張繼東教授治療肺癌相關性抑郁經驗

中圖分類號： R749.4+1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2025）07-0007-05

腫瘤相關性抑郁（cancerrelateddepression，CRD）是腫瘤患者在疾病的診斷、治療過程中產生的一種以情緒低落、興趣減退、悲觀傷感等抑郁癥狀為主要表現的病理性情感障礙[1]。肺癌是指原發于肺、氣管及支氣管的一種呼吸道惡性腫瘤，是威脅我國居民生命健康的重大慢性疾病[2]。據全球癌癥統計數據顯示，2022年全球新發癌癥病例1996萬，癌癥死亡人數970萬，其中肺癌新發病例占比 12.4% （約250萬），死亡占總體癌癥死亡的 18.7% ，是導致癌癥死亡的首要原因[3]。相關研究發現肺癌患者心理韌性水平偏低[4]，焦慮抑郁發生率高于其他癌癥[5]。據統計，肺癌患者的抑郁狀態發生率可高達 70% [6]。而肺癌術后的焦慮、抑郁亦會因術后殘留癥狀而加重[7]。肺癌患者在診治過程中需承受病情壓力、忍受病痛折磨及手術放化療帶來的不良反應，多易出現情緒低落、興趣減退，易怒善哭，以及咽中如有異物梗阻等表現，這一系列表現被統稱為肺癌相關性抑郁（lungcancer-relateddepression，LCRD）。抑郁狀態長期存在又會降低腫瘤患者的細胞免疫功能[8]，從而使肺癌患者的病情進一步惡化，形成惡性循環。故有效防治LCRD的發生發展，對提高肺癌患者的生活質量和增強抗癌效

果具有重要的意義。

張繼東教授為山東省名老中醫，山東大學齊魯醫院主任醫師，二級教授，博士研究生導師，第三、四、六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師。在臨床中，張繼東教授擅用經方診治中醫內科疾病，尤其對心腦血管疾病、腫瘤等老年病的防治有豐富的臨床經驗和獨到見解。張教授認為LCRD是在癌癥基礎上發生的情志疾病，可歸屬于“癌性郁證”范疇，其關鍵病機是癌毒蘊結，氣機不暢，臨床上應以扶正祛毒，調暢氣機為主，補虛與祛邪并重，標本兼顧。現將張教授治療肺癌相關性抑郁的經驗整理如下。

1郁證與腫瘤的關系

郁證與腫瘤之間存在著錯綜復雜的病理聯系，郁可致癌，癌可生郁。郁證的主要病機是肝木失疏，氣機郁滯。肝藏魂，主謀慮，喜條達而惡抑郁，人的神志活動與肝密不可分。情志不暢，肝木失疏，逆乘肺金，氣機升降失常，氣機阻滯，氣郁生痰；郁怒傷肝，氣逆動火，肝熱犯胃，胃氣阻滯；所愿不遂，肝郁日久，肝郁乘脾，氣血生化乏源，氣血不足；郁怒動肝，暗耗肝陰，陰血虧虛，心肝失養，氣滯血；腎精虧虛，水不涵木，肝陽上擾，心神不寧，種種因素交織串聯，致使機體氣機不暢，釀生痰瘀熱毒等病理產物，形成疲痞塊，久則積聚惡變成癌。正所謂“氣血沖和，萬病不生。一有怫郁，諸病生焉?！盵9]故郁可致癌，亦可加重病情，張教授認為抑郁狀態會使肺癌患者的病情進一步惡化，加速肺癌的病程，進而影響其整體的治療預后。相關研究發現抑郁癥誘導的NPY分泌通過招募髓系細胞促進前列腺癌的生長，并且與IL-6和STAT3信號通路的激活有關[10]。抑郁通過調節 s_Lachnospiraceae和s_Bacteroides_caecimuris的豐度，影響大腦中單胺類神經遞質和血液中氨基酸的代謝，從而促進乳腺癌的進展[11]

腫瘤相關抑郁是以腫瘤為基礎疾病而引發的一類病理情緒反應?！稄埵厢t通·郁》云：“郁證多緣于志慮不伸，而氣先受病”，張教授經過長期臨床認為，正虛毒瘀是腫瘤的基本病因，癌毒蘊結，氣機不暢是癌性郁證的關鍵。臟腑的氣、血、精、津液等人體精微物質是支撐情志活動的物質基礎，癌癥患者正氣虧虛，氣衰血少，形損體弱，神無以賦，最易波動變化，而氣血怠惰，神失所養，神疲志憊，易發郁病。氣機是情志變化的核心機制，顴寢積聚影響氣血運行，導致氣血郁滯，壅塞不通，形病及神，郁證漸現。研究證實腫瘤帶來的負面情緒長期且持久的刺激患者的身心，致使人體HPA軸長期處于功能亢進狀態，刺激HPA軸釋放過多的糖皮質激素，從而引起交感神經系統、各種肽類物質和細胞因子活性發生改變，誘發腫瘤相關性抑郁的發生[12]

2 肺癌相關性抑郁的病機闡述

2.1以癌毒蘊結，氣機不暢為始張教授認為肺癌相關性抑郁的關鍵病機為癌毒蘊結，氣機不暢?！鞍┒尽崩碚撌怯蓢t大師周仲瑛最早提出，他認為癌毒是在內外諸多因素作用下，人體臟腑功能失調基礎上產生的一種對人體有明顯傷害性的病邪。它是導致腫瘤發生的一種特異性致病因子，是惡性腫瘤發生發展的關鍵[13]。癌毒留結日久，形成有形之邪癌瘤客肺，易阻遏氣機，從而影響肺之宣降，使一身之氣壅遏難行，肝氣不得疏泄而致郁，臨床可見情緒不寧，焦慮擔憂、口苦咽干、脅肋脹痛等癥狀。肺癌患者多因癌瘤積塊蘊結于肺，易致肺氣宣降失常，肝失疏泄，氣機傳導不利，故發為郁病。此外，肺癌患者多因呼吸困難、咳嗽、乏力、癌痛等癥狀以及手術、放化療、靶向治療、免疫分子治療等治療方式，會產生較大的不良反應和毒副作用，導致其生活質量低下，進而影響正常社會活動，易致肝失疏泄，加重氣結的病理狀態，終致患者情志抑郁不解。

2.2以肝郁脾虛，痰熱膠結為要張教授認為肺癌 患者多因癌毒蘊結而致肝氣郁滯，肝失疏泄，日久即 易損傷脾土，導致肝郁脾虛，痰熱膠結。肝脾關系密 切，常相互影響，相兼為病。肝之氣機暢達離不開脾 的運化有序，而脾之升清亦有賴于肝的疏泄正常。脾 為氣機升降之樞紐，肝木太過則克伐脾王，脾虛則運 化失健，水濕內停，進而釀生痰濕，痰濕上蒙清竅而擾 亂情志，癥見頭暈目眩，情緒低落等。痰濕蘊久化熱， 肝郁日久化火，痰熱膠結而上擾心神，癥見煩躁不安、 夜寐夢擾等。最終神魂失于寧謐，而致郁證。由此， 可將肝郁脾虛歸結為肺癌相關性抑郁進展的重要階 段，將痰熱瘀毒歸結為肺癌相關性抑郁發展的重要因 素。與此同時，肝郁脾虛的狀態亦會進一步加重肺 癌，正如《脾胃論》所載“百病皆由脾胃衰而生”，脾胃 虛則氣血生化乏源，正氣不足則無力制約癌毒，正不 勝邪而邪愈盛，癌毒隨血液進一步流竄走注，使得疾 病纏綿難愈，從而加速肺癌患者病情的進展。

2.3以肺腎兩虛為本張教授認為肺癌相關性抑郁的根本病機為正氣虧虛，尤其是肺癌后期及肺癌切除術后，常以肺腎兩虛為著。痰癡熱毒作為重要的病理因素，膠結于肺日久，耗傷肺之氣陰，損傷人體正氣，正愈虛則毒愈盛，使機體易受癌毒的侵襲發展為肺癌，正所謂“壯人無積，虛人則有之”[14]。肺在志為悲，正如《備急千金要方》言：“肺氣不足，惕然自驚，或哭或歌或怒?！狈伟┬g后的患者多因手術切除了肺部的完整結構，直接損傷肺臟，傷及肺氣肺陰。肺為嬌臟，喜潤惡燥，肺陰不足則肺失濡潤，肺氣虛衰則氣機不得宣降，易產生悲憂情緒，最終導致郁證。此外，肺癌患者大多接受長期的放化療治療，而放射線歸屬于中醫的“熱毒”之邪，易灼津液，耗氣傷陰[15]，虛熱內擾心神而致郁證?；熕幬锊粌H產生了藥毒，損耗了人體的正氣，而且大多數的化療藥物都具有肝腎毒性，易于傷及腎氣。腎居于下焦，藏精而主志，精生髓，髓充腦，故腎與人體的神志活動密不可分。正如《靈樞·本藏》中所言“志意者，所以御精神，收魂魄，適寒溫，和喜怒者也”。而肺癌患者放化療的過程中，藥毒損傷腎，腎氣不足，腎精藏而不調，腎精虧虛，精少髓虧則腦髓不養發為郁證。綜上所述，肺癌相關性抑郁的發病以肺腎兩虛為本。

3治法方藥

3.1疏肝解郁，解毒散結肺癌相關性抑郁的患者臨床多見情志抑郁、胸脅滿悶或脹痛、善太息、情緒急躁、皖腹脹滿、少腹隱痛、大便秘結、小便黃赤等肝郁氣滯的表現[16]。針對因癌毒蘊結，氣機不暢而致肺癌相關性抑郁的患者，張教授主張應“肝肺同治”，順應陳士鐸“治郁重在治木”的思想，在臨床上常選用柴胡疏肝散作為疏肝解郁、解毒散結之底方。方中柴胡味苦性寒，為肝經要藥，善開木郁，透肝經之熱。白芍味苦酸性微寒，入肝經，柔肝養血，與柴胡相配，一疏一斂，使得氣血斂而不滯。川芎、香附理氣活血。積殼、陳皮理氣調中。甘草緩急止痛，調和諸藥。全方施以疏肝解郁，活血行氣止痛之功。此外，方中君藥柴胡還具有抗腫瘤的作用，相關研究發現柴胡皂苷能通過誘導ROS積累，激活NF-κB/NLRP3/caspase-1/GSDMD 通路，進而誘導肺癌細胞焦亡[17]。由此，可使癌毒消散，肝郁得疏而諸證自解。

3.2疏肝健脾，清熱化痰肺癌患者氣郁日久易致肝郁脾虛。脾虛運化失常則內生痰濕，癥見情志抑郁、咽中如有異物梗阻、胸悶多痰、脅肋脹滿、喜嘆息、短氣不足以息、但坐不能臥、頭暈目眩、胱腹脹滿、惡心嘔吐、大便黏膩等；痰氣膠結而化熱，痰熱膠結上擾心神，常出現煩躁不安、口苦咽干、夜寐夢擾、面赤身熱、氣粗口臭、大便秘結等癥狀。針對因肝郁脾虛，痰熱膠結而致肺癌相關性抑郁的患者，張教授主張不可一味地清熱化痰，破顴散結，當將疏肝貫穿治療始末，同時應注重顧護胃氣，健脾以充養元氣。臨證常選用益肺散結方合丹梔逍遙散加減。益肺散結方為本院中醫科劉德山教授創制的治療腫瘤的經驗方，重在益氣健脾，化痰消巀。此方組成包含黃芪、靈芝、浙貝、半夏、土元、貓爪草等。其中黃芪、靈芝取其益氣滋陰，浙貝、半夏旨在化痰散結，貓爪草味甘、辛，性溫，歸肝、肺經，與土元共奏解毒消之效。劉煥斌等[18]在研究中發現貓爪草總皂苷可體外逆轉PC-9/ER細胞對EGFR-TKIs的耐藥性，其可能的作用機制與抑制自噬和誘導凋亡有關。丹梔逍遙散由丹皮、梔子合逍遙散組成。方中梔子性寒，瀉火除煩，與丹皮同為清熱涼血之品。柴胡輕清升散，長于疏肝解郁，使肝氣條達。肝體陰而用陽，當歸、白芍二者皆入肝經，養血柔肝，養肝體而助肝用。白術、茯苓、甘草健脾益氣。兩方合用，則肝郁得疏，脾氣得健，痰熱內清，癌毒消散。

3.3補肺益腎，益氣滋陰肺癌后期配合放化療的患者，易傷津耗氣，以致肺腎氣陰兩虛，臨床多見情志抑郁、口燥咽干、咳嗽氣喘、咳痰不爽或痰中帶血、乏力、發熱、體重減輕、心煩、胸悶氣短、尿赤等表現。針對因肺腎氣陰兩虛而致肺癌相關性抑郁的患者，張教授主張平補肺腎氣陰。臨證常選用百合固金湯加減治療。方中百合地黃湯出自《金匱要略》，是治療百合病的經典名方，現代研究表明，百合類方具有抗腫瘤和抗抑郁的作用。郭秋平等[19]在研究中發現大鼠口服百合皂苷后COR、ACTH及CRFmRNA水平下降，表明百合皂苷能抑制HPA軸的亢進，具有抗抑郁的作用?？禈返萚2°的實驗研究表明鮮百合地黃粉可減少小鼠強迫游泳不動時間和小鼠懸尾不動時間，對抗小鼠利血平腹腔注射所引起的運動不能及眼瞼下垂，具有一定的抗抑郁作用。趙參軍等[21]研究發現百合地黃湯加減方能提高非小細胞肺癌化療效果，并且提高中醫證候積分，改善腫瘤患者PG-SGA水平及患者的營養不良狀態，降低毒副反應。百合色白入肺，而清氣分之熱;地黃色黑入腎，而除血分之熱。百合養陰潤肺，清心除煩。《本草述》載百合能“在益氣而兼之利氣，在養正而更能去邪”。生地清熱涼血，養陰生津，與熟地合用滋腎壯水。三藥配伍，共奏補益肺腎氣陰之效。麥冬甘寒，助百合滋陰清熱，潤肺止咳，養心安神。玄參滋陰降火，解毒散結。桔梗，引藥入肺經，宣肺利咽，化痰散結。當歸、白芍養血和血。貝母清熱潤肺，化痰止咳，散結。甘草補中益氣，調和諸藥。全方配伍合理，金水并調，養陰益氣，滋腎固本，扶正以平殘瘤進而改善肺癌相關抑郁狀態。此外，張教授還強調對于肺腎氣陰兩虛型肺癌相關性抑郁的患者，應緩而補之，用藥不應以大劑強補之，正如《素問·陰陽應象大論》言“壯火食氣，少火生氣”。

4典型病案

患者，女，61歲，2024年1月23日初診。主訴：右肺癌根治術后，情緒低落1年余?；颊哂?022年9月27日行右肺癌根治術，后行射頻聯合化療3周期治療后，情緒低落1年余?，F癥見：情緒低落，肢體動作不協調，有時自言自語，神疲乏力，胸悶氣短，咳嗽無痰，口燥咽干，腰酸，偶汗出。納食一般，眠尚可入睡難，夜寐夢擾。大便可，小便赤，舌暗苔薄黃，脈細數。焦慮抑郁自評表顯示：中度抑郁及輕度焦慮?，F口服奧氮平、哌羅匹隆。西醫診斷：抑郁癥；中醫診斷：癌性郁證。病機屬肺腎兩虛，正虛邪實，治以益氣滋陰，補肺益腎，解毒散結。予以百合固金湯合酸棗仁湯化裁處方：百合 30g ，生地 20g ，熟地 20g ，太子參 20g ，麥冬 20g ，貝母 15g ，五味子 20g ，北沙參20g ，炒酸棗仁 20g ，茯苓 12g ，合歡皮 15g ，山藥18g ，瓜萎 20g ，枳殼 12g ，川芎 _10g ，郁金 12g ，生黃芪 18g ，杜仲 18g ，牛膝 12g ，浮小麥 15g ，桔梗 12g 貓爪草 20g ，甘草 6g 14 劑，每日1劑，水煎服，早晚兩次溫服。

2024年2月6日二診：情緒較前有緩解，睡眠較前改善，神疲乏力改善，腰酸緩解，無明顯汗出、尿赤，口微渴，仍咳嗽，胸悶氣短，二便可，舌暗苔薄黃，脈細弦。處方在初診方基礎上去北沙參、浮小麥，加柴胡 15g 香附 20g 。14劑，每日1劑，水煎服，早晚兩次溫服。

2024年2月20日三診：諸癥均明顯改善，焦慮抑郁自評表顯示：輕度抑郁及輕度焦慮。心情偶有低落，無明顯胸悶，咳嗽頻次減少，納眠可，二便可，舌暗苔薄白，脈細弦。處方在二診方基礎上去川芎、柴胡。囑患者繼服用14劑以鞏固治療，并注重調暢情志。

按：患者為老年女性，年高腎中精氣虧虛，雖經肺癌根治術切除癌瘤，但年老體虛，癌毒深藏，難以盡徹。癌毒為陰毒，病程日久，易耗散正氣，導致正虛不固，故術后易致肺腎氣陰兩虛。陰不斂陽則虛陽浮越，出現神疲乏力、胸悶氣短、咳嗽無痰、口燥咽干等肺腎氣陰兩虛的表現；而化療產生的藥毒及癌毒，易損傷腎氣，致腎氣腎精虧虛，出現腰酸等癥狀，精少髓虧則腦髓不養發為郁證。與此同時，肺癌患者久咳不愈，也易耗傷肺氣肺陰，肺失宣肅，肝氣郁結終致肺癌相關性抑郁。治療當以益氣滋陰，扶正培元，散結余毒為主。遣方用百合固金湯中百合、生地、熟地補益肺腎氣陰。百合、生地又構成百合地黃湯，是治療百合病的經典名方，養陰清熱，補益心肺。貓爪草解毒消癯，清余毒。太子參性平，為清補元氣之品，補而不峻，既可補益肺氣，又能清熱滋陰，與麥冬合用滋陰潤肺，清心除煩。山藥、黃芪補益肺腎之氣，扶正祛邪。炒酸棗仁、茯苓、合歡皮寧心安神助眠。杜仲、牛膝補益肝腎，強筋骨。桔梗、甘草宣肺利咽。郁金理氣解郁，瓜萎、枳殼寬胸散結，配伍少量川芎行氣活血疏肝，開郁結之通路。貝母、五味子斂肺止咳。二診時患者熱像已緩，無明顯汗出，故去浮小麥。營陰逐漸恢復，為防止滋膩太過，郁滯助邪，故去麥冬、西洋參等滋陰之品。加用柴胡、香附加強疏肝解郁之功。三診時患者癥狀明顯改善，去柴胡、川芎等耗散之品，以防傷陰之弊。守方續服，得收全功。

5小結

張教授強調臨證應根據肺癌相關性抑郁的不同證型特點，選擇個體化的治療方案。同時應謹記“治病必求于本”的原則，注重扶正祛邪，“扶正”多從肺腎兩虛著手，可補肺氣，益肺陰，滋腎陰、填腎精；“祛邪”多從癌毒蘊結著手，可祛癌毒、化頑痰、清濕熱、破痼血，從而暢達氣機。同時應注重患者的情志和心理調攝，可配合五行音樂、芳香療法等綜合治療，進一步提高臨床療效。

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