中醫藥治療骨質疏松癥研究進展

中圖分類號：R274 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2025）07-0095-06

雌激素水平決定了女性與年齡相關疾病的發生發展，其中機體內雌激素水平急速下降是引起骨質疏松癥的重要原因；骨質疏松癥主要特征為骨量減少、骨微結構惡化、骨骼脆弱和骨折風險增高[1-2]。隨著我國老齡化進程加快，骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的發生率逐年升高，根據2018年我國居民骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，OP在50歲以上人群中患病率為 19.2% ，其中女性患病率是男性的5倍[3]。在我國，絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporo-sis，PMOP）患病率可達 32.5%^[4] 。骨折是骨質疏松患者最常見并發癥，同時骨質疏松患者骨折后容易再次出現骨折；預計到2035年，骨質疏松癥相關骨折的數量將增長一倍，目前近 60% 的骨質疏松癥骨折患者尚未接受骨保護治療，而在美國只有不到四分之一的骨質疏松癥患者愿意在骨折后接受治療[5-8]。未來將顯著增加患者致殘率，嚴重影響患者的生活質量。

1骨質疏松癥風險因素

研究推測，全世界骨質疏松癥患者約有5億人，女性占據了絕大部分；全世界發生骨折患者與患有骨質疏松癥關系密切，骨質疏松癥患者并發骨折風險與患者年齡的增長、骨密度降低、跌倒風險或跌倒史的增加而增加[9-11]。此外，某些藥物治療（如糖皮質激素）和軀體疾病或某種特定疾病直接和（或）間接增加繼發性骨質疏松癥、跌倒風險和骨折風險[12] □

2骨穩態

骨骼健康取決于骨形成和骨吸收之間的動態平衡。然而，當受到各種因素干擾時就會打破原有的骨平衡，發生骨質疏松癥[13]。破骨細胞是骨吸收的主要參與者，破骨細胞由源自單核細胞和巨噬細胞譜系的多個破骨細胞祖細胞融合產生[14]。主要功能是骨質溶解，主要通過破骨細胞通過分泌 H⁺ 和 Cl^- 酸化和溶解羥基磷灰石和破骨細胞分泌的蛋白酶消化1型膠原和其他ECM蛋[15]

成骨細胞通過分泌細胞外基質蛋白構建致密的支架，并通過礦化為支架提供剛性[16-17]。成骨細胞分泌的I型膠原蛋白約占骨干質量的 10% ，兩條 α_α1 前膠原鏈（由Col1a1基因編碼）和一條 α2 鏈（Col1a2）組裝成三螺旋，相互交叉排列最終構建到膠原纖維中[18-19]。內部主要是膠原蛋白和膠原間隙中的羥基磷灰石，膠原蛋白為骨骼提供柔韌性以及用于沉積礦物質。羥基磷灰中鈣離子沉淀磷酸根離子從成骨細胞輸出到細胞外空間[20-21]。

腸道微生物群是在人體腸道和糞便中定植的微生物的總集，是宿主中最大和最復雜的生態系統。生理條件下，腸道菌群有助于修復腸黏膜屏障，提高腸道通透性，減少炎癥反應，促進營養吸收，參與骨代謝的多層次調節[22]。在病理條件下，炎癥在腸道中可能導致鈣吸收不足和維生素D和維生素K的水平降低，從而導致骨量減少[23]。不同種類食物中營養素的組成和含量對腸道菌群的組成和豐度有顯著影響，進而影響骨骼代謝，調節骨質疏松癥[24]。因此，微生物直接利用某些營養物質作為生長物質的來源，大量攝入這類營養物質可能會導致細菌豐度增加并作用于骨骼代謝[25]。例如，鏈球菌、芽孢桿菌、丙酸桿菌、葡萄球菌、擬桿菌和梭狀芽孢桿菌等微生物可以利用這種蛋白質作為氮源，更高的膳食蛋白質攝入量也可以增加其豐度和多樣性[26]。除以上因素改變外，還有一些因素直接和（或）間接調節骨質疏松癥。

3骨質疏松癥現代治療研究

骨質疏松癥不僅是常見疾病，由于其發病率較高對世界衛生系統和經濟發展造成了巨大困擾。目前對于骨質疏松癥發病機制的研究和治療骨質疏松癥的新藥開發取得了顯著成果。臨床上防治骨質疏松癥的常用方案包括藥物治療和非藥物治療。

3.1運動對雌激素水平的變研究長期運動可提升骨形成速率，抑制骨吸收，改善老年人骨代謝。運動可以有效的控制和預防骨質疏松癥，其作用機制可能是通過調節雌激素水平的變化;然而運動干預骨質疏松癥的具體作用機制尚不明確[27]。骨質疏松癥患者進行運動鍛煉，可以適度提高雌激素水平、增加骨密度和改善跌倒風險。周隆等[28]在探究運動療法對防治絕經后婦女骨質疏松癥研究中，結果2組骨密度均有提高，觀察組的雌二醇（E2）、睪酮（T）高于對照組，卵泡刺激素（FSH）則低于對照組。在一項針對絕經后婦女的研究中，結果發現運動12周可有效提高女性雌二醇水平；研究表明長期運動可有效提升患者的雌激素水平；無氧運動比有氧運動對骨密度的影響更明顯[29-30]。然而，在一定程度上運動對雌激素的影響又是矛盾的，脂肪組織可以合成雌激素，但運動又會消耗脂肪組織減少雌激素生成。

3.2運動對炎癥因子的影響圍絕經期女性雌激素缺乏多伴有破骨細胞功能亢進、 ，TNF-∝，IL-1Q-6 和IL-17升高、RANKL、M-CSF和M-CSF受體上調；骨保護素表達降低[31-32];有研究者提出運動可能通過上調抗炎細胞因子從而影響骨代謝;在一項低沖擊、高強度的間隙性運動研究中，結果發現低沖擊、高強度的間隙運動可刺激抗炎細胞因子增加、促炎細胞因子減少。研究發現抗阻運動可以增加成年大鼠的骨保護素（OPG），然后上調OPG/RANKL比值以抑制骨吸收。在急性訓練小鼠的成骨細胞實驗中觀察到RANKL水平降低和OPG水平升高[33]。然而，在一項針對健康女大學生為期12周的聯合運動實驗研究中顯示，OPG/RANK/RANKL信號傳導對骨代謝反應并不明顯[34]。王金玲等[35]對老年骨質疏松動物模型進行8周跑臺運動訓練，結果運動可使血清RANKL、RANKmRNA及RANK蛋白表達降低，OPGmRNA及蛋白表達升高，骨密度升高，骨小梁數量增加、間隔變窄。

3.3現代藥物治療作用機制目前，患者的標準治療包括一般建議（攝入足夠的鈣和維生素D、適度運動），藥物治療包括合成代謝和抗分解代謝藥物[36]；抗分解代謝藥物有雙磷酸鹽、和雌激素激動劑/拮抗劑；其作用機制：如雌激素通過降低骨骼對甲狀旁腺激素（PTH）作用的敏感性，增加降鈣素的產生，從而抑制（減少）骨吸收;促進腸道對鈣的吸收、減少鈣從腎臟排泄，進而增加血清鈣濃度；或通過骨骼雌激素受體從而直接影響骨轉換[37]；從而導致骨強度增加。合成代謝藥物例如間歇性PTH（特立帕肽、阿巴帕肽）等，如特立帕肽直接刺激成骨細胞形成[38]。治療骨質疏松癥藥物以減少骨吸收為主，其次增加骨形成，有研究發現部分藥物具有雙重作用。

4骨質疏松癥中醫藥干預研究

雖然現有的治療方法存在一定的局限性，但中醫藥提供了一個有潛力的替代方案。近年來，隨著中醫藥干預骨質疏松癥基礎和臨床研究的深入，中醫藥在骨質疏松治療方面表現出無限的潛在價值。

中藥干預 -catenin等信號通路1984年Wnt基因被首次發現，直到2001年， Wnt 信號通路被學者證實與骨量調節互為關聯，此后該信號通路越來越受到關注[39]。 Wnt 信號通路中分為 - cate-nin信號通路和非經典 Wnt 信號通路；經典 Wnt 信號通路即 Wnt/β -catenin信號通路。由 Wnt 配體、低密度脂蛋白受體相關蛋白（low-densitylipoprotein re-ceptorassociatedprotein，LRP）及卷曲蛋白家族受體（frizzled，FZD）組成[40-41]。 Wnt/β -catenin 信號通路可以通過促進骨髓間充質干細胞及成骨細胞的增殖及分化，增加其活性來促進成骨。相關研究發現中藥成分能夠影響 Wnt/β -catenin等關鍵信號通路，從而調控骨細胞的活動[42]。如《中國藥典》記載淫羊藿味辛甘，性溫，歸肝、腎經；相關研究發現，淫羊藿苷能夠通過 Wnt3a/β -catenin信號通路來促進MSCs增殖及向成骨細胞分化，增加骨密度（bonemineraldensi-ty，BMD）；同時淫羊藿苷可以預防卵巢切除術引起的骨質流失，并提高股骨和脛骨強度[43-44]。蛇床子：性溫，味苦，溫腎壯陽、祛風燥濕；研究發現蛇床子素通過增加BMP-2的表達從而激活 -catenin信號通路，來發揮抗OP作用。沈智等[45]探討骨碎補總黃酮對BMP-2mRNA的影響，結果發現中藥組、西藥組BMP-2mRNA表達高于陰性對照。樊繼波等[46]研究了骨碎補總黃酮對骨質疏松癥患者腰椎骨密度的影響，結果發現治療3個月后，試驗組的總有效率高于對照組；緩解患者腰腿疼痛及提高腰椎骨密度療效明顯。張莉麗等47研究了骨碎補總黃酮調控Wnt/LRP-5/β-catenin通路抗骨質疏松機制，結果發現骨質疏松模型 + 骨碎補總黃酮灌胃組大鼠的Wntl、LRP-5及 β-catenin，Runx2 的蛋白表達均呈顯著上升趨勢。

中藥復方治療骨質疏松癥療效確切，不但具有多靶點及副作用少等獨特優勢，同時也體現了中醫整體觀念與辨證施治，為進一步深入的探究 Wnt 通路與復方治療作用的機理，王大偉等[48]探討補腎益氣活血中藥復方治療骨質疏松的作用，結果發現骨密度、骨、腎組織Wnt3a蛋白均有不同程度的升高。譚友莉等[49]研究鄭氏補肝益腎丸的作用機制，結果發現骨小梁結構有所完整，排列更有序，破骨細胞數量明顯減少，OC水平顯著降低、 Wnt3 和 β -catenin蛋白表達顯著增加。齊雅茜等[50]研究固本增骨顆粒如何調控 Wntβ -catenin信號通路，結果發現骨小梁結構逐漸趨向成熟，厚度有所增加；高、中劑量組 Wnt7b 、TCF3表達量均升高。

中藥干預RANKL/RANK/OPG等相關信號通路研究表明，槐花提取物以劑量依賴性方式顯著抑制RANKL誘導的BMMs破骨細胞形成；可以顯著抑制破骨細胞分化相關基因的表達。然而，用槐花治療并未改變c-Fox 的表達[51-52]。劉康等[53]研究不同劑量骨碎補總黃酮對骨質疏松模型大鼠的影響中，結果發現雌二醇、OPG表達呈上升趨勢，RANK、RANKL表達呈下降趨勢；四者表達與骨碎補總黃酮的劑量呈現依賴性。在一項針對山茱萸-白芍酒炙的療效機制研究中，結果表明山茱萸和白芍酒炙配伍有改善炎癥的趨勢，同時OPG蛋白和基因表達水平升高，RANKL基因表達水平及RANKL、RANK蛋白表達水平降低[54]。杜仲及其提取物通過激活成骨細胞促進成骨細胞和抑制破骨細胞活性以抑制骨溶解來參與骨代謝[55]。體內研究表明，杜仲提取物通過改變OVX大鼠的骨密度和小梁微結構來改善骨生物力學質量[56]。體外證據表明，杜仲提取物可通過增加OPG和降低RANKL表達誘導原代成骨細胞增殖和分化，并抑制破骨細胞生成[57]。姜宜妮等[58]探討了墨旱蓮和女貞子治療絕經后骨質疏松模型鼠的作用機制，結果發現中高劑量組OPG/RANKL比值顯著增高，而RANK/RANKL比值顯著降低。

葉子豐等[59]探討益腎健骨方防治絕經后骨質疏松的作用機制，將各組提取的BMSCs培養，同時分離大鼠破骨前體細胞進行體外培養，將各組骨髓間充質干細胞與破骨前體細胞共培養；結果發現在共培養體系中模型 +0C 組RANKLmRNA與蛋白表達最高，益腎健骨方可降低RANKLmRNA及蛋白的表達。雷欣東等[]探討不同炮制山茱萸入方的六味地黃湯對去卵巢大鼠股骨OPG/RANK/RANKL基因表達的機制，發現不同炮制山茱萸入方的六味地黃湯都可修復股骨頭斷裂的骨小梁、減少脂肪空泡；提高OPGmRNA表達。曹端廣等[61]對加味陽和湯及其拆方對去卵巢骨質疏松大鼠的影響進行研究，結果發現A、B、C組大鼠股骨及腔骨BMD、BMC均顯著升高，骨小梁增多、間隙減小，血清ALP、RANKL、RANK水平下降。

除了對骨細胞的增殖、分化和凋亡的影響外，中藥還能夠影響骨細胞的功能。例如，一些中藥能夠提高骨細胞的合成和分泌能力，促進骨的形成。此外，一些中藥還能夠調節骨細胞的鈣離子代謝和吸收，促進鈣離子在骨骼中的沉積。這些成分通過調節細胞內信號通路和代謝過程，影響骨細胞的功能。

5小結

OP被譽為沉默的殺手，可導致OP脆性骨折等嚴重的并發癥。臨床上抗OP藥物往往伴有不同程度的副作用，限制了此類藥物的推廣和應用，中醫藥一直是防治OP的關注重點，近年來針對臨床和基礎研究的防治逐漸增加，祖國醫學抗骨質疏松的治療效果也得到了肯定，明確其作用途徑在防治OP過程中的功能十分重要。

Wnt/β-catenin 和OPG/RANKL/RANK等信號通路一直是研究熱點，在維持骨骼平衡中發揮著重要的作用。祖國醫學療法均可通過調控 -cate-nin和OPG/RANKL/RANK通路發揮防治OP的作用。目前關于中醫藥治療OP的相關機制研究取得一定成果，但今后可從多角度方面深入研究如：骨免疫、腸道菌群、鐵穩態等。中醫藥研究存在困境如：中藥單體成分的研究不符合中醫整體觀念的特點，而中藥復方成分較多，很難明確所有成分共同的作用機制及各成分的主次，因此，未來研究可以側重于中藥藥對的深人研究，將中醫辨證思想與現代實驗研究相結合。其次，開展標準化、多中心、隨機對照等臨床研究來驗證中藥對不同類型骨質疏松癥患者的療效和安全性；最后，重視中藥成分的標準化和劑量優化，確保其臨床應用的有效性和可靠性。

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