炙甘草湯治療心房顫動作用機制的研究進展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.011

Research Progress on Mechanism of Zhigancao Decoction for the Treatment of Atrial Fibrillation

WANG Yihao1， QIU Boyong2，XING Zuoying1，2，HU Yucal2，WANG Yongxia12

1.HenanUniversityfeseedicinengou5oHanChia;2esAfatedHospialfHnUivestf

Medicine，Zhengzhou45ooo0，Henan，China

Corresponding AuthorWANG Yongxia，E-mail：wyxchzhq@163.com

Keywordsatrial fibrillation;Zhigancao Decoction;mechanism of action; review

心房顫動是常見的快速房性心律失常，相關研究顯示，2021年，我國心房顫動病人約487萬例，且發病率處于持續上升階段[1]。不規則的心臟搏動給心房顫動病人帶來心慌、乏力等不適，心房失去泵血功能，降低心排血量，使心功能惡化，且持續的血流動力學紊亂可造成潛在的腦卒中風險。中醫方面，根據臨床癥狀，將其歸屬于“心悸\"“忖忡\"等范疇。炙甘草湯是源于《傷寒論》中治療心動悸、脈結代的經典名方，有研究表明，與單純使用西藥比較，聯合炙甘草湯在控制心室率、提高射血分數、改善臨床癥狀及相關實驗室指標等方面有顯著療效，有一定的安全性，且治療心房顫動應用廣泛。本研究旨在綜述炙甘草湯治療心房顫動的相關機制，以期為炙甘草湯進一步的實驗研究和臨床運用提供參考。

1炙甘草湯通過抑制電重構治療心房顫動

電重構是引起心房顫動的常見原因，離子通道的改變是電重構的生理機制。

1.1 抑制 Ca²⁺ 通道

在心房細胞表面，存在L型（CaL）和T型（CaT）鈣離子通道，參與調控 Ca²⁺ 穩態，其中CaL電流在誘導心房顫動發展中發揮著重要作用。快速的心房率使CaL開放時間延長， Ca²⁺ 內流增加，細胞內 Ca²⁺ 濃度上調，即鈣超載，進一步負反饋引起CaL的失活，從而減少 Ca²⁺ 內流，導致動作電位時程（APD）及有效不應期（ERP）縮短，促進折返形成，增加觸發活動，引起心房顫動的易損性及維持性[3。心房顫動發生時，通過磷酸化、促進CaL通道蛋白降解等，進一步減少 Ca²⁺ 內流4，有利于心房顫動的維持。

郭晟5采用全細胞膜片鉗技術觀察不同劑量炙甘草湯對大鼠心房細胞L型鈣電流 （∣_Ca-L） 的影響，發現炙甘草湯對 ∣_Ca-L 有抑制作用，電流密度呈濃度依賴性降低；比較 2.25g/mL 炙甘草湯組與對照組 I_Ca-L 通道動力學特征，兩組心房細胞的激活曲線和激活電壓比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），但炙甘草湯可減慢CaL失活速度，延緩失活后恢復時間，電活動受到抑制，動作電位延長，達到減慢心率的目的，這是炙甘草湯治療快速型房性心律失常的機制。

1.2 抑制 K⁺ 通道

K⁺ 離子電流是心肌細胞動作電位復極過程的主要電流，內向整流 K⁺ 通道（Kir）、鈣激活鉀通道（SK）電流與心房顫動的發生、維持密切相關。心房顫動病人心房SK的表達高于心室，其亞族 KCa2.3 的過度表達使心房APD，特別是復極末期時間縮短，且在使用KCa2.3 抑制劑后，APD顯著延長，表明SK可增加外向電流，縮短APD，誘導心房顫動發生。有研究表明，Kir通道的活性增加， I_K1 電流增大，進一步縮短APD，產生心房顫動，使用 I_K1 電流抑制劑可有效延長ERP，降低心房顫動發生率，這是Ⅲ類抗心律失常藥物的作用機制。

周承志等8采用血清藥理學方法，將兔心肌細胞置于不同濃度炙甘草湯血清中，與對照組比較，各含藥血清組心肌細胞 K⁺ 電流受到抑制，APD及ERP延長，且濃度低于 20% 有濃度依賴性。武文婷[9進一步結合膜片鉗技術，發現炙甘草湯可降低快激活延遲整流鉀電流 （I_kr） ，其機制與減慢鉀離子通道的激活、去活與復活有關，進而減少心肌細胞的興奮與折返，對抗快速型心律失常。上述均是針對心室肌的研究，目前缺乏炙甘草湯針對心房肌 K⁺ 離子通道的實驗，因此，炙甘草湯通過 K⁺ 離子通道調控心房顫動的機制需進一步研究。

1.3抑制 Na⁺ 通道

齊保振等1]對犬注射 Na⁺ 通道阻斷劑，模型犬ERP縮短，心房顫動持續時間延長。也有研究指出，心房顫動模型中 Na⁺ 離子通道單位mRNA表達及 Na⁺ 離子電流均降低[11]，表明 Na⁺ 離子與心房顫動的發生有關。目前， Na⁺ 離子在心房顫動中的具體作用尚需更多實驗進一步深人研究。

楊波等采用全細胞膜片鉗技術觀察不同劑量炙甘草湯對大鼠心房細胞 Na⁺ 電流及電壓曲線的影響，結果顯示，大鼠心房細胞 I_Na 受到抑制，且電壓曲線發生上移， I_Na 峰值電流密度顯著降低，濃度為 2.25g/mL 對 I_Na 電流的抑制作用達到峰值，且炙甘草湯可改變心房肌細胞 ∣_Na 動力學特征；與對照組比較，中劑量組 ∣_Na 失活曲線右移，半數失活電壓升高，復活曲線向下偏移，表明炙甘草湯通過影響鈉通道失活速度及復活時間，減弱心房肌局部電流，抑制電活動，進一步導致心臟興奮功能降低，心率減慢，達到治療心房顫動的目的。

2炙甘草湯通過延緩結構重構治療心房顫動

心房結構重構主要表現為心肌纖維化，干擾正常電傳導的連續性及均一性，引起局部心肌電活動的不均勻，且纖維細胞與心肌細胞形成電耦聯，促進微折返形成，有利于心房顫動的發生和維持[13]。心房纖維化程度越重，越容易維持心房顫動。心房結構重構促進并維持心房顫動的發生發展，心房顫動病人膠原蛋白增多，進一步促進心房纖維化[14，形成正反饋，加重心房顫動的發生及持續，表明心房顫動與心房重構兩者互為因果，相互促進。

娜幾娜·吾格提等[15建立快速起搏誘導心房顫動兔模型，取右心耳組織染色鏡下觀察，發現炙甘草湯干預組心肌纖維化程度較對照組減弱，且衡量纖維化的指標基質金屬蛋白酶-9減少，提示炙甘草湯可對抗心肌纖維化，延緩結構重構。周承志等研究顯示，起搏組光鏡下心肌組織水腫、壞死，伴有充血及炎性細胞浸潤；電鏡下肌絲排列疏松、斷裂，線粒體腫脹變形，嵴排列紊亂，與之比較炙甘草湯組無顯著改善，未逆轉結構重構，此結論可能與用藥時間短、劑量小等有關。

3炙甘草湯通過抑制自主神經系統治療心房顫動

心房神經系統的過度興奮，可增強其自律性及早期后除極，縮短心房 APD^[17] ，為心房顫動的發生及維持提供條件。心房的快速起搏可誘發自主神經重構，造成肺靜脈等部位交感神經過度且不均勻分布，增加異位電活動，誘發局部折返，進而導致心房顫動[13]神經系統的過度興奮可促進 I_Ca-L 內流、肌漿網 Ca²⁺ 釋放[7及心房電重構，從而導致心房顫動的發生。

陳蘭英等1研究表明，炙甘草湯可降低大鼠離體心房肌的自律性和興奮性，延長ERP，并提高誘發心律失常的腎上腺素閾濃度，提示炙甘草湯可干預自主神經系統。王永成等9對比分析80例心律失常病人，炙甘草湯組心率變異性改善程度優于對照組，該指標反映了自主神經系統功能，表明炙甘草湯通過調節交感-迷走神經平衡、維持心臟電生理穩定，從而有效緩解心律失常的發生。

4炙甘草湯通過抑制氧化應激治療心房顫動

氧化應激在心房顫動的發生發展中發揮著重要作用。大量的氧化應激產物堆積破壞細胞內結構，造成線粒體損傷，進一步調控鈣蛋白，氧化產物直接作用于Ca²⁺ /鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ，引起肌漿網 Ca²⁺ 泄漏及Ca²⁺ 超載；另一方面，氧化產物活性氧介導成纖維細胞增殖，膠原蛋白基因表達增加，最終造成心房電重構和結構重構，導致心房顫動的發生[20]。氧化應激可激發炎癥反應，通過炎癥通路導致心房顫動[21]。

袁杰2分別用生理鹽水及炙甘草湯對兩組大鼠灌胃4d，并測定其氧化應激指標，炙甘草湯組丙二醛及活性氧含量下降，表明炙甘草湯可清除體內氧化產物。盛春瑞等2證實了上述結論，進一步測定超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化指標，與對照組比較，相關指標的活性顯著增強，差異均有統計學意義，提示炙甘草湯不僅可降低氧化產物，還可提高抗氧化能力，從而發揮抗氧化應激作用。

5炙甘草湯通過抑制自噬治療心房顫動

自噬是吞噬自身細胞器或細胞質，并將其包裹降解的特殊生理病理過程。Yuan等4研究發現，心房顫動病人的自噬相關蛋白及基因表達水平增加，心肌細胞自噬進一步通過泛素蛋白造成CaL通道蛋白的自噬降解，縮短APD及ERP，有利于維持心房顫動，通過快速心房起搏兔模型揭示了自噬通過影響電重塑誘導心房顫動的機制。自噬可促進膠原蛋白及轉化生長因子（TGF）- ?β₁ 等促纖維化因子的分泌使心肌纖維化[24]，介導結構重構，導致心房顫動的發生。

鄭旭穎等25采用蛋白免疫印跡法檢測自噬相關蛋白及自噬標志物的水平，結果發現，炙甘草湯組自噬蛋白（LC-3）、自噬標志物Beclin-1及相關通路蛋白表達水平低于對照組，且降低的程度隨著劑量的增加而增加，表明炙甘草湯通過抑制細胞的過度自噬發揮抗心律失常作用。孫子雯等2分析基因表達數據庫中心房顫動的自噬基因，與炙甘草湯作用靶點取交集并建立網絡，結果顯示，炙甘草湯通過調節絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）T細胞受體信號等自噬在內的42個靶點對心房顫動發揮治療作用。

6炙甘草湯通過抑制炎癥反應治療心房顫動

炎性因子與心房顫動的發生發展密切相關。內源性炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）- α 主要參與調控細胞的生長增殖及死亡等，其過表達可下調縫隙連接蛋白，促進成纖維細胞分化，最終導致心房纖維化變性，影響心房傳導，增加心房顫動發生風險[27]。炎性因子半乳糖凝集素-3（GaI-3）、NOD樣受體蛋白3（NLRP3）等上調肌漿網 Ca²⁺ -三磷酸腺苷（ATP）酶及電壓門控 Na⁺ 通道蛋白的表達，增加 Ca²⁺ 超載并激活 Na⁺/Ca²⁺ 交換蛋白，導致膜去極化，縮短APD，產生心房顫動節律[28]。炎性因子浸潤心肌組織可釋放大量活性氧等氧化產物，激活下游氧化應激通路參與心房顫動的發生[29]。

李哲山[3對比分析60例心房顫動病人，相較于常規治療，聯用炙甘草湯組超敏C反應蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性因子水平降幅更大。炙甘草湯中的多個中藥單體已證實可發揮抗炎作用。炙甘草中的有效成分甘草總黃酮抗炎作用廣泛，對NLRP3炎性因子及甲醛誘發的炎癥等均具有顯著的抑制作用[31]。相關研究表明，麥冬的有效成分麥冬總皂苷及各部位提取物對抗炎均具有良好的效果[32]。由此可見，炙甘草湯通過抑制炎癥反應干預心房顫動的發生發展。

7小結

心房顫動常伴隨多種心血管疾病，其病因主要為冠心病、心力衰竭及高血壓等，神經系統興奮、甲狀腺功能亢進、酗酒、電解質紊亂及某些藥物的使用等均是心房顫動的誘因。目前，針對心房顫動的常規治療主要有β受體阻滯劑、胺碘酮等抗心律失常藥物控制心室率，使用華法林、利伐沙班等抗凝藥預防心房血栓的形成和脫落，對有手術適應證的病人，采用射頻消融術根治，但術后有一定的復發率。

中醫方面，歷代醫家將心房顫動的病機總結為氣血陰陽虧虛、心失濡養；痰飲、淤血等阻滯心脈以致心神不寧。張仲景所著《傷寒雜病論》中云：“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”。炙甘草湯由炙甘草、人參、生姜、桂枝、麥冬、生地黃、火麻仁、大棗及阿膠組成，全方共奏益氣養陰、通陽復脈之功，可用于治療心房顫動、期前收縮等各種類型的心律失常。炙甘草湯治療心房顫動較單純使用西藥療效顯著，且不良反應少。現代藥理學表明，炙甘草湯中的單味藥從不同途徑發揮治療心律失常的作用，方中君藥生地黃滋陰養血，具有抗氧化應激、干預神經系統的作用[33；配伍炙甘草、人參、大棗、阿膠、麥冬及麻仁以資氣血生化之源，共為臣藥，均可抗炎、抗氧化應激，人參和炙甘草還具有抑制 Ca²⁺ 通道及延緩心肌重構的作用，麥冬在抑制自噬及神經系統方面也具有一定療效；桂枝、生姜為佐藥，溫心陽、通血脈，可發揮抗炎、抗氧化應激、干預離子通道等作用。

炙甘草湯從電重構、結構重構、自主神經系統、氧化應激、自噬、炎癥反應方面干預心房顫動的發生發展，且各種機制之間相互影響。如炙甘草湯通過抑制炎癥反應，進一步減少氧化應激產物的釋放，延緩心肌纖維化，通過多種機制起到同步調控作用，達到治療心房顫動的目的。根據現有研究，抑制炎癥反應常作為其他機制的上游通路，其中NLRP3等炎癥信號分子在心房顫動發生發展的中心環節廣泛研究[34]。因此，炙甘草湯通過抑制炎癥反應進而治療心房顫動。心房顫動的病理機制復雜，相較于西藥，炙甘草湯治療心房顫動具有多靶點、多通路的優勢，臨床療效顯著。

目前的研究存在一定的局限性：1）缺乏炙甘草湯調控心房肌鉀離子通道的研究；娜幾娜·吾格提等[15]研究證實炙甘草湯可減弱心房纖維化程度，與周承志等[實驗結果相佐，需進一步實驗證實。2）炙甘草湯治療心房顫動機制的研究局限于動物細胞實驗，未涉及臨床。3）心房顫動發生發展常是多種機制協同作用，如炎癥反應、氧化應激及心肌纖維化相互影響，現有研究均是單一性研究，不能觀察炙甘草湯的綜合影響。4）炙甘草湯適用于陰血不足、陽氣虛衰證，在動物實驗建模過程及臨床試驗中，未考慮到中醫辨證。

基于上述不足，今后的研究應注意完善炙甘草湯調控心房肌 K⁺ 通道和干預結構重構的實驗，明確治療機制；將基礎實驗與臨床研究結合起來，聯合全細胞膜片鉗技術、蛋白免疫印跡法及理化指標測定等多種研究方法或先進技術，明確炙甘草湯治療心房顫動的臨床機制及對多種機制的同步調控作用；采用網絡藥理學等方法，構建靶點網絡，進一步明確炙甘草湯治療心房顫動的關鍵成分及靶點；構建陰血不足、陽氣虛衰的心房顫動動物模型，針對性地探討炙甘草湯的具體作用機制。

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