原發(fā)性肝癌患者根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其交互作用分析

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.12.0016.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.12.006

原發(fā)性肝癌（primarylivercancer，PLC）是中國(guó)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率較高，且近年來呈上升趨勢(shì)，每年約38.3萬人死于該疾病[1-2]。肝癌根治性切除術(shù)是治療PLC的主要手段，但切除后腫瘤周圍正常組織微血管易被侵襲，難以徹底清除病灶，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá) 61.5%^[3-5] 。因此，分析PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。多項(xiàng)研究表明，PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)可能與腫瘤病灶大小[、數(shù)量[等有關(guān)，但關(guān)于各因素間交互作用的研究較少?；诖?，本研究分析影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其交互作用。

1資料與方法

1.1一般資料選取2019年1月至2021年3月于欽州市第二人民醫(yī)院行肝癌根治性切除術(shù)的282例PLC患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)情況分為未復(fù)發(fā)組（96例）和復(fù)發(fā)組（186例）。兩組患者一般資料，見表1。本研究經(jīng)欽州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)影像學(xué)及病理檢查確診；（②術(shù)前未接受過抗腫瘤治療；（3臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1存在其他惡性腫瘤史者；（②術(shù)前、術(shù)中存在周圍淋巴結(jié)侵犯或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2研究方法收集患者術(shù)前1周內(nèi)的臨床資料，包括年齡（ lt;60 歲、 ?60 歲）、性別（女性、男性）、糖尿?。o、有）高血壓（無、有）肝硬化病史（無、有）Child-Pugh分級(jí)[8（A級(jí)、B級(jí)）、乙肝表面抗原（HBsAg）（陰性、陽性）、腫瘤數(shù)量（單發(fā)、多發(fā)）、腫瘤最大直徑（ lt;5cm，?5cm ）、分化程度（中/高分化、低分化）、腫瘤包膜（完整、不完整）手術(shù)切緣（ lt;2cm_??2cm ）鏡下癌栓情況（無、有）預(yù)防性栓塞術(shù)（有、無）甲胎蛋白0 、 ?400ng/mL ）、肝門總阻斷時(shí)間（ gt;15min ）?15min ）輸血量（ ∠400mL 、 ?400mL ）。

所有患者均術(shù)后隨訪2年。術(shù)后第1年，每3個(gè)月復(fù)查1次CT；術(shù)后第2年，每6個(gè)月復(fù)查1次CT，若發(fā)現(xiàn)疑似肝臟占位性病變，則補(bǔ)充MRI檢查。復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：甲胎蛋白檢測(cè)陰性，CT或MRI顯示肝臟占位性病變，特征為動(dòng)脈期快速不均勻強(qiáng)化，靜脈期或延遲期快速?gòu)?qiáng)化清除；或甲胎蛋白檢測(cè)陽性，CT或MRI發(fā)現(xiàn)疑似復(fù)發(fā)灶，對(duì)疑似病例可行經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）進(jìn)行協(xié)助診斷。

1.3觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床資料。（②分析影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（3對(duì)影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行交互作用分析。（4分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素交互作用對(duì)PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以[例 （%）] 表示，行 χ² 檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者操作特征（ROC）曲線分析。多因素采用Logistic回歸分析，并分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相乘交互作用；若乘積項(xiàng)的 95% CI不包括1，表明存在相乘交互作用。采用Andersson等[編制的Excel表進(jìn)行相加交互作用分析，計(jì)算交互作用歸因比（API）、交互作用超額相對(duì)危險(xiǎn)度（RERI）、協(xié)同指數(shù)（S），當(dāng)RERI和AP的95% CI包含0，S的 95%CI 包含1，表明不存在相加交互作用；當(dāng)RERI、API的 95%CI 均 gt;0 ，S的 95%CIgt;1 表明存在協(xié)同作用；當(dāng)RERI、API的 95%CI 均 lt;0 ，S的95% CIlt;1，表明存在拮抗作用。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較兩組患者年齡、性別、糖尿病、高血壓、肝硬化病史、Child-Pugh分級(jí)、HBsAg、腫瘤包膜、手術(shù)切緣、鏡下癌栓、甲胎蛋白、肝門總阻斷時(shí)間、輸血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）。復(fù)發(fā)組患者腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度、預(yù)防性栓塞術(shù)占比均高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表1。

2.3影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析以術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量（ 0= 否，1= 是），以表1中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，進(jìn)行量化賦值，納入多因素Logistic回歸模型，見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度均為影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均 Plt;0.05 ），見表3。

2.4影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的交互作用分析相乘交互作用分析結(jié)果顯示：腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度間均不存在相乘交互作用（均 Pgt;0.05 ），見表4。相加交互分析結(jié)果顯示腫瘤最大直徑 ?5cm 與低分化程度存在相加交互作用，腫瘤多發(fā)與腫瘤最大直徑 ?5cm 不存在相加交互作用，腫瘤多發(fā)與低分化程度不存在相加交互作用，見表5。

2.5獨(dú)立危險(xiǎn)因素交互作用預(yù)測(cè)PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示：腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度3者聯(lián)合檢測(cè)，以及腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積（AUC）均高于優(yōu)于各項(xiàng)單一檢測(cè)（均 Plt;0.05 ），見表6、圖1。

3討論

PLC在中國(guó)屬于常見惡性腫瘤，好發(fā)于40＼～50歲人群，注：PLC：原發(fā)性肝癌；ROC：受試者操作特征。

且男性發(fā)病率高于女性[10]。PLC主要治療手段包括射頻消融、肝切除術(shù)、肝移植等。其中，肝癌根治性切除術(shù)是提高患者生存率的有效方式，然而多數(shù)患者術(shù)后1＼～2年內(nèi)易復(fù)發(fā)[]。識(shí)別術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素對(duì)早期發(fā)現(xiàn)高?；颊?、實(shí)施預(yù)防性干預(yù)至關(guān)重要，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)生存期。

PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制主要存在肝內(nèi)播散和非同步多中心癌變兩種理論，二者均認(rèn)為早期復(fù)發(fā)患者在術(shù)前已存在多癌灶或微小肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[12]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度均為影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與薛有鋒等[13]研究報(bào)道相似。分析原因如下：（1）腫瘤多發(fā)提示多中心灶存在，除主要腫瘤病灶外存在更小、更隱蔽的病灶，而這些病灶易在手術(shù)過程中易殘留而成為復(fù)發(fā)隱患；同時(shí)，腫瘤多發(fā)反映腫瘤細(xì)胞已在肝內(nèi)廣泛增殖，具有高侵襲性和擴(kuò)散能力。腫瘤數(shù)量增加會(huì)提升腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)及淋巴循環(huán)的概率，進(jìn)而引發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或經(jīng)肝靜脈遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。（2）腫瘤最大直徑與腫瘤體積和侵襲性直接相關(guān)，腫瘤最大直徑較大的腫瘤易伴微血管侵犯和衛(wèi)星灶形成，增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。（3）腫瘤分化程度通常反映其生物學(xué)特性，高分化程度的腫瘤通常具有較低的侵襲性，腫瘤惡性程度較低，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率隨之降低；相比之下，低分化程度的腫瘤的侵襲性較強(qiáng)，癌細(xì)胞增殖迅速，更易穿透包膜并侵犯鄰近組織，增加術(shù)后復(fù)發(fā)的可能[16]。

在PLC患者中，肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)受多種因素影響，且部分因素間可能存在交互作用。為評(píng)估此類交互作用，通常采用相乘交互模型預(yù)測(cè)各因素間是否存在交互作用。然而，即使模型中的乘積項(xiàng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，也不能直接認(rèn)定不存在生物學(xué)交互作用，仍需進(jìn)一步借助相加交互模型進(jìn)行評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度間均不存在相乘交互作用；腫瘤多發(fā)與腫瘤最大直徑 ?5cm 不存在相加交互作用，腫瘤多發(fā)與低分化程度不存在相加交互作用；腫瘤最大直徑?5cm 與低分化程度存在相加交互作用，RERI為13.269，API為 0.708% ，S為3.963。這表明腫瘤病灶最大直徑 ?5cm 且為低分化程度時(shí)，術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性提高13.269倍，是單獨(dú)情況存在導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的3.963倍，且患者中 0.708% 的術(shù)后復(fù)發(fā)是由于腫瘤最大直徑 ?5cm 與腫瘤低分化同時(shí)存在所引發(fā)。此外，ROC曲線分析結(jié)果顯示：腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度三者聯(lián)合檢測(cè)，以及腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度聯(lián)合檢測(cè)的AUC值均高于優(yōu)于各項(xiàng)單一檢測(cè)。這提示腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、低分化程度三者聯(lián)合預(yù)測(cè)PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值較高，及時(shí)識(shí)別并干預(yù)危險(xiǎn)因素，減少這些因素之間的潛在交互作用，對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

綜上所述，腫瘤多發(fā)、腫瘤最大直徑 ?5cm 、腫瘤低分化均為影響PLC患者肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腫瘤最大直徑與分化程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在相加交互作用，臨床應(yīng)予以重視并進(jìn)行及時(shí)、有效的干預(yù)。

參考文獻(xiàn)

[1]SUNG H， FERLAYJ， SIEGELRL，etal. Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer JClin，2021，71（3）： 209-249.

[2]朱榮火，黃晶晶，黃鴻娜，等.基于四種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立預(yù)測(cè)肝 癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)模型[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2023，33（3）：202- 208.

[3]FENG Z，WANG M D， CHEN Z， et al. Risk factors and longterm prognosis of beyond-Milan recurrence after hepatectomy for BCLC stage O/A hepatocellular carcinoma： A large-scale multicenter study[J]. Surgery，2022，172（4）： 1147-1155.

[4]甘雨，吳相波，但漢君，等.術(shù)前CA19-9聯(lián)合FIB含量預(yù)測(cè)肝癌 切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床意義[J].空軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2024（3）： 257-262.

[5]張余芬.原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者負(fù)性心理影響因素分析[J].護(hù) 理實(shí)踐與研究，2021，18（18）：2691-2695.

[6]NGUYEN-KHACV，BRUSTIAR，RHAIEMR，etal.Liver resection forsingle large hepatocellular carcinoma：A prognostic factors study[J]. Ann Hepato，2022，7（6）：100739.

[7]SHIHY，LEEKT， CHIU CC，et al. 5-year recurrence prediction after hepatocellular carcinoma resection： Aeep learning vs. Cox regression models[J].AmJCancerRes，2022，12（6）： 2876-2890.