三七丹參片治療非酒精性脂肪性肝病的作用機制研究

中圖分類號 R965；R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0674-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.06

摘要 目的 探討三七丹參片治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潛在機制。方法 采用網絡藥理學方法，挖掘三七丹參片治療NAFLD的核心靶點，并進行基因本體（GO）功能及京都基因和基因組數據庫（KEGG）通路富集分析。基于網絡藥理學結果，以SD大鼠為對象，以高脂飼料喂養構建NAFLD模型，考察三七丹參片對NAFLD大鼠肝組織脂滴空泡、脂質蓄積等病理改變以及脂質代謝、炎癥反應、氧化應激指標的影響。結果 共篩選出三七丹參片治療NAFLD的核心靶點20 個，主要涉及生物調節、細胞膜、結合等GO功能，并富集于炎癥反應、氧化應激、脂質代謝相關信號通路。動物實驗顯示，與模型組相比，三七丹參片低、中、高劑量組和陽性對照藥（辛伐他汀）組大鼠肝組織內脂滴空泡明顯減少，脂滴數量明顯減少且顏色變淺；其肝組織中總膽固醇、甘油三酯（三七丹參片中劑量組除外）、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、腫瘤壞死因子α（三七丹參片低劑量組除外）、白細胞介素17（三七丹參片各劑量組除外）、丙二醛（三七丹參片低劑量組除外）含量均顯著降低，超氧化物歧化酶含量均顯著升高（P＜0.01 或P＜0.05）。結論 三七丹參片可通過影響炎癥反應、氧化應激、脂質代謝等相關指標含量來發揮抗炎、抗氧化、調節脂質代謝的作用，從而改善大鼠的NAFLD。

關鍵詞 三七丹參片；非酒精性脂肪性肝病；炎癥反應；氧化應激；脂質代謝

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty live disease，NAFLD）是以肝細胞脂質蓄積為主要病理改變的肝臟代謝性疾病[1]。研究表明，肝臟代謝功能紊亂可使大量脂質蓄積于肝細胞內，從而引發一系列病理改變[2]。當肝臟受到損傷而發生脂質代謝紊亂時，脂質將在肝內蓄積，當脂質積累到一定程度可導致脂肪變性，進而誘發炎癥反應和氧化應激反應，進一步加重脂質在肝臟中的積累，最終引發NAFLD[3―4]。

美國肝病研究學會發布的《NAFLD 臨床評估和管理指南》和中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組等發布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》均指出，NAFLD的主要治療手段包括生活方式干預、手術治療及藥物干預等[5―6]。其中，生活方式干預僅對少部分患者有效，僅有不足10% 的肥胖患者在1 年內能減重10%[5]；手術治療具有侵入性強、費用昂貴的特點，主要適用于經其他手段治療無效的或終末期患者；同時，上述指南均未推薦用于NAFLD治療的特效藥物，僅推薦了用于NAFLD相關合并癥（如肥胖、高血壓、2 型糖尿病、血脂紊亂、痛風等）的治療藥物，主要包括降糖藥（二甲雙胍、吡格列酮、利拉魯肽）、降脂藥（貝特類、他汀類）以及保肝藥（雙環醇、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素）等[6―7]。可見，研發有效、安全的NAFLD 治療藥物成為當前學界亟待解決的問題。

三七丹參片由三七、丹參、香附組成，是昆明醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）研發的院內制劑。該藥的主要成分包括三七總皂苷、丹參酮ⅡA等，其中三七總皂苷可通過抑制血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、天冬氨酸轉氨酶（aspartatetransaminase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）及肝臟指數的異常升高來減輕NAFLD大鼠的肝脂肪變性，從而發揮肝臟保護作用[8―9]；丹參酮ⅡA 可通過抑制肝細胞鐵死亡、下調肝組織中活性氧（reactive oxygen species，ROS）表達、減少肝組織中脂質蓄積來改善NAFLD[10]。此外，本課題組前期開展的前瞻性真實世界研究結果顯示，三七丹參片可改善NAFLD患者的肝功能，調節其血脂水平，療效顯著[11]，但具體作用機制不明確。基于此，本研究擬采用網絡藥理學方法預測三七丹參片治療NAFLD的潛在靶點，再通過動物實驗進行初步驗證，旨在明確三七丹參片改善NAFLD的潛在機制，為該藥的合理安全應用及NAFLD相關治療藥物的研發提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Feyond-A300 型酶聯免疫分析儀（杭州奧盛儀器有限公司）、CX23 型光學顯微鏡（日本Olympus 公司）、Milli-Q EQ 7008 型超純水機（美國Millipore公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

三七丹參片[ 滇字制藥（A）20091965A，專利號89113176.4，批號20230320，規格0.26 g]由我院藥學部提供；辛伐他汀片（批號A23011403，規格20 mg）購自浙江京新藥業股份有限公司；飽和油紅O 染色液（批號G1206）購自北京索萊寶科技有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色液（批號MB9898）購自大連美侖生物科技有限公司；TC、TG、AST、ALT、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）試劑盒（批號分別為A111-1-1、A110-1-1、C010-2-1、C009-2-1、A001-3、A003-1）均購自南京建成生物工程研究所；腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為CSB-E11987r、CSBE0745r）均購自武漢華美生物工程有限公司。

1.3 實驗動物與飼料

本研究所用動物為SPF 級雄性SD 大鼠，體重（180±20）g，購自昆明醫科大學實驗動物學部，生產許可證號為SCXK（滇）K2020-0004。所有大鼠均飼養于SPF級動物房[溫度（22±2）℃、相對濕度55%、每12 h 光照/黑暗循環]內，自由攝食、飲水。普通飼料和60% 高脂飼料（蛋白質、脂肪、碳水化合物熱量分別占20%、60%、20%）均購自江蘇省協同醫藥生物工程有限公司。本研究方案獲昆明醫科大學動物實驗倫理審查委員會批準，批準號為kmmu20231490。

2 方法與結果

2.1 網絡藥理學研究

2.1.1 三七丹參片治療NAFLD的潛在作用靶點篩選

首先，采用TCMSP 數據庫（http：//lsp.nwu.edu. cn/tcmsp.php）檢索三七丹參片主要藥材三七、丹參、香附中的有效成分，以口服利用度≥30% 和類藥性≥0.18 為條件[12]，篩選出三七丹參片的活性成分，共78 種。利用TCMSP數據庫進一步檢索所得活性成分對應的目標蛋白，即活性成分的預測靶點，共249 個。然后，以“nonalcoholicfatty liver disease”“NAFLD”為關鍵詞，在Gene-Cards 數據庫（https：//www.Genecards.org）、OMIM 數據庫（https：//omim.org/）和DrugBank 數據庫（https：//www.drugbank.com/）中檢索疾病靶點，對檢索結果進行整合，獲得NAFLD相關靶點，共1 128 個。最后，將上述所得三七丹參片活性成分靶點和NAFLD相關靶點進行映射取交集，即得三七丹參片活性成分治療NAFLD的潛在作用靶點，共99 個。

2.1.2 三七丹參片治療NAFLD的核心靶點篩選

首先，為明確三七丹參片活性成分、交集靶點與NAFLD的相互作用關系，本研究采用CytoScape 3.9.1 軟件構建了“單味藥材-有效成分-交集靶點-疾病”網絡（限于篇幅，該圖可掃描本文首頁二維碼鏈接頁面中“增強出版”板塊查看）。隨后，本研究將三七丹參片治療NAFLD 的潛在作用靶點導入STRING 數據庫（https：//String-db. org/），獲得其蛋白- 蛋白相互作用（proteinproteininteraction，PPI）網絡，并通過CytoScape 3.9.1 軟件中的“cytoHubba”插件對該網絡進行拓撲學分析，以最大團中心度（maximal clique centrality，MCC）排前20位的靶點[13]作為三七丹參片治療NAFLD 的核心靶點。最后，以上述核心靶點為對象，同法構建PPI 網絡（圖1），這20 個核心靶點主要涉及炎癥反應、氧化應激反應及脂質代謝過程。

2.1.3 三七丹參片治療NAFLD的核心靶點富集分析

利用OmicShare 平臺（https：//www. omicshare.com/tools/Home/Task），將物種設定為“Homo sapiens”，以P＜0.05 為標準[14]，對核心靶點進行基因本體（gene ontology，GO）功能及京都基因和基因組數據庫（Kyoto"Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。

GO功能富集分析結果（圖2）顯示，核心靶點共涉及46 個條目，其中生物過程23 個，包括對生物調節、對刺激的反應、生物過程的正/負向調節等；細胞組分14 個，包括細胞膜、細胞器、胞外區等；分子功能9 個，包括結合、催化活性等。

KEGG通路富集分析結果（圖3）顯示，核心靶點主要富集于15 條通路，其中與NAFLD有關的通路涉及炎癥反應、氧化應激與脂質代謝等[3－4]，因此本研究后續動物實驗擬針對炎癥、氧化應激以及脂質代謝相關指標進行驗證。

2.2 動物實驗

2.2.1 動物模型制備、分組與給藥

將SD大鼠隨機分為對照組（8 只）和高脂飲食（highfatdiet，HFD）組（43 只），分別喂食普通飼料和60% 高脂飼料，連續飼喂8 周。第8 周末，HFD組隨機選取3 只大鼠處死，取其肝組織進行油紅O染色，若顯示肝臟脂肪變性，則表明NAFLD模型建立成功。

造模后，將HFD組大鼠隨機分為模型組，三七丹參片低、中、高劑量組（52.65、105.3、210.6 mg/kg）和陽性對照藥組（辛伐他汀4 mg/kg[12]），每組8 只。其中，三七丹參片各組劑量參考藥品說明書設置：三七丹參片的臨床日劑量為2.34 g，按照人與大鼠體表面積折算，得三七丹參片高劑量為210.6 mg/kg，依次按半數遞減，分別得三七丹參片中、低劑量為105.3、52.65 mg/kg。各藥物組大鼠每天上午9：00－11：00 灌胃相應藥液（以生理鹽水為溶劑）1 次，體積均為5 mL/kg；對照組和模型組大鼠每天灌胃等體積生理鹽水1次；連續8 周。

2.2.2 取材

于末次給藥后，各組大鼠禁食、不禁水12 h，稱定體重后，以3% 戊巴比妥鈉麻醉，取腹主動脈血后，處死各組大鼠，取出肝臟，取部分于4% 多聚甲醛溶液中固定，用于HE 及油紅O 染色；剩余部分于－80 ℃下保存，備用。

2.2.3 大鼠肝組織病理變化觀察

取“2.2.2”項下各組大鼠固定48 h 的肝組織，經脫水、二甲苯透明、石蠟包埋后切片，然后進行HE染色，以甲苯洗滌、中性樹脂封片后，使用光學顯微鏡觀察其肝組織的病理變化。

HE染色結果（圖4）顯示，與對照組相比，模型組大鼠肝組織中可見大小不等的球形脂滴空泡，肝細胞核由于脂滴擠壓而呈不規則排列；與模型組比較，各藥物組大鼠肝組織中脂滴空泡均有所減少。

2.2.4 大鼠肝組織中脂滴積累情況觀察

取“2.2.3”項下各組大鼠的肝組織切片，經脫蠟、水化后進行油紅O染色，隨后以60% 異丙醇分化，用蘇木精復染、返藍，水洗，以甘油明膠封片后，使用光學顯微鏡觀察其肝組織中脂滴積累情況。

油紅O染色結果（圖5）顯示，與對照組相比，模型組大鼠肝組織中存在大量的紅色脂滴；與模型組相比，各藥物組大鼠肝組織中的脂滴數量有所減少，顏色明顯變淺。

2.2.5 大鼠肝組織中生化指標檢測

取“2.2.2”項下各組大鼠凍存的肝組織，根據相應試劑盒說明書操作，使用酶聯免疫分析儀檢測其肝組織中的血脂指標（TC、TG）、肝功能指標（AST、ALT）、炎癥指標（TNF-α、IL-17）和氧化應激指標（SOD、MDA）含量。

結果以x±s 表示，采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗（方差齊時）或Dunnett’s 檢驗（方差不齊時）。檢驗水準α＝0.05。結果（表1）顯示，與對照組相比，模型組大鼠肝組織中TC、TG、AST、ALT、TNF-α、IL-17、MDA含量均顯著升高，SOD 含量顯著降低（P＜0.01）；與模型組相比，各藥物組大鼠肝組織中TC、TG（三七丹參片中劑量組除外）、AST、ALT、TNF-α（三七丹參片低劑量組除外）、IL-17（三七丹參片各劑量組除外）、MDA（三七丹參片低劑量組除外）含量均顯著降低，SOD含量均顯著升高（P＜0.01 或P＜0.05）。

3 討論

近年來，我國成人NAFLD患病率迅速增長[1]。研究指出，NAFLD 除能增加患者肝外并發癥和肝病死亡風險外，還能顯著增加其動脈硬化性心血管疾病和多種惡性腫瘤的發生風險[1]。根據相關指南，目前尚無可推薦的治療NAFLD的特效藥物。2024 年，全球首個相關治療藥物Resmetirom 在美國獲批上市，其可顯著改善NAFLD患者的肝纖維化，降低其低密度脂蛋白水平，但該藥在我國獲批上市尚需時日。因此，國內仍缺乏有效、安全的NAFLD治療藥物，研發相關藥物具有重要的臨床意義。

三七丹參片是我院自主研發并榮獲國家發明專利的中成藥制劑，由三七、丹參、香附組成，具有活血化瘀、芳香開竅和理氣止痛的功效。已有相關研究表明，三七丹參片中的單體成分具有一定的抗NAFLD活性，但具體靶點及機制尚不明確。為此，本研究通過網絡藥理學初步預測了三七丹參片治療NAFLD的潛在機制，通過總結核心靶點及相關通路信息發現，三七丹參片可能通過調節脂質代謝、炎癥反應、氧化應激來發揮抗NAFLD作用。在此基礎上，本課題組開展了動物實驗，在觀察三七丹參片對NAFLD模型大鼠肝組織病理特征影響的基礎上，也檢測了其對模型大鼠脂質代謝、炎癥反應、氧化應激相關指標的影響。HE染色結果顯示，三七丹參片各劑量組大鼠肝組織中的脂滴空泡均較模型組明顯減少；油紅O染色結果顯示，三七丹參片各劑量組大鼠肝組織中脂滴數量均較模型組明顯減少，脂滴顏色變淺，說明該藥能夠減少NAFLD大鼠肝組織中的脂滴空泡和脂質蓄積。

TG 在肝臟內的異常蓄積是NAFLD 發生的標志性特征，當游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）生成過多或分解代謝障礙時，其會以TG的形式在肝臟內積累，同時伴隨著TC 及其他代謝產物的增多，進而導致體內脂質大量蓄積，最終導致脂肪肝的形成[4]。AST、ALT是評估肝臟損傷的重要指標，當NAFLD發生時，肝臟中的脂質蓄積會導致肝細胞損傷，從而導致AST、ALT含量升高[15]。本研究通過檢測TC、TG 含量發現，三七丹參片可促進NAFLD 大鼠的脂肪代謝，降低肝組織中的TC、TG 含量；肝功能檢測結果顯示，三七丹參片能顯著降低NAFLD大鼠肝組織中的AST、ALT含量，提示該藥能改善NAFLD大鼠肝內脂質代謝，減輕其肝損傷。

當肝內脂質累積到一定程度，肝臟將發生脂肪變性，進而誘發炎癥反應及氧化應激反應。MDA是機體氧化損傷的代謝產物，能有效反映組織的過氧化程度，也能間接預測機體的氧化失衡程度；SOD含量的降低與MDA含量的升高均提示肝臟存在氧化損傷[16]。本研究結果顯示，經三七丹參片干預后，大鼠肝組織中SOD含量顯著升高，MDA含量顯著降低，提示該藥具有一定的抗氧化應激能力。IL-17 是促炎細胞因子，可進一步加重NAFLD 患者肝臟的炎癥反應[17]。IL-17 主要通過活化核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路來發揮促炎作用，而NF-κB被激活后可調節下游炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α 的表達，從而促進炎癥反應的級聯放大[17]；TNF-α的表達上調可促進肝臟中炎癥細胞的激活并加速其浸潤，炎癥細胞因子分泌增加會引發肝臟炎癥，從而加重NAFLD[18]。本研究結果表明，三七丹參片能通過降低NAFLD大鼠肝組織中TNF-α的含量來減輕其肝臟炎癥反應，但對IL-17 的分泌無明顯影響，提示TNF-α可能是三七丹參片發揮抗炎作用的主要靶點。

綜上所述，三七丹參片可通過影響肝組織中TC、TG、AST、ALT、SOD、MDA、TNF-α的含量來發揮抗炎、抗氧化、調節脂質代謝的作用，從而改善大鼠的NAFLD。但本研究僅初步發現三七丹參片的抗NAFLD作用可能與抗炎、抗氧化及調節脂質代謝有關，具體作用靶點、通路尚未明確，有待后續研究予以完善。

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（收稿日期：2024-07-30 修回日期：2025-01-07）

（編輯：張元媛）