十二指腸型濾泡性淋巴瘤的治療進(jìn)展

[摘要] 十二指腸型濾泡性淋巴瘤（duodenal-type follicular lymphoma，DFL）是一種罕見的濾泡性淋巴瘤，常累及十二指腸降部，約占胃腸道濾泡性淋巴瘤的4%。目前DFL的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳學(xué)改變、獨特的細(xì)胞起源、免疫微環(huán)境改變、幽門螺桿菌感染、基因突變等相關(guān)。DFL通常預(yù)后良好，但部分患者可能進(jìn)展為侵襲性淋巴瘤。由于該病種少見、研究報道少，且遠(yuǎn)期臨床預(yù)后尚不明確，迄今尚無關(guān)于DFL最佳治療方案的明確建議。本文對DFL的隨訪觀察、化療、放療、免疫治療、靶向治療等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對DFL的治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 十二指腸型濾泡性淋巴瘤；放療；免疫治療；靶向治療

[中圖分類號] R551.2" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.029

十二指腸型濾泡性淋巴瘤（duodenal-type follicular lymphoma，DFL）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），局限于胃腸道，主要位于十二指腸降部^[1]。濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是西方國家最常見的惰性NFL，而DFL是世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類中新提出的FL的一種特殊亞型，具有獨特的臨床和生物學(xué)特征^[2]。DFL與FL具有相似的免疫表型，且伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，通常攜帶t（14;18）（q32;q21）染色體易位及CD10、CD20和Bcl-2的過度表達(dá)^[3]。DFL發(fā)病率相對較低，在亞洲人群中更為罕見^[4]。DFL患者通常無明顯癥狀或僅有非特異性上消化道癥狀，內(nèi)鏡檢查時病變通常表現(xiàn)為單個或多個局限于十二指腸的結(jié)節(jié)狀病灶，尤以十二指腸降部為主^[5]。少數(shù)患者表現(xiàn)為梗阻性黃疸，可能因為累及胰周或肝周，此時需與胰頭癌或膽管結(jié)石相鑒別^[6]。但也有研究表明部分未累及胰周或肝周的患者出現(xiàn)梗阻性黃疸，可能與病變范圍廣泛有關(guān)^[7]。目前DFL的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳學(xué)改變、免疫微環(huán)境改變、幽門螺桿菌感染、基因突變等相關(guān)^[3-4，8]。DFL通常預(yù)后良好，但部分患者可能進(jìn)展為侵襲性淋巴瘤^[9]。目前觀察等待策略（watch and wait strategy，WW策略）、化療等方案在DFL中仍占重要地位。同時，新型藥物如雙特異性抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法等對DFL的治療應(yīng)用也在探索中。

1" WW策略

由于DFL具有惰性特征和低腫瘤負(fù)荷，WW策略是DFL患者最常見的選擇之一^[10]。Iwamuro等^[11]評估73例胃腸道濾泡性淋巴瘤（gastrointestinal follicular lymphoma，GIFL）患者的WW策略（gt;90%位于十二指腸），隨訪期間16.4%的患者自發(fā)緩解，5年和10年的總生存（overall survival，OS）率分別為92.9%和87.1%，5年和10年的無事件生存率分別為91.1%和86.9%，無患者因淋巴瘤進(jìn)展而死亡。一項前瞻性研究中，GIFL患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療（14例）和WW策略（15例）。除1例FL發(fā)生于胃，其余均發(fā)生在十二指腸降部，WW組除4例患者出現(xiàn)病灶增大和臨床分期上調(diào)外，其余患者的結(jié)果與免疫化療組相似，所有接受治療的患者均獲得完全緩解（complete response，CR），WW組無患者自發(fā)緩解，兩組患者的無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）無顯著差異，兩組患者的OS率均為100%^[12]。Kamijo等^[13]對26例DFL患者分別采用WW策略（23例）和利妥昔單抗治療（3例），隨訪65.5個月后5年P(guān)FS率和OS率分別為86.3%和100%。此外，在23例接受WW策略的患者中，6例自發(fā)CR，14例疾病穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展，其中1例出現(xiàn)組織學(xué)轉(zhuǎn)化。Saburi等^[9]對DFL的組織學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)23例患者中有2例（8.7%）觀察到轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。以上研究表明WW策略對DFL患者可能是一種適當(dāng)且安全的治療方案，但DFL有向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，因此需定期隨訪。

2" 化療

盡管DFL的預(yù)后良好，但部分患者可發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化。一項回顧性研究顯示12例DFL患者在初始治療時接受化療，總反應(yīng)率為85%，3年的PFS率估計為70%^[14]。此外，Huang等^[15]報道1例DFL Ⅳ期患者在接受6周期的R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案化療后達(dá)到CR。Varanese等^[16]報道1例DFL Ⅳ期患者，病理分級為1～2級，通過利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀方案治療后實現(xiàn)CR。Cencini等^[17]研究顯示利妥昔單抗難治的DFL患者接受利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀治療后達(dá)到CR。Falorio等^[18]報道1例DFL患者接受R-CVP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）方案治療后達(dá)到臨床和分子CR。以上研究表明單藥化療或聯(lián)合免疫治療相較于WW策略在高級別轉(zhuǎn)化的DFL患者中具有一定療效。

3" 手術(shù)治療

手術(shù)治療對DFL患者通常不是首選，只有當(dāng)病變局限、無轉(zhuǎn)移且引起消化道梗阻等癥狀，或病變局限但已向高級別DFL轉(zhuǎn)化時，才考慮選擇手術(shù)切除。Sato等^[7]報道1例病變累及范圍廣的DFL患者進(jìn)行胰十二指腸切除術(shù)；Iwamuro等^[19]報道1例DFL患者接受胰十二指腸切除術(shù)后11年DFL復(fù)發(fā)，表明DFL術(shù)后長時間內(nèi)仍有復(fù)發(fā)可能性，患者必須在CR后隨訪超過10年。目前研究顯示DFL患者可采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療，因為DFL局限于十二指腸降部黏膜，ESD可完全剝離病變，達(dá)到完全切除^[20]。總之，與傳統(tǒng)的胰十二指腸切除術(shù)相比，ESD無疑為DFL患者提供選擇，且與WW策略相比，ESD治療后觀察等待更為積極、安全、有效。

4" 放療

放療在DFL的治療中具有重要地位，尤其是對病變局限的患者。Harada等^[21]評估早期低級別DFL患者的放療效果和毒性，21例DFL患者均接受單獨局部放療，中位放射劑量30.6Gy，3年OS率、無復(fù)發(fā)生存率和局部控制率分別為94.7%、79.3%和100%，期間未觀察到gt;1級的毒性。Lee等^[22]回顧20例接受局部24～36Gy放療的DFL患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)95%的患者達(dá)到CR且所有患者均未出現(xiàn)與放療相關(guān)的毒性反應(yīng)。Choi等^[23]發(fā)現(xiàn)7例DFL患者在相關(guān)區(qū)域進(jìn)行24Gy放療后均達(dá)到CR。Baek等^[24]將79例患者（包含DFL患者）分為放療組（17例）和對照組（62例），結(jié)果顯示放療組發(fā)生糖尿病事件的風(fēng)險顯著高于對照組，且在多因素分析中，放療顯著增加發(fā)生糖尿病事件的風(fēng)險。這可能是因為放療導(dǎo)致β細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)糖尿病，增加心血管疾病的風(fēng)險。故局部放療可能為DFL患者提供一種有效的治療方案，但其毒性作用需進(jìn)一步探究。

5" 免疫治療

5.1" 利妥昔單抗

利妥昔單抗通過靶向B細(xì)胞表面的CD20抗原，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，已被廣泛用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）^[25]。Seki等^[26]報道1例DFL患者在接受WW策略后45個月出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)腫大，隨后改為利妥昔單抗治療達(dá)到CR。然而，在治療后81個月，DFL在胃、直腸和腸系膜及髂外淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。患者再次接受利妥昔單抗治療，并在初始診斷后的第15年保持CR。此外，張芬等^[27]研究顯示3例DFL患者接受4個周期的利妥昔單抗治療后達(dá)到CR，1例患者因拒絕治療在初始診斷后15個月進(jìn)展為系統(tǒng)性淋巴瘤。Saito等^[10]報道5例DFL患者使用利妥昔單抗作為緩解期治療并實現(xiàn)CR，其中2例有骨髓侵犯（Ⅳ期），給予利妥昔單抗與化療聯(lián)合治療，之后將利妥昔單抗作為維持治療，同時進(jìn)行放療，最終實現(xiàn)CR。總之，利妥昔單抗在DFL治療中已取得顯著臨床療效，具有潛在的臨床價值，未來需進(jìn)一步明確利妥昔單抗對DFL患者的治療作用及優(yōu)化聯(lián)合治療方案，期待利妥昔單抗為DFL患者帶來新的希望。

5.2" 奧妥珠單抗

奧妥珠單抗是第三代人源化抗CD20單克隆抗體，通過糖基化改造增強對B細(xì)胞的清除能力，主要用于治療CD20陽性的B-NHL，包括FL^[28]。與利妥昔單抗相比，奧妥珠單抗具有更強的直接細(xì)胞毒性作用和抗體依賴的細(xì)胞毒性，可更有效地耗竭B細(xì)胞^[28]。目前國內(nèi)對奧妥珠單抗的應(yīng)用較少。Marcus等^[29]比較基于利妥昔單抗與基于奧妥珠單抗的化療在先前未接受治療的晚期FL患者中的療效，將1202例FL患者分為利妥昔單抗組（601例）與奧妥珠單抗組（601例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧妥珠單抗組的進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險顯著降低，且兩組的響應(yīng)率相似，表明基于奧妥珠單抗的化療和維持治療有良好的療效和安全性。Bachy等^[30]得出相似的結(jié)論。Liu等^[8]報道1例DFL患者接受奧妥珠單抗治療后達(dá)到CR。在DFL中，奧妥珠單抗尚未被廣泛研究，但其在FL中取得的顯著臨床療效可為DFL的治療提供新的思路，值得進(jìn)一步研究和探索。

5.3" 雙特異性抗體

雙特異性抗體可同時靶向腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞（T細(xì)胞），通過激活免疫系統(tǒng)增強對腫瘤的攻擊能力。雙特異性抗體在復(fù)發(fā)/難治性FL的治療中取得顯著進(jìn)展。Budde等^[31]發(fā)現(xiàn)莫妥珠單抗的完全緩解率（complete remission rate，CRR）顯著高于磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制劑可泮利塞。此外，研究顯示90例復(fù)發(fā)/難治性FL患者接受莫妥珠單抗治療，隨訪3年后CRR和客觀緩解率（objective remission rate，ORR）分別為60.0%和77.8%。在54例達(dá)到CR的患者中，49例治療結(jié)束時仍處于CR狀態(tài)，Kaplan-Meier估計的30個月緩解率為72.4%，隨訪時間延長后，莫妥珠單抗仍表現(xiàn)出高響應(yīng)率及持久緩解率^[32]。128例復(fù)發(fā)/難治性FL患者在EPCORE NHL-1研究中接受epcoritamab治療后的ORR為82%，CRR為62.5%^[33]。一項以復(fù)發(fā)/難治性B-NHL患者為受試者的臨床試驗發(fā)現(xiàn)格菲妥單抗治療的ORR為53.8%，CRR為36.8%^[34]。以上研究表明雙特異性抗體已在復(fù)發(fā)/難治性FL或B-NHL中展現(xiàn)出顯著療效，這為DFL患者提供新的治療思路，有望進(jìn)一步改善DFL患者的預(yù)后。

6" CAR-T免疫治療

CAR–T療法是一種通過基因工程改造T細(xì)胞使其表達(dá)CAR，從而能特異性識別并攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫治療方法，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)用于治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括FL^[35]。在ZUMA-5研究中，阿基侖賽的ORR為92%，CRR為74%。最常見的3級或更嚴(yán)重的不良事件是血細(xì)胞減少（70%）^[36]。延長隨訪時間后ORR為94%，表明阿基侖賽表現(xiàn)出良好耐受性且毒性反應(yīng)可控^[37]。此外，一項前瞻性研究顯示tisagenlecleucel的CRR為71%。而Fowler等^[38]發(fā)現(xiàn)tisagenlecleucel的CRR為69.1%，ORR為86.2%。最常見的不良事件為細(xì)胞因子釋放綜合征，發(fā)生率為48.5%。同樣，在TRANSCEND研究中，130例復(fù)發(fā)/難治性FL接受lisocabtagene maraleucel治療，結(jié)果在3線或更晚期的FL（n=101）中，ORR為97%，CRR為94%。在2線FL（n=23）中，ORR為96%；所有緩解者均達(dá)到CR^[39]。以上研究表明CAR-T治療在復(fù)發(fā)/難治性FL中已取得顯著進(jìn)展，盡管目前尚無針對DFL的CAR–T療法研究，但鑒于DFL與FL的病理學(xué)特征相似，CAR–T治療在DFL中的應(yīng)用前景值得期待。

7" 靶向治療

7.1" 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑是一類通過抑制BTK蛋白活性進(jìn)而阻斷B細(xì)胞受體信號通路的藥物，已獲準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤^[40]。既往研究顯示澤布替尼的ORR為36.4%，CRR為18.2%^[41]。Zinzani等^[42]比較澤布替尼+奧妥珠單抗（ZO）與奧妥珠單抗（O）對復(fù)發(fā)/難治性FL患者的療效和安全性，將217例患者分為ZO組（145例）和O組（72例），中位隨訪20.2個月后ZO組ORR和中位PFS明顯優(yōu)于O組，且ZO組的CRR、緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）也優(yōu)于O組，表明澤布替尼和奧妥珠單抗治療復(fù)發(fā)/難治性FL患者療效顯著，且具有良好的安全性與可管理性。BTK抑制劑在DFL中的應(yīng)用仍處于探索階段，但在其他B細(xì)胞淋巴瘤中的成功經(jīng)驗可為DFL的治療提供有力支持。

7.2" PI3K抑制劑

PI3K抑制劑是一類靶向PI3K信號通路的藥物，已獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性FL^[43]。PI3K抑制劑通過抑制PI3Kδ的活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和存活^[44]。Dreyling等^[44]對142例接受靜脈注射可泮利塞的惰性B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示ORR為60.6%，中位PFS和OS分別為12.5個月和42.6個月，常見治療相關(guān)不良事件為暫時性高血糖。此外，Wang等^[45]的研究顯示84例復(fù)發(fā)/難治性FL患者在接受二線或以上系統(tǒng)性治療后疾病進(jìn)展，接受林普利塞治療后ORR為79.8%，中位PFS為13.4個月，12個月的OS率為91.4%。目前，一種新型口服PI3Kα/δ雙重抑制劑顯示出更好的療效和耐受性。在一項Ⅱ期臨床試驗中，TQ-B3525用于復(fù)發(fā)/難治性FL的治療，該試驗分為誘導(dǎo)階段和第二階段，根據(jù)誘導(dǎo)階段25例患者的結(jié)果（ORR為88.0%；DOR為11.8個月；PFS為12.0個月），啟動第二階段研究，結(jié)果顯示ORR為86.6%。在71例應(yīng)答者中，中位PFS為18.5個月，24個月OS率為86.1%，表明TQ-B3525對≥2線治療后復(fù)發(fā)/難治性FL患者顯示出良好的療效和安全性^[46]。PI3K抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性FL具有廣闊的應(yīng)用前景，盡管其在DFL中尚處于探索階段，但無疑為DFL的治療提供新的思路，期待PI3K抑制劑為DFL患者帶來新的治療希望。

8" 展望與未來

DFL是一種罕見的惰性淋巴瘤，預(yù)后良好。雖然大多數(shù)DFL患者具有良性臨床病程，但部分患者可經(jīng)歷組織學(xué)轉(zhuǎn)變。目前，DFL治療方案尚未達(dá)成共識，但近年來其治療已取得顯著進(jìn)展。然而，DFL治療仍然面臨挑戰(zhàn)，如耐藥性的產(chǎn)生、治療的毒副作用等。未來還需進(jìn)一步探索，確定接受放療、化療、免疫治療或CAR-T治療的患者與堅持WW策略的患者相比，是否能獲得更好的結(jié)果，并降低組織學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性。目前仍需對DFL的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步探索針對其作用機(jī)制的靶向藥物，進(jìn)而開發(fā)更多有效的治療方法，優(yōu)化治療策略，提高患者的生存率和生活質(zhì)量?？傊?，DFL的治療仍有較大的研究空間，前景值得期待。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–13）

（修回日期：2025–06–15）

通信作者：胡蓓莉，電子信箱：87718916@qq.com