虎杖在急性痛風性關節炎大鼠中的入血成分及代謝產物分析

中圖分類號R965；R917 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1581-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.05

Analysisofcomponentsmigrating to bloodandmetabolitesof Polygonumcuspidatum inrats with acute goutyarthritis

KE Caiyi，SHEN Meng，JI Li， WANG Xuechun，ZHU Yuqing，CHEN Xi， WANG Chengweiqi，MA Qun（School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488）

ABSTRACTOBJECTIVEToanalyze thecomponents migrating tobloodand metabolitesofPolygomumcuspidatum inrats with acute gouty arthritis （AGA）.METHODs SD rats were randomly divided into blank group，model group and P. cuspidatum group （ |10g/kg ，byraw material），with 6rats in each group.Except for blank group，AGA model was induced in the remaining groups byinjecting potassiumoxonateand sodiumurate；meanwhile，theywereadministeredcoresponding drugsolutionsorwater intragastrically，onceaday，for1Oconsecutive days.Thehistopathological morphologyof thekne jointtisses inratswas observed;rat serum samples were collected，and the components migrating to blood and metabolites of P. cuspidatum were analyzed byusing UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS. RESULTS Following the intervention with P. cuspidatum，the histopathological morphologyoftheknee jointsynovialtisueinAGAratsshowedsignificantimprovement，withreduced inflammatorycel infiltrationandhyerplasiandthepreservationofteoneyombikestructureintegrityInbothpositiveandnegativeiodes， a total of 67 chemical components were detected in the serum of rats from P. cuspidatum group，including 25 prototype components and42metabolites.The involvedcompoundtypes encompassed stilbenes，anthraquinones，naphthols，andflavonoids，among others.Temetabolicreactionsidentifiedincludedmethylation，acetylation，sulfation，andglucuronidationNotably，compounds suchas polydatin，resveratrolandemodinwerecapableofentering thebloodstreamintheirprototypeformsandundergoingin vivo metabolism.CONCLUSIONsCompoundssuch aspolydatin，resveratrol and emodinarelikelytobe theactivecomponents responsible for the anti-AGA effects of P.cuspidatum.

KEYWORDsPolygomumcuspidatum；acutegoutyarthritis；componentsmigrating toblood；metabolites；pharmacokinetics; active components；UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS

急性痛風性關節炎（acutegoutyarthritis，AGA）是由尿酸鈉結晶沉積引發的急性關節炎疾病，在全球患病率呈逐年上升趨勢，成年人群患病率已達 0.68%～3.90%^t 11。其現有治療藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥（如秋水仙堿）非甾體抗炎藥等，存在骨髓抑制、胃腸道毒性、腎功能損傷等副作用，且患者依從性差，從而限制了AGA的臨床治療效果[-3]。

虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc.為蓼科多年生草本植物虎杖的根莖和根，具有散瘀止痛的功效，可用于治療風濕痹痛等病癥[4]。臨床和現代藥理研究證實，虎杖在AGA治療中具有明確療效，是中醫臨床治療AGA的核心藥物5-。中藥的體內代謝產物是研究其作用機制的重要部分，但目前關于虎杖入血成分和體內代謝過程的研究較少，且對其在AGA模型動物體內的研究鮮有報道。基于此，本研究通過超高效液相色譜串聯四極桿靜電場軌道阱質譜（UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS）法，鑒定虎杖在AGA大鼠中的人血成分，并研究虎杖在AGA大鼠體內的吸收、代謝過程，以期闡明虎杖治療AGA的藥效物質基礎，為虎杖的臨床應用和進一步開發提供科學依據。

1材料

1.1主要儀器

Ultimate3000型超高效液相色譜儀和Q-ExactiveOrbitrap-MS儀購自美國ThermoFisherScientific公司；BS124S型萬分之一電子天平購自北京賽多利斯儀器系統有限公司；ZDHW型調溫型電熱套購自北京中興偉業儀器有限公司；WS-10型光學顯微鏡購自江蘇智躍醫療科技有限公司。

1.2主要藥品與試劑

尿酸鈉（批號BCCF5862）購自美國Sigma公司；氧嗪酸鉀、烏來糖（批號分別為C14819668、C15887472）均購自上海麥克林生化科技有限公司。虎杖（批號10510201）購自北京三和藥業有限公司，經北京中醫藥大學楊瑤珺教授鑒定為蓼科植物虎杖 P. cuspidatumSieb.etZucc.的干燥根莖和根。

1.3 實驗動物

本研究所用SPF級健康雄性SD大鼠共18只，體重（200±20）g ，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，動物生產許可證號為SCXK（京）20190008。所有大鼠均置于北京中醫藥大學動物房飼養，使其自由飲食飲水，環境溫度為 （23±2）^°C ，相對濕度為 （60±5）% ，每日 12h 光照與 ^12h 黑暗模擬晝夜循環。本實驗方案經北京中醫藥大學醫學與實驗動物倫理委員會批準（編號BUCM-4-2022040602-2003）。

2 方法

2.1 虎杖提取液的制備

稱取虎杖藥材 200g ，加3倍量 75% 乙醇浸泡 12h 加熱回流1h，提取3次，合并濾液，于水浴鍋 80^°C 條件 下濃縮成質量濃度為 2g/mL 的虎杖提取液（以生藥 量計）]

2.2 動物分組、造模與給藥

18只大鼠適應性喂養3d后，隨機分為空白組、模型組和虎杖給藥組，每組6只。參考文獻[10—11]方法建立AGA大鼠模型，具體方法如下：模型組和虎杖給藥組大鼠腹腔注射 3% 氧嗪酸鉀 （0.01mL/g ，每天2次，連續7d;第8天，兩組大鼠腹腔注射烏來糖 （0.001mL/g ，下同）麻醉，將右膝關節向后屈曲 95^°～100^° ，充分打開關節腔間隙并注入 0.2mL 尿酸鈉混懸液（ 25mg/mL 以造模；空白組大鼠腹腔及右膝關節腔注入等體積生理鹽水。造模后，各組取1只大鼠處死，剖取右膝關節組織，固定于 4% 多聚甲醛溶液中，經脫水、石蠟包埋、切片后，進行蘇木素-伊紅染色，采用光學顯微鏡觀察膝關節組織病理學變化，若造模大鼠膝關節滑膜處理層的邊界模糊、蜂窩狀結構消失，并出現大量炎癥細胞浸潤和異常增生，則表明造模成功。各組大鼠造模與給藥同時進行，虎杖給藥組大鼠灌胃虎杖提取液 10g/kg （劑量根據預實驗結果設置，以生藥量計），空白組和模型組大鼠灌胃等體積水，每天1次。造模結束后，各組大鼠又繼續灌胃相應藥物/水

2.3 血清樣本的采集

末次給藥1h后，各組大鼠腹腔注射烏來糖麻醉，腹主動脈取血。血樣于 37^°C 促凝 1h，4^°C 收縮 30min ；在4^°C 條件下以 3500r/min 離心 15min ，吸取上清液，置于 -80^°C 冷凍保存，備測。

2.4膝關節組織病理學形態觀察

取血完成后，處死各組大鼠，取其右膝關節組織置于 4% 多聚甲醛溶液中固定，按“2.2\"項下相應方法處理后，采用光學顯微鏡觀察膝關節組織病理學變化

2.5虎杖入血成分及代謝產物分析

2.5.1 色譜條件

以 ACQUITY UPLC BEH C₁₈（2.1mm×100mm 1.7μm， 為色譜柱，以 0.1% 甲酸溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫 （0～5min，2%B10%B;5～25min 10%B?40%B;25～32min 60%B?98%B 37～39min ， 98% B;39＼～40min， 98%B? 2%B 40～42min 2%B ；流速為 0.20mL/min ；柱溫為30^°C ;進樣體積為 2μL 。

2.5.2 質譜條件

采用電噴霧離子源（ESI），在正、負離子模式下掃描，掃描范圍為 100～1500Da ;毛細管溫度為 350^°C ；正離子模式噴霧電壓為 3.5kV ，負離子模式噴霧電壓為2.5kV ；鞘氣流速為35arb，輔助氣流速為15arb；碰撞能量為 30，50，70V ；一級分辨率為70000，二級分辨率為17500;掃描方式為FullMS/dd-MS2模式。

2.5.3 血清樣本的前處理

將模型組和虎杖給藥組大鼠血清分別混合，各取300μL ，加入3倍量乙腈，渦旋混勻 2min ，冰水浴超聲10min ，于 4^°C 條件下以 12000r/min 離心 15min ;取上清液，以氮氣吹干，殘渣加入 200μL 50% 乙腈，渦旋2min，再次離心 15min ，取上清液，按\"2.5.1\"\"2.5.2\"項下條件進樣分析。

2.5.4 數據分析

將模型組和虎杖給藥組大鼠的血清質譜數據以及虎杖提取液的質譜數據導人Xcalibur3.0軟件進行峰提取和峰匹配，設置質量精度誤差小于 10ppm ，原型成分及代謝產物參考前期研究結果及相關文獻[12]，根據化合物的保留時間、精確分子量、碎片離子信息進行鑒定。

3結果

3.1大鼠膝關節組織病理學形態觀察結果

空白組大鼠膝關節滑膜組織的蜂窩狀結構清晰，未發現血管增生和炎癥細胞浸潤；模型組大鼠膝關節滑膜組織邊界模糊，蜂窩狀結構消失，出現大量炎癥細胞浸潤和異常增生；與模型組比較，虎杖給藥組大鼠膝關節滑膜組織病理學形態明顯改善，炎癥細胞浸潤和增生減少，蜂窩狀結構完整。結果見圖1。

注：箭頭所指為炎癥浸潤部位。

圖1各組大鼠滑膜組織的HE染色圖（標尺為 100μm 3.2虎杖在大鼠體內的入血成分和代謝產物分析

3.2.1 入血成分和代謝產物分析

在正、負離子模式下分析虎杖提取液以及模型組、虎杖給藥組大鼠血清樣本，得到總離子流圖（圖2）。在參考文獻[12一13]的基礎上，從虎杖給藥組大鼠血清中共檢測出67個化學成分，包括25個原型成分和42個代謝產物，具體見表1。

3.2.2 原型成分的鑒定

（1）二苯乙烯類：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出5個以原型入血的二苯乙烯類化合物（ ）。以化合物Y3為例，在負離子模式下，其保留時間為 12.70min 準分子離子峰為 m/z389.1249[M-H]^- ，分子式為C₂₀H₂₂O₈ 。準分子離子峰 m/z389.1249[M-H]^- 在脫去C₆H₁₀O₅ （162）后生成 m/z227.0715[M.H.C₆H₁₀O₅]^- ，進一步失去 C₂H₂O （42）和 2C2H₂O （84）后，分別生成 m/z 185.0609[M-H- ?C₆H₁₀O₅-C₂H₂O]^- 和 m/z 143.050 3[M-H-C₆H₁₀O₅-2C₂H₂O]^- 。這與文獻報道的白藜蘆醇- O. -葡萄糖苷裂解規律基本一致[14]，故推測其為白藜蘆醇- .O. -葡萄糖苷。其具體裂解途徑見圖3。

（2）蒽醌類：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出5個以原型入血的蒽醌類化合物（ ）。以化合物Y6為例，在負離子模式下，其保留時間為 23.02min ，準分子離子峰為 m/z269.0459[M-H]^- ，分子式為 C₁₅H₁₀O₅ 。準分子離子峰m/z269.0459[M-H]-脫去CO（28）、 CO₂ （44），分別生成 m/z241.0508[M-H-CO]^-?m/z225.0560 [M-H-CO₂]^- 進一步失去 CH₃ （15）、CO（28）、 CO₂（44） ，分別生成 m/z 210.0328[M-H-CO2-CH3]、m/z197.0610[M-H-CO2-CO] .m/z 181.066 2[M-H-2CO₂]^- 。這與文獻報道的大黃素裂解規律基本一致[15]，故推測其為大黃素。其具體裂解途徑見圖4。

（3）萘酚類：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出2個以原型入血的萘酚類化合物 （Y15～Y16） ，以化合物Y15為例，在負離子模式下，其保留時間為 22.67min ，準分子離子峰為 m/z245.0821[M-H]^- ，分子式為 C₁₄H₁₄O₄ 。準分子離子峰 m/z 245.0821[M-H]在脫去 CH₃（15） 后生成m/z230.0586[M-H-CH₃]^- ，進一步失去 CH₃ （15）和2CO（56）后，相繼生成 159.0452[M-H-2CH₃-2CO]^- 。這與文獻報道的決明酮裂解規律基本一致[]，故推測其為決明酮。其具體裂解途徑見圖5。

（4）其他類：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出13個以原型入血的其他類化合物（Y11～Y14、Y17～Y25）。以黃酮類化合物Y17為例，在負離子模式下，其保留時間為 32.15min ，準分子離子峰為 m/z269.0459[M-H]^- 分子式為 C₁₅H₁₀O₅ 。準分子離子峰 m/z 269.0459[M-H]在脫去 CO₂ （44）后生成m/z225.0557[M-H- ，進一步失去 CO₂ （44）后生成 m/z181.0659[M-H-2CO₂]^- 。這與文獻報道的芹菜素裂解規律基本一致[1]，故推測其為芹菜素。其具體裂解途徑見圖6。

3.2.3 代謝產物的鑒定

（1）二苯乙烯類代謝產物：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出12個二苯乙烯類代謝產物 （M1～M12 ）。以代謝產物M1為例，在負離子模式下，其保留時間為13.10min，準分子離子峰為 m/z403.1409[M-H]^- ，分子式為C₂₁H₂₄O₈ 。準分子離子峰 m/z403.1409[M-H]^- 在脫去CH₂ （14）、 C₆H₁₀O₅ （162）后生成 m/z 227.0715[M-H-CH2-C₆H₁₀O₅]^- ，進一步失去 C2H₂O（42） 和 C₂H₂O（42） 后，相繼生成 m/z 185.060 8[M-H-CH2- C₆H₁₀O₅ -C2HO]、 m/z ，推測該化合物可能是甲基白藜蘆醇-O-葡萄糖昔，可能是由白藜蘆醇- .O 葡萄糖苷經甲基化反應生成。二苯乙烯類化合物在體內可能涉及的代謝途徑包括氫化還原、甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化反應。鑒定結果顯示，白藜蘆醇-O-葡萄糖昔可通過甲基化反應生成M1，可通過葡萄糖醛酸化反應生成M4、M5；虎杖苷可以與葡萄糖醛酸基團反應生成M6；此外，白藜蘆醇及其氫化產物二氫白藜蘆醇易發生硫酸化和葡萄糖醛酸化反應生成M3和M12。其具體代謝途徑見圖7。

（2）蒽醌類代謝產物：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出23個蒽醌類代謝產物 （M13～M35 ）。以代謝產物M16為例，在負離子模式下，其保留時間為 20.25min ，準分子離子峰為 m/z431.0989[M-H]^- ，分子式為 C_2lH₁₈O_10? 準分子離子峰 m/z 431.0989[M-H]在脫去 C₆H₁₀O₅（162） ！CO₂ （44）后相繼生成 m/z269.0458[M-H-C₆H₁₀O₅]^-，m/z （204號 ， m/z 225.0557[M-H-C₆H₁₀O₅–CO₂]^- 進一步失去 CH₃ （15）、 CO₂ （44）分別生成 m/z 181.066 1[M-H-C₆H₁₀O₅-CO₂-CO₂]^- ，推測該化合物可能是大黃素-O-葡萄糖昔，可能是由大黃素經過葡萄糖醛酸化反應生成。蒽醌類化合物可能涉及的代謝途徑包括羥基化、甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化反應。鑒定結果顯示，大黃素甲醚可發生羥基反應生成M13和M14，或者羥基大黃素在Ⅱ期代謝中被甲基取代形成M13和M14;大黃酸可發生羥基化反應生成M15，M15進一步發生葡萄糖醛酸化反應生成M34，或者與硫酸基反應生成M35。此外，大多數蒽醌類化合物（大黃素、羥基大黃素、大黃素甲醚、乙酰大黃素、大黃酚等）都可以發生Ⅱ期代謝，如其可與葡萄糖醛酸基團結合生成葡萄糖醛酸化產物，或與硫酸基團結合生成硫酸鹽化產物[8]，其具體代謝途徑圖略。

（3）其他代謝產物：虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出7個其他類代謝產物（ M36～M42 ）。以代謝物M38為例，在負離子模式下，其保留時間為 15.80min ，準分子離子峰為 m/z487.0922[M-H]^- ，分子式為 C₂₀H₂₄O₁₂S 。準分子離子峰m/z487.0922[M-H]在脫去 SO₃ （80） C₆H₁₀O₅ （162）后相繼生成 m/z 407.137 8[M-H-SO3]、 m/z 1C₆H₁₀O₅] 進一步脫去 CH₃（15） 、 CH₃（15） 和2C0（56）后，相繼生成 SO₃-C₆H₁₀O₅-2CH₃-2CO]Λ^- ，推測該化合物可能是決明酮- .O. -葡萄糖苷硫酸鹽，可能是決明酮經過葡萄糖醛酸化和硫酸化反應生成。鑒定結果顯示，虎杖中的黃酮類化合物兒茶素可發生甲基化反應生成M36；色酮類化合物3-乙酰基-2，5-二甲基色酮可發生硫酸化反應生成M37；酚酸類化合物沒食子酸的甲基化產物可與硫酸基反應生成M39；此外，沒食子酸可發生還原反應并失去2個氧原子生成M42。

4討論

本研究采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS法對虎杖的入血成分及代謝產物進行分析，從虎杖給藥組大鼠血清中共鑒定出67個化學成分，其中25個為原型成分、42個為代謝產物，涉及的化合物類型有蒽醌類、二苯乙烯類、黃酮類、萘酚類和酚酸類等；涉及的I相代謝反應有氫化還原反應，Ⅱ相代謝反應有甲基化、乙酰化、硫酸酯化、葡萄糖醛酸化反應。

與相關研究篩選出的虎杖潛在活性成分對比，本研究鑒定出的67種化學成分中，虎杖苷、白藜蘆醇、大黃素和大黃酸為治療AGA的活性成分，其中大黃素和白藜蘆醇為作用靶點較多的活性成分。藥理研究表明，大黃素能通過增加尿排泄來降低血清尿酸濃度，以起到治療痛風的作用2；白藜蘆醇可抑制NOD樣受體蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）、白細胞介素1β和缺氧誘導因子 1α 的表達，顯著改善AGA的癥狀2；虎杖苷可通過抑制尿酸轉運蛋白、NLRP3炎癥小體和核因子κB 通路，降低尿酸濃度，從而發揮抗痛風性關節炎的作用[2]。本研究結果顯示，虎杖苷、白藜蘆醇、大黃素和大黃酸均能以原型吸收入血，并在體內發生代謝反應，進一步轉化為虎杖苷葡萄糖苷酸、白藜蘆醇-O-葡萄糖苷葡萄糖苷酸、大黃素-O-葡萄糖苷、羥基大黃酸等代謝產物，提示虎杖可能主要通過虎杖昔、白藜蘆醇、大黃素等活性成分發揮抗AGA作用。

本課題組前期研究發現，虎杖在正常大鼠中的入血成分有33個[12]，比AGA大鼠入血成分多了8個，分別為大黃素-1-O-葡萄糖苷、大黃素-8-甲醚、羥基大黃素-O-葡萄糖苷、乙酰大黃素-O-葡萄糖苷、大黃素-8-O-（ 6^′ -丙二酰）-葡萄糖苷、決明酮-8-O-葡萄糖苷、決明酮-O-（乙酰基）-葡萄糖苷、沒食子酰葡萄糖苷;而AGA大鼠血清中檢測到的代謝產物比正常大鼠也多了8個，主要為二苯乙烯類、蔥醌類和色酮類，涉及的代謝反應有糖基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化。研究表明，AGA大鼠血清中尿酸水平較高，而高尿酸水平會損傷腎功能，從而影響腎中Ⅱ相代謝酶（如尿昔二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶）的活性，進而導致機體代謝環境發生變化[23-24]。由此筆者推測，虎杖在正常大鼠和AGA大鼠體內的代謝差異可能是病理狀態下機體代謝環境發生變化所導致的。

綜上所述，本研究通過UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS法鑒定了虎杖在AGA大鼠中的入血成分及代謝產物，其中虎杖苷、白藜蘆醇、大黃素等化合物均能以原型入血并發生體內代謝，可能是虎杖發揮抗AGA作用的活性成分。該研究結果有助于闡釋虎杖治療AGA的藥效物質基礎，并為其藥理作用研究和進一步開發利用提供依據。

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