病動物模型中發(fā)現(xiàn)FT3可以通過早期注入適量的腸外營養(yǎng)，可使持續(xù)疾病期間發(fā)生的水平正常化。FT3水平的變化與肝、腎等外周組織碘甲氨酸脫碘酶的表達和活性正常化及循環(huán)瘦素水平的上升有關[37]。

3.3 氧化應激治療

血液透析（HD）患者發(fā)生硫胺素缺乏（TD）的風險特別高，表現(xiàn)為食欲、活力下降，NTIS可能有助于早期檢測TD，并通過補充硫胺素得到糾正，其機制可能是患者因炎癥、營養(yǎng)不良及尿毒癥毒素蓄積導致氧化應激產(chǎn)物增多，同時機體抗氧化酶（如超氧化物歧化酶等）活性降低及抗氧化物質(zhì)減少（如谷胱甘肽等），導致體內(nèi)氧化應激水平較正常人顯著升高。氧化應激產(chǎn)物進一步破壞脫碘酶發(fā)揮作用的內(nèi)環(huán)境，導致T3水平低下，硫辛酸屬于維生素B類化合物，可在多個多酶復合體中作為輔酶起作用，通過硫辛酸的氧化應激治療進而提高減少機體的炎癥因子TNF-α，提高1型脫碘酶水平，而使T3水平上升[38]。除此之外，碳酸氫鈉（SB）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）補充可有效促進NTIS狀態(tài)的恢復、延緩腎功能惡化。機制可能為N-乙酰半胱氨酸或碳酸氫鈉可能對慢性腎臟病微炎癥的進展產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用[39]。

3.4 中醫(yī)藥治療

低T3綜合征可歸屬于中醫(yī)學“虛勞”“虛損”“陰證”等范疇，其證候以氣陽不足或虛衰為主。病位重在脾腎，病性屬虛，陽氣虛貫穿病程始終，尤以脾陽虛、腎陽虛為主。研究發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證可能與持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）患者低T3綜合征的發(fā)生密切相關。參附湯能夠更好地改善脾腎陽虛證低T3綜合征患者的癥候表現(xiàn)、提高臨床療效[40]。發(fā)揮機制尚需進一步研究。

3.5 其他治療

脫離危險環(huán)境，改善ESS狀態(tài)。多溴二苯醚（PBDE）作為一種經(jīng)典的甲狀腺激素干擾物，被認為是一種潛在的環(huán)境因素，研究表明2，2'，4，4'-四溴二苯醚（BDE47）降低大鼠血漿T3和T4并增加rT3，并且抑制Rno-miR-224-5p，增加大鼠肝細胞瘤H4-Ⅱ-E細胞中1型脫碘酶（DⅠO1）和3型脫碘酶（DⅠO3）的表達，導致大鼠T3水平降低[41]。

綜上，ESS發(fā)生機制尚不明確，出現(xiàn)時提示預后不良，通過內(nèi)皮損害、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應、基因調(diào)控等多種機制參與動脈粥樣硬化，臨床醫(yī)生需要更加關注疾病的評估和隨訪，目前ESS研究主要集中在短期甲狀腺替代治療，存在爭議，臨床還有其他方式改變ESS狀態(tài)，其短期和長期臨床獲益尚需研究。

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（收稿日期：2024-07-03） （本文編輯：張爽）