基于腸道菌群和代謝組學技術研究芍藥苷抗高泌乳素血癥的作用機制

中圖分類號R965；R285 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1610-07

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.10

Mechanisms of paeoniflorin in treating hyperprolactinemia based on gut microbiota and metabolomics LIN Bingqi2，WEI Yuanyi2，YI Yun’，WANG Chunxia’（1.Dept. of Pharmacy，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510080，China;2.Dept.of Pharmacy，Women and Children’s Medical Center Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510623，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo investigate the mechanismsof paeoniflorin（PF） inanti-hyperprolactinemia（HPRL）.METHODS Twenty-four female SD rats were divided into blank control group （intragastric administration of 5% gum arabic solution）， olanzapine group （model group，intragastric administration of 5mg/kg olanzapine suspension），and PF group （intragastric administration of 5mg/kg olanzapine suspension，followed by gavaging with 50mg/kg PF solution 2 hours later）with 8rats in each group.Onceaday，continuouslymodel/administeruntil the plasma prolactin （PRL）levels intheolanzapine group were twiceas highasthoseintheblankcontrolgroup.PRLlevelswere measured.Techangesingut microbiotaofrats wereanalyzed，including assessments of α -diversity（Simpson，Chaol，and Shannon indexes）， β -diversity，species composition analysis （at the phylum and genuslevels），andmicrobiomeLEfSeanalysis.Fecaluntargetedmetabolomics technologywasemployed toanalyzethefectsof PFonthefecalmetabolomcsofrats，inludngmultivariatestatisticalanalysis，sreningofdierentialmetabolites，andpathway enrichment analysis.Spearmancoelationanalysiswas performedtoexaminethecorrelations between diferentialmicroiotaand differential fecal metabolites.RESULTSPF significantlyreduced serum PRLlevelsofrats inolanzapinegroup ?Plt;0.05 ）.16S rRNA sequencing revealed that PF improved the α -diversity and β -diversity of gut microbiota in HPRL rats （Plt;0.05 ），restoring themtolevelssimilartotheblankcontrolgroup.Atthephylumlevel，PFsignificantlyrducedtherelativeabundanceofiicutes

andDesulfobacterota，while increasingtherelativeabundance of Verrucomicrobiota in HPRL rats（all Plt;0.05 ）.At the genus level，PF reversed the relative abundance of Desulfovibrio， Allobaculum，andPrevotellaceae_NK3B31_group，etc（all Plt; 0.05）．The resultsof LEfSe analysis revealed that PF significantlyenriched microbial taxa such asActinobacteriota，

Staphylococcales，Corynebacteriales，etc （all Plt;0.05 ）.Metabolomics analysis identified 51 differential metabolites，with key metabolicpathwaysenrichedinsteroidhormonebiosynthesis，prostatecancerovariansteroidogenesis，etc.Correlationanalysis showedthattherelativeabundanceofgut microbiotasuchasDesulfovibrioandAerococcus wassignificantlycorrelated withthe levels of steroid hormone metabolites such as tetrahydrocortisol and adrenosterone （ ?Plt;0.05 .CONCLUSIONSPFalleviates PRL bymodulatinggut microbiota structureinHPRLrats（including significantlyreducing therelativeabundanceof Desulfovibrio， AllbaculumandAerococcus，aswellassignificantlyincreasing therelativeabundanceofRuminococcceae_UBA1819and Muribaculum），and regulating steroid hormone pathways，then exerting its anti-HPRL effect.

KEYWORDSpaeoniflorin；hyperprolactinemia；metabolomics；gut microbiota；prolactin；diferential meta-bolites

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是一種常見的危害女性生殖健康的內分泌疾病，可引起異常泌乳、排卵抑制、月經紊亂和骨質疏松等[1-2]。臨床把血清泌乳素（prolactin，PRL）水平 gt;25ng/mL 定義為HPRL[目前，臨床治療HPRL的一線藥物主要包括多巴胺D2受體（dopamineD2receptor，DRD2）激動劑（如溴隱亭及卡麥角林），但仍有高達 25% 的HPRL患者對溴隱亭存在抵抗，導致溴隱亭療效不佳[3]。

芍藥甘草湯源自《傷寒論》，是調理肝脾的著名古方，由白芍和甘草組成，主治津液受損、陰血不足、筋脈失濡所致諸證。國內外專家常用該方加減治療HPRL，療效較好，副作用小[4-5]。本課題組前期研究發現，芍藥昔是加味芍藥甘草湯中含量最高的有效成分，可以通過調節DRD2以外的靶點來降低PRL水平，從而改善抗精神病藥物奧氮平引起的HPRL，但具體機制尚不明確[]。近年來有研究表明，腸道菌群失調與HPRL及相關內分泌代謝紊亂的發生密切相關；此外，長期使用奧氮平可導致腸道菌群失調，并進一步促進HPRL[，而芍藥苷可調節腸道菌群的結構和功能9，提示腸道菌群可能是芍藥昔治療HPRL的潛在靶點。基于此，本研究采用奧氮平誘導構建大鼠HPRL模型，結合腸道菌群16SrRNA高通量測序技術和糞便非靶向代謝組學技術，探討芍藥昔治療HPRL的潛在藥效機制，以期為HPRL的治療提供新策略。

1材料

1.1主要儀器

本研究所用主要儀器包括PowerPacBasic型電泳儀 ?100^TM ThermalCycler型聚合酶鏈式反應（PCR）儀（美國Bio-Rad公司），Spark型多功能酶標儀（瑞士Tecan公司），QExactiveHF-X型質譜儀、VanquishTM型超高效液相色譜儀、Qubit3.0型熒光定量儀（美國ThermoFisherScientific公司），D3024R型低溫離心機（美國Scilogex公司），IlluminaMiseq型高通量測序儀（廣州基迪奧生物科技有限公司）。

1.2 主要藥品與試劑

芍藥苷（原料藥，貨號P815485，純度 ?98% ）、奧氮平（原料藥，貨號0830525，純度 98% ）均購自上海麥克林生化科技股份有限公司；大鼠PRL酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（貨號E-EL-R3006）購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；BCA蛋白定量試劑盒（貨號P0010）購自上海碧云天生物技術有限公司；HiPureSoilDNA提取試劑盒（貨號D3143B）購自廣州美基生物科技有限公司； 5% 阿拉伯膠（貨號MB1728）購自大連美侖生物技術有限公司；IIluminaDNA建庫試劑盒（貨號13577ES24）購自上海翌圣生物科技有限公司。

1.3實驗動物

SPF級雌性SD大鼠24只，體重 180～200g ，購自珠海百試通生物科技有限公司，生產許可證號為SCXK（粵）2020-0051。實驗動物飼養于南方醫科大學南方醫院實驗動物中心，環境溫度為 ，相對濕度為50%～60% ，遵循 12h 光照 黑暗的晝夜規律，使動物自由攝食和飲水，以標準實驗動物飼料喂養。所有實驗符合南方醫院實驗動物倫理委員會的規定和要求，倫理號為IACUC-LAC-20240508-005。

2 方法

2.1 溶液的配制

芍藥苷溶液的制備：精密稱取芍藥苷 1.0g ，加水定容至 100mL ，即得。

奧氮平混懸液的制備：精密稱取奧氮平原料藥 100mg 與阿拉伯膠粉末 5g ，采用等量遞加法混勻后，加水適量研磨至形成均質混懸液，再用水定容至 100mL ，即得。

2.2 分組、造模與給藥

基于本課題組前期藥效學研究結果， 50mg/kg 芍藥苷可顯著改善 5mg/kg 奧氮平誘導的HPRL[]，故本研究采用 50mg/kg 芍藥苷、 .5mg/kg 奧氮平進行實驗。

適應性飼養后，將24只大鼠隨機分為空白對照組、奧氮平組（即模型組）芍藥苷組，每組8只。干預方案如下：每天上午9：00，空白對照組大鼠灌胃等體積 5% 阿拉伯膠溶液，奧氮平組和芍藥苷組大鼠灌胃奧氮平混懸液5mg/kg ；同一天上午11：00，空白對照組和奧氮平組大鼠灌胃等體積水，芍藥苷組大鼠灌胃芍藥苷溶液50mg/kg 。當奧氮平組大鼠血清PRL水平高于空白對照組2倍時，認為HPRL大鼠模型誘導成功[1，10]。

2.3 大鼠血漿中PRL水平測定

采用ELISA法測定。末次給藥后，將大鼠麻醉（腹腔注射戊巴比妥鈉），收集其腹主動脈血 5mL ，置于抗凝管中，在 4^°C 下以 3000r/min 離心 10min ，分離血漿，使用酶標儀于 450nm 波長處檢測血漿中PRL水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2.4大鼠腸道菌群分析

2.4.1樣本采集與DNA提取

末次給藥后，隨機選擇每組6只大鼠，輕擠其尾巴根部取糞便，置于無菌凍存管中，經液氮速凍后于 -80^°C 下保存。取上述糞便樣品，采用DNA試劑盒提取腸道菌群DNA，經 2% 瓊脂糖凝膠電泳分析測定DNA純度。

2.4.2PCR擴增、文庫構建及高通量測序

以所提DNA作為模板，擴增16SrRNA基因的 V3+ V4區。V3上游引物序列為 5^′ -ACTCCTACGGGNGGC-WGCAG- ?3^′ ，V4下游引物序列為 5^′ -GGACTACHVG-GGTATCTAAT- ?3^′ 。產物經純化、定量后，使用IlluminaDNA建庫試劑盒構建測序文庫，并進行高通量測序分析。測序分析由廣州基迪奧生物科技有限公司完成。

2.4.3 生物信息學分析

采用R4.2.3軟件對測序數據進行腸道菌群的 ∝ 多樣性、β多樣性、物種組成（門/屬水平）微生物組學LEfSe分析。其中， ∝ 多樣性以 Simpson、Chao1、Shannon指數為檢測指標， β 多樣性采用主坐標分析（principalco-ordinatesanalysis，PCoA），物種組成以相對豐度作為檢測指標，以線性判別分析（lineardiscriminantanalysis，LDA）效應值（LDA閾值為 2，Plt;0.05 篩選各組間差異具有統計學意義的菌群標志物[]。

2.5 糞便非靶向代謝組學分析

2.5.1 樣品制備

取“2.4.1”項下凍存的各組大鼠的糞便樣本，稱取50mg ，置于含有 80% 甲醇 300μL 的EP管中，以液氮速凍 5min 后，在冰上融化、渦旋 30s ，再超聲 6min ；于 4^°C 下以 5000r/min 離心 1min ，取上清液至另一EP管中，凍干成粉；取上述凍干粉適量，以 10% 甲醇溶液溶解，進行液相色譜-串聯質譜分析。

2.5.2 色譜與質譜條件

色譜柱為Hypersil Gold C₁₈（100mm×2.1mm，1.9 μm） ；流動相A為水 .25mmol/L 乙酸銨 .25mmol/L 氨水混合溶液（體積比為 94：5：1 ，流動相B為乙腈，進行梯度洗脫（ 0～0.5min 95%B ： 0.5～7min 95%B?65%B 7～9min ， 65%B?40%B . 9～9.1min ， 40%B?95%B 9.1～12min，95%B） ；柱溫為 25^°C ;流速為 0.5mL/min 進樣量為 2μL 。

采用電噴霧離子源進行正負離子掃描，掃描范圍為正 n/z 100～1 500 ；正離子模式噴霧電壓為 3.2kV ，負離子模式噴霧電壓為 -3.0kV ；包覆氣壓力為40arb；輔助氣流壓力為 10arb ；毛細管溫度為 320^°C ;二級掃描為數據依賴性掃描。

2.5.3 代謝組學分析

取\"2.5.1\"項下樣品溶液，按\"2.5.2\"項下條件進樣分析，所得質譜數據通過CompoundDiscoverer3.1軟件進行處理，并進行偏最小二乘法-判別分析（partialleastsquares-discriminantanalysis，PLS-DA）和正交偏最小二乘法-判別分析（orthogonal partial least squares discrimi-nantanalysis，OPLS-DA），以變量投影重要性（variableimportance in projection，VIP） gt;1 且 Plt;0.05 為標準篩選差異代謝物[12]。

2.5.4 通路富集分析

對“2.5.3”項下所得差異代謝物進行京都基因和基因組數據庫（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）代謝通路富集分析，以 Plt;0.05 表示通路顯著富集。

2.6糞便差異代謝物與差異菌群的相關性分析

采用R4.2.3軟件對大鼠腸道差異菌群與類固醇差異代謝產物進行Spearman相關性分析，探討腸道微生物與其代謝物之間的相關性，結果以熱圖呈現。

2.7 統計學分析

采用SPSS26.0軟件對數據進行統計分析。滿足正態分布的計量資料以 表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用Tukey事后檢驗；不滿足正態分布的計量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，多組間比較采用非參數Kruskal-Wallis H 檢驗，進一步兩兩比較采用Mann-Whitney U 檢驗。檢驗水準 α=0.05 。

3結果

3.1芍藥苷對HPRL大鼠血清PRL水平的影響

與空白對照組[ （20.42±1.38）ng/mL] 比較，奧氮平組大鼠血清PRL水平[ （53.54±4.71）ng/mL] 顯著升高C Plt;0.05 ），表明造模成功。與奧氮平組比較，芍藥苷組大鼠血清PRL水平 [（24.66±3.15）ng/mL] 顯著降低0 （Plt;0.05 。

3.2芍藥苷對HPRL大鼠腸道菌群的影響

3.2.1 腸道菌群多樣性分析結果

∝ 多樣性分析結果（圖 1A～C 顯示，奧氮平組大鼠Chao1、Simpson、Shannon指數均顯著高于空白對照組C （Plt;0.05 ）；芍藥苷組大鼠上述指數均顯著低于奧氮平組 （Plt;0.05 ）。PCoA結果（圖1D）顯示，與空白對照組比較，奧氮平組大鼠的腸道菌群分布發生了明顯偏移（ Plt; 0.05）；而芍藥苷組大鼠的腸道菌群分布更趨向于與空白對照組一致 （Pgt;0.05 ）。上述結果表明，芍藥苷的干預能夠恢復奧氮平所致HPRL大鼠的腸道菌群失調，使其∝ 多樣性和β多樣性向空白對照組趨近。

圖1芍藥苷對HPRL大鼠腸道菌群 α_α，β 多樣性的影響

3.2.2 腸道菌群物種組成分析結果

在門水平（圖2A）上，與空白對照組比較，奧氮平組大鼠厚壁菌門（Firmicutes）、脫硫菌門（Desulfobacterota）的相對豐度均顯著升高，而疣微菌門（Verrucomicro-biota）的相對豐度顯著降低 （Plt;0.05） ；與奧氮平組比較，芍藥苷組大鼠厚壁菌門、脫硫菌門的相對豐度均顯著降低，而疣微菌門的相對豐度顯著升高 （Plt;0.05） 。在屬水平（圖2B）上，與空白對照組比較，奧氮平組脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）異桿菌屬（Allobaculum）、普雷沃氏菌屬NK3B31組（Prevotellaceae_NK3B31_group）、氣球菌屬（Aerococcus）的相對豐度均顯著升高，而瘤胃球菌科UBA1819組（Ruminococcaceae_UBA1819）、鼠腸桿菌屬（Muribaculum）的相對豐度均顯著降低 （Plt;0.05） ;與奧氮平組比較，芍藥苷組脫硫弧菌屬、異桿菌屬、普雷沃氏菌屬NK3B31組、氣球菌屬的相對豐度均顯著降低，而瘤胃球菌科UBA1819組與鼠腸桿菌屬的相對豐度均顯著升高 ?Plt;0.05 。

3.2.3 腸道菌群微生物組學LEfSe分析結果

LDA分布直方圖（圖3）顯示，空白對照組可顯著富集擬桿菌門（Bacteroidota）、疣微菌綱（Verrucomicrobia-les）、單球菌目（Monoglobales）等菌群（ Plt;0.05 ；奧氮平組可顯著富集棒狀厚壁菌門、芽孢桿菌綱（Bacilli）、乳酸桿菌目（Lactobacillales）等菌群 （Plt;0.05） ；芍藥苷組芍藥苷可顯著富集放線菌門（Actinobacteriota）、葡萄球菌目（Staphylococcales）棒狀桿菌目（Corynebacteriales）等菌群 （Plt;0.05 。

3.3芍藥苷對HPRL大鼠糞便代謝組學的影響

3.3.1各組間糞便代謝物的多元統計分析結果

PLS-DA得分圖（圖4A）顯示，在正、負離子混合模式下，空白對照組、奧氮平組和芍藥苷組之間呈現良好的分離效果；OPLS-DA結果（圖 4B{～E} 顯示，空白對照組與奧氮平組的模型參數為 R²Y=0.984，Q²=0.726 ，奧氮平組與芍藥苷組的模型參數為 R²Y=0.992 、 Q²= 0.784；經過200次置換檢驗驗證，正、負離子混合模式下的 R²"和 Q²"值均低于原始模型值（空白對照組與奧氮平組的 R²=0.940，Q²=0 ;奧氮平組與芍藥苷組的 R²=0.970 Q²=0.080 ），表明模型未出現過擬合且預測能力良好[13]。以上表明，所構建的模型具有較高的穩定性和可靠性，能夠有效區分不同組別間的代謝物差異。根據多元統計結果，以 Plt;0.05 且 ΔVIPgt;1 為標準篩選得到51個潛在的差異代謝物。與空白對照組比較，奧氮平組有32個差異代謝物水平顯著降低，19個差異代謝物水平顯著升高；與奧氮平組比較，芍藥苷顯著回調了以上差異代謝物的水平。差異代謝物如雄烯二酮（androstendione）、反式脫氫表雄酮（trans-dehydroandrosterone） ，11β，21 -二羥基 ?5β -孕酮-3，20-二酮（"^11β，21"-dihydroxy- .5β -pregnane-3，20-dione）、四氫皮質醇（tetrahydrocortisol）、腎上腺甾酮（adrenosterone）、雌激素酮葡糖苷酸（estrone glucuro-nide）的二級質譜圖見圖5（僅展示6個代表性的差異代謝物）。

I：空白對照組;Ⅱ：奧氮平組;Ⅲ：芍藥苷組。

3.3.2差異代謝物的KEGG通路富集分析

KEGG通路富集分析結果（圖6）顯示，差異代謝物顯著聚集的前5個信號通路為類固醇激素生物合成（steroidhormonebiosynthesis）、前列腺癌（prostatecancer）、卵巢類固醇生成（ovariansteroidogenesis）、癌癥相關信號通路（pathwaysincancer）、羥甲基戊二酰輔酶A（hy-droxymethylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA）還原酶抑制劑（HMG-CoAreductaseinhibitors），其中差異代謝物對類固醇激素生物合成通路的影響最為顯著。上述提示，芍藥苷可能通過調控類固醇激素的生物合成及其相關代謝途徑，發揮對HPRL的干預作用。

3.4糞便差異代謝物與差異菌群的相關性分析

由圖7可知，脫硫弧菌屬、氣球菌屬的相對豐度與11β，21-二羥基-5β-孕酮-3，20-二酮、四氫皮質醇、腎上腺甾酮、雌激素酮葡糖苷酸含量呈顯著正相關，與反式脫氫雄酮、雄烯二酮含量呈顯著負相關 （Plt;0.05） 。異桿菌屬的相對豐度與腎上腺甾酮含量呈顯著正相關 （Plt;0.05） 。瘤胃球菌科UBA1819組、鼠腸桿菌屬的相對豐度與四氫皮質醇含量呈顯著負相關 （Plt;0.05） 。上述結果表明，特定菌屬與類固醇激素代謝物間存在顯著相關性，這為闡明腸道微生物群調控類固醇激素代謝的機制提供了依據。

I：空白對照組;ⅡI：奧氮平組;ⅡI：芍藥苷組。

4討論

腸道菌群結構組成的改變會影響機體的代謝表型，其可通過發酵膳食成分、生成代謝物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、神經遞質前體、類固醇代謝物等）、調節宿主代謝酶活性等多種方式，直接或間接調控包括內分泌穩態在內的多種生理與病理過程[714]。代謝組學分析能夠揭示腸道微生物代謝物對機體的影響，明確宿主-腸道微生物群的代謝相互作用[15]。因此，腸道菌群分析聯合代謝組學技術可以揭示菌群結構變化如何通過調控代謝物水平來參與疾病的發生發展[。越來越多的證據表明，腸道菌群失調與包括HPRL在內的多種內分泌代謝疾病的發生發展密切相關[7-8]。芍藥苷是一種天然植物成分，具有抗炎、抗氧化、調節免疫等多種生理活性[7-18]。本研究通過構建奧氮平誘導的HPRL大鼠模型，結合16SrRNA高通量測序及非靶向代謝組學技術，初步探討了芍藥苷改善HPRL的潛在分子機制。

本研究結果顯示，奧氮平可使大鼠血漿PRL水平顯著升高；經芍藥昔干預后，大鼠血漿PRL水平顯著降低，證實該成分具有降PRL分泌的作用。腸道菌群是內分泌與代謝免疫調控的關鍵參與者[0]。本研究通過16SrRNA高通量測序發現，HPRL模型大鼠腸道菌群的 ∝ 多樣性和β多樣性均發生顯著改變；同時，奧氮平誘導的HPRL模型大鼠厚壁菌門、脫硫菌門的相對豐度均顯著升高，而疣微菌門的相對豐度顯著降低；經芍藥昔干預后，上述菌群的相對豐度均顯著回調，提示芍藥昔能夠逆轉奧氮平誘導的HPRL模型大鼠的腸道菌群失調。微生物組學LEfSe分析進一步揭示，芍藥昔的干預顯著富集了放線菌門、葡萄球菌目、棒狀桿菌目等有益菌群，提示上述菌群的變化可能與芍藥昔的降PRL作用密切相關。

本研究采用液相色譜-串聯質譜技術分析了芍藥昔降低PRL的相關代謝效應，探索其對HPRL模型大鼠糞便代謝物的調控作用。PLS-DA與OPLS-DA結果顯示，各組大鼠的代謝譜能夠明顯區分，且未發生過擬合，證明所建模型有效。本研究共篩選出了51個潛在差異代謝物，這些代謝物富集的代謝通路主要包括類固醇激素生物合成、前列腺癌、卵巢類固醇生成等，其中類固醇激素生物合成是最主要的代謝途徑。諸多研究表明，類固醇激素與PRL的分泌調節密切相關：雌激素可作用于垂體前葉雌激素受體刺激PRL的分泌[9；孕激素通過下丘腦和垂體膜上的孕激素受體抑制PRL的分泌[2；在應激條件下，皮質醇的增加能夠通過調節垂體的分泌功能，從而抑制PRL的分泌[21]。Spearman相關性分析結果顯示，脫硫弧菌屬、氣球菌屬等菌群的相對豐度與類固醇激素代謝物（如四氫皮質醇、腎上腺甾酮）含量呈顯著正相關，而瘤胃球菌科UBA1819組、鼠腸桿菌屬等菌群的相對豐度與四氫皮質醇含量呈顯著負相關。這一結果提示，芍藥昔可能通過調控腸道菌群、改變腸道菌群相關的代謝物含量來發揮降低PRL水平的作用。后續本研究團隊將使用抗菌藥物干預及糞菌移植實驗進一步明確腸道菌群與PRL之間的關系，以期為芍藥昔治療HPRL的具體機制提供理論依據。

綜上所述，芍藥苷可能通過調節HPRL大鼠腸道菌群結構（包括顯著降低脫硫弧菌屬、異桿菌屬、氣球菌屬的相對豐度，顯著上調瘤胃球菌科UBA1819組、鼠腸桿菌屬的相對豐度）調控類固醇激素生物合成代謝通路來降低PRL水平，從而發揮抗HPRL的作用。

參考文獻

[1]JUNQUEIRADR，BENNETTD，HUHSY，et al. Clinical presentations ofdrug-induced hyperprolactinaemia：a literaturereview[J].Pharmaceut Med，2023，37（2）： 153-166.

[2] BERNARD V，YOUNG J，BINART N. Prolactin： a pleiotropic factor in healthand disease[J].NatRevEndocrinol， 2019，15（6）：356-365.

[3] VASILEVV，DALYAF，VROONENL，et al.Resistant prolactinomas[J].JEndocrinol Invest，2011，34（4）： 312-316.

[4] 王春霞，潘斌，劉靜，等.抑乳調經顆粒治療腎虛肝郁型 高泌乳素血癥的臨床療效觀察[J].中國藥房，2009，20 （18）：1421-1423.

[5] WANG ZB，ZHENG Y S，FAN YL，et al.Peonyglycyrrhiza decoction for antipsychotic-related hyperprolactinemia in patients with schizophrenia：a randomized controlled trial[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2023，19： 929-938.

[6] WEIYY，LAL，WANGLL，et al.Paeoniflorinand liquiritin，two major constituents in Chinese herbal formulasused to treat hyperprolactinemia-associated disorders， inhibits prolactin secretion inprolactinoma cells by different mechanisms[J].J Ethnopharmacol，2017，204： 36-44.

[7]RONGBH，XIA TY，ZHANG TT，et al. Gut microbiota： a potential manipulator for host adipose tissue and energy metabolism[J].JNutrBiochem，2019，64：206-217.

[8]QIANL，HE XY，LIUYX，et al. Longitudinal gut microbiota dysbiosis underlies olanzapine-induced weight gain [J].Microbiol Spectr，2023，11（4）：e0005823.

[9]LUO S，WEN R Y，WANGQ，et al. Rhubarb peony decoction ameliorates ulcerative colitis in mice by regulating gut microbiota to restoring Thl7/Treg balance[J].JEthnopharmacol，2019，231：39-49.

[10]HUANG XQ，REN L Y，HOU L B，et al.Paeoniflorin ameliorates antipsychotic-induced hyperprolactinemia in rats by attenuating impairment of the dopamine D2 receptor and TGF- β₁ signaling pathways in the hypothalamus and pituitary[J].JEthnopharmacol，2020，257：112862.

[11]SEGATA N，IZARD J， WALDRON L，et al. Metagenomic biomarker discovery and explanation[J].Genome Biol， 2011，12（6）：R60.

[12]WIKLUND S，JOHANSSON E，SJoSTRoM L，et al. Visualization of GC/TOF-MS-based metabolomics data for identification of biochemically interesting compounds using OPLS class models[J]. Anal Chem，2008，80（1）： 115-122.

[13]TRYGG J，WOLD S. Orthogonal projections to latent structures （OPLS）[J]. JChemom，2002，16（3）：119-128.

[14]TREMAROLI V，B?CKHED F.Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J]. Nature，2012，489（7415）：242-249.

[15]NICHOLSON J K，HOLMES E，KINROSS J，et al. Hostgut microbiota metabolic interactions[J]. Science，2012， 336（6086）：1262-1267.

[16]ROOKS MG，GARRETT W S. Gut microbiota，metabolites and host immunity[J]. Nat Rev Immunol，2016，16 （6）：341-352.

[17]REN S，WANG YG，ZHANG YY，et al. Paeoniflorin alleviates Ang II -induced cardiac hypertrophy in H9c2 cells by regulating oxidative stress and Nrf2 signaling pathway [J].Biomed Pharmacother，2023，165：115253.

[18]ZHANG L L，WEI W. Anti-inflammatory and immunoregulatory effects of paeoniflorin and total glucosides of paeony[J].Pharmacol Ther，2020，207：107452.

[19]BEN-JONATHAN N，CHEN S L，DUNCKLEY JA，et al. Estrogen receptor-alpha mediates the epidermal growth factor-stimulated prolactin expression and release in lactotrophs[J].Endocrinology，2009，150（2）：795-802.

[20]CAMILLETTI M A，FERRARIS J， ABELEDO-MACHADO A，et al. Participation of membrane progesterone receptor α in the inhibitory effect of progesterone on prolactin secretion[J].JNeuroendocrinol，2018，30（9）：e12614.

[21]SPANGLER PR，DELIDOW B C. Co-regulation of pituitary tumor cell adhesion and prolactin gene expression by glucocorticoid[J]. JCell Physiol，1998，174（1） ：115-124.

（收稿日期：2025-03-11 修回日期：2025-06-27）