microRNA調控骨質疏松癥成骨分化機制及臨床轉化進展

[摘要] 骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨形成–吸收失衡為特征的代謝性骨病，其核心病理機制是骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）成骨分化受阻及破骨細胞活性異常。研究表明微RNA（microRNA，miRNA）通過表觀遺傳調控、細胞間通信及多信號通路交互網絡，在OP發生發展中發揮關鍵作用。根據現有的研究進展綜合分析miRNA在OP中的雙向調控機制：①促進成骨分化的miRNA（如miR-27a-3p）；②抑制成骨分化的miRNA（如miR-100-5p）；③雙向調控的miRNA（如miR-19家族）。進一步揭示miRNA通過Wnt/β-連環蛋白信號通路、骨形態發生蛋白/Smad信號通路及表觀遺傳修飾調控成骨分化的分子網絡，并探討其作為診斷標志物及治療靶點的潛力，為基于miRNA的OP精準診療策略提供理論依據，但需進一步推動從基礎研究向臨床應用的轉化。

[關鍵詞] 骨質疏松癥；microRNA；成骨分化；信號通路

[中圖分類號] R681" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.026

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種由骨形成減少和骨吸收增加引起的代謝性骨骼疾病。根據世界衛生組織定義，OP指在使用來自美國國家健康和營養檢查調查參考數據庫的規范數據時，骨質疏松癥在脊柱、髖部或腕部的骨密度低于年輕女性成人平均值2.5個標準差或以上^[1]。據報道，全球約18.3%的成年人罹患OP，其中女性患病率（23.1%）顯著高于男性（11.7%），且存在顯著地域差異（非洲39.5%，澳大利亞13.5%）^[2]。中國OP流行病學調查結果顯示50歲以上人群患病率為19.2%，女性達32.1%，男性6.0%；65歲以上人群患病率達32.0%，女性51.6%，男性10.7%；從以上數據可看出OP的發病率正隨著人口老齡化而顯著增加^[3]。

OP的核心病理機制是成骨–破骨偶聯失衡：骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）向成骨分化受阻，同時破骨細胞活性增強，最終導致骨吸收超過骨形成^[4]。研究表明微RNA（microRNA，miRNA）通過表觀遺傳調控機制深度參與骨代謝穩態的維持，其失調與代謝疾病有關^[5]。miRNA與靶信使RNA（messenger RNA，mRNA）中的3’端或5’端非翻譯區進行堿基配對，通過轉錄后調控抑制靶基因的表達，形成復雜的調控網絡^[6-7]。研究顯示miRNA可調控1/3的人類基因^[8-9]。一個miRNA可調節一個或多個基因，并參與許多重要的生命過程^[10]。同時miRNA可調節超過50%的編碼基因^[11-12]。因此基于miRNA的基因療法對治療OP具有巨大潛力。在骨組織中miRNA不僅通過Wnt/β-catenin信號通路、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/Smad信號通路等經典信號通路調控成骨分化標志物，還可通過外泌體介導細胞間通信，如破骨細胞分泌的miR-214-3p可抑制成骨細胞活性，形成“骨細胞對話”網絡^[13]。然而，目前針對OP中miRNA功能的研究仍存在以下局限：①多數研究聚焦單一miRNA的促/抑成骨作用，缺乏對雙向調控機制的系統解析；②miRNA的時空表達特異性及其與微環境互作的分子機制尚未明晰；③臨床轉化面臨遞送效率低、脫靶效應顯著等技術瓶頸^[14]?；诖?，本文系統綜述miRNA在OP成骨分化中的調控網絡，重點解析其多靶點、多通路交互作用，并探討基于miRNA的早期診斷與靶向治療策略，以期為推動OP精準醫學發展提供理論依據。

1" miRNA的生物學特性與調控機制

1.1" miRNA的生物合成與調控模式

miRNA是一長度約18～25種核苷酸（nucleotide，NT）的內源性非編碼RNA，其生成經歷經典的雙階段加工。核內加工：RNA聚合酶Ⅱ轉錄生成初級miRNA，經Drosha-DGCR8復合體剪切為前體miRNA（pre-miRNA）；胞質成熟：輸出蛋白5將pre-miRNA轉運至胞質，Dicer核糖核酸酶切割形成miRNA雙鏈，最終由阿戈納蛋白加載形成RNA誘導沉默復合體，通過種子序列（2～8NT）與靶mRNA的3’-非翻譯區[3’-非翻譯區（untranslated region，UTR）]互補結合^{[6-8， 15-16]}。miRNA通過轉錄后沉默調控基因表達：完全互補導致mRNA降解，部分互補則抑制翻譯^[17-18]。研究顯示單個miRNA可調控數百個靶基因，而同一基因可能受多個miRNA調控，形成復雜的調控網絡^[12-13]。

1.2 "miRNA在骨代謝中的核心作用

miRNA在骨骼形成過程中扮演重要角色，并通過調節成骨細胞與破骨細胞之間的平衡維持骨穩態；即miRNA通過調節成骨細胞、破骨細胞和骨細胞的分化、增殖、凋亡和自噬影響骨代謝^[19-20]。miRNA通過以下機制參與骨穩態調控：①決定細胞命運。調控BMMSC向成骨細胞或脂肪細胞分化的平衡[如miR-27a抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）促脂肪生成]^[21]；②介導細胞間通信。通過外泌體傳遞miRNA（如破骨細胞分泌miR-214抑制成骨活性）^[13]；③表觀遺傳修飾。靶向組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）或DNA甲基轉移酶，改變染色質可及性^[7]。部分miRNA調控骨代謝的不同作用見表1。

2" miRNA與OP的分子關聯

2.1 "miRNA表達譜的疾病特異性改變

OP患者中miRNA表達異常與骨代謝失衡密切相關：OP患者血清miR-21、miR-100顯著上調，與腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）呈負相關，而miR-29a、miR-133a下調^[28-29]。骨組織中miR-100- 5p水平較血清高4.2倍，直接抑制局部TMEM135表達^[24]。以上數據表明miRNA表達水平可能揭示疾病發生發展。

2.2" miRNA調控OP的核心信號通路

miRNA調控OP的核心信號通路：①Wnt/β- catenin通路。miR-34a通過抑制DKK1解除對低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6）的阻斷，促進β-catenin核轉位，激活成骨基因轉錄^[30]；miR-140-3p靶向磷酸酶和張力蛋白同源物，增強AKT磷酸化，間接激活Wnt信號^[31]。②BMP/Smad通路。miR-497通過抑制Smad 泛素化調節因子2，減少Smad1泛素化降解，促進成骨分化^[32]；miR-100-5p直接結合Smad1 mRNA，抑制其翻譯，阻斷BMP2誘導的骨形成^[25]。③PPARγ通路：miR-27a通過靶向PPARγ mRNA，抑制脂肪分化，維持BMMSC向成骨譜系分化^[24]。

3" 成骨分化與miRNA調控

3.1 "成骨細胞的分化階段與標志物

成骨細胞分化經歷多階段演化：BMMSC在增殖期可表達早期標志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；在基質成熟期分泌Ⅰ型膠原（type Ⅰ collagen，COL1A1）、骨橋蛋白；在礦化期表達晚期標志物骨鈣素（osteocalcin，OCN）、骨唾液酸蛋白^[33]。涉及的關鍵轉錄因子有RUNX2是成骨分化的“主開關”，可受miR-221（促進）和miR-133a（抑制）雙向調控；成骨細胞特異性轉錄因子（Osterix，Osx）是RUNX2下游效應因子，miRNA通過靶向Osx mRNA抑制或促進礦化^[34]。

3.2" miRNA調控成骨分化的時空網絡

miR-27a-3p在早期階段通過抑制ATF3，激活ALP表達^[22]；miR-433-3p在成熟階段靶向狄氏因子相關蛋白1（dickkopf-related protein 1，DKK1），增強Wnt信號，促進COL1A1合成^[26]；miR-34a在礦化階段通過抑制沉默調節蛋白1（sirtuin 1， SIRT1），提高OCN啟動子區組蛋白H3第9位賴氨酸乙?；揎?，加速基質鈣化^[30]。在雌激素缺乏的卵巢切除術（ovariectomy，OVX）小鼠模型中，miR-29b-3p通過抑制SIRT1激活PPARγ，導致BMMSC成脂分化增強，骨形成減少^[26]。在炎癥微環境中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導miR-542-3p表達上調3.5倍，轉而靶向BMP-7，阻斷成骨分化并誘導凋亡^[35]。

4" OP中miRNA對成骨細胞的作用機制

4.1 "miRNA調控成骨分化的核心模式

4.1.1 "促分化型miRNA：多靶點協同 "miR-27a-3p通過靶向抑制ATF3、肌細胞增強因子2C及PPARγ，協同激活RUNX2/Osx信號；Fu等^[22]通過雙螢光素酶報告實驗證實，miR-27a-3p直接結合ATF3 mRNA的3'-UTR，過表達miR-27a-3p可使人BMMSC的ALP活性提升2.1倍，鈣結節面積增加45%；You等^[23]發現miR-27a-3p通過抑制PPARγ阻斷BMMSC向脂肪細胞分化，成脂標志物表達降低65%；Xiao等^[21]通過OVX小鼠局部注射miR-27a-3p模擬物后，骨小梁體積分數提升35%，最大載荷增加28%。說明miRNA存在多靶點協同機制。

4.1.2 "抑分化型miRNA：阻斷成骨關鍵通路 "miR- 100-5p通過雙重靶點抑制BMP/Smad信號傳導；Wang等^[24]對比分析發現OP患者BMMSC中miR-100-5p表達上調2.3倍，TMEM135蛋白水平下降60%。TMEM135過表達可逆轉miR-100-5p的成骨抑制效應；Fu等^[25]發現miR-100-5p結合Smad1 mRNA的3'-UTR，導致Smad1蛋白表達下降70%，阻斷BMP2誘導的成骨分化；Al-Rawaf等^[29]發現血清miR-100-5p水平與腰椎BMD呈顯著負相關，受試者操作特征曲線下面積達0.79。miR-133a-5p通過靶向RUNX2抑制成骨分化晚期階段；Zhang等^[36]通過雙螢光素酶報告基因實驗顯示miR-133a-5p使RUNX2 3'-UTR螢光素酶活性下降70%；過表達miR- 133a-5p導致礦化結節面積減少55%，OCN mRNA表達下降60%；OP患者骨組織中miR-133a-5p水平較血清高3.2倍，提示局部調控優勢。

4.1.3 "雙向調控型miRNA：微環境依賴的功能可塑性" miR-19家族成員（miR-19a-3p、miR-19b-3p）通過不同靶點實現功能極化；Chen等^[37]發現miR- 19a-3p通過抑制組蛋白去乙酰化酶，增強RUNX2啟動子區修飾，促進ALP表達；Liu等^[38]發現miR-19b-3p靶向成骨正向調控因子，加劇骨吸收；Taipaleenm?ki等^[39]研究發現機械應力刺激可下調miR-19a/b表達，通過轉化生長因子β誘導因子同源盒蛋白1/RANKL軸恢復骨形成–吸收平衡。miR-542- 3p功能隨微環境變化動態變換：Zhang等^[40]發現在骨形成活躍期，miR-542-3p靶向SFRP1激活Wnt通路，促進COL1A1合成；Kureel等^[35]研究表明在炎癥因子刺激下，miR-542-3p轉為靶向BMP-7，誘導成骨細胞凋亡。

4.2 "miRNA調控網絡的臨床轉化潛力

Al-Rawaf等^[29]聯合研究表明檢測miR-21、miR-100-5p及骨鈣素可將OP早期診斷敏感度提升至94%；Li等^[13]發現破骨細胞來源外泌體miR-214- 3p水平較成骨細胞高4.5倍，可作為骨吸收動態監測指標，表明miRNA具有診斷標志物潛力。

5 "miRNA在OP中的臨床轉化價值

5.1 "miRNA作為診斷標志物的臨床應用

OP患者血清中特定miRNA表達譜發生改變將引起骨代謝相關指標變化；單一標志物（如miR-21）與腰椎骨密度呈負相關^[29]；還有miR-29a的表達水平較健康對照下降60%，與骨形成標志物骨鈣素呈正相關^[27]；而聯合miR-21、miR-100，骨鈣素診斷敏感度可提升至94%，優于傳統標志物^[29]。骨細胞來源的外泌體攜帶的miRNA具有微環境特異性；如破骨細胞外泌體miR-214-3p水平升高3.5倍，與骨吸收標志物呈正相關^[7]；Zhang等^[36]通過骨組織活檢發現miR-133a-5p在OP患者骨組織中高表達，直接抑制RUNX2翻譯；Wang等^[24]通過骨組織活檢發現miR-100-5p水平與OP患者骨組織表達高度一致，可作為無創替代指標。

5.2 "miRNA靶向治療的轉化進展

由脂質體包裹的miR-29a模擬物行局部注射，使OVX小鼠股骨BMD提升18%，骨小梁厚度增加25%^[27]；而鎖核酸修飾的anti-miR-100-5p通過靶向TMEM135，恢復BMMSC成骨分化能力^[24]；在基因編輯技術方面，成簇的規律間隔的短回文重復序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）/失活的CRISPR相關蛋白9（deactivated CRISPR-associated protein 9，dCas9）系統調控內源性miR-19a簇表達，可雙向調節骨形成與吸收^[39]。羥基磷灰石包被的脂質體可選擇性富集于骨組織，遞送效率較普通脂質體提升3倍^[14]；這種新的骨靶向納米載體有利于miRNA靶向治療。

5.3 "中成藥淫羊藿苷通過調控miRNA的潛在治療作用

近年來，中成藥及其活性成分通過調控miRNA表達干預OP的機制研究取得顯著進展，為中西醫結合治療提供新思路。研究表明中藥提取物可通過靶向特定miRNA，調控成骨分化相關信號通路，改善骨代謝失衡。淫羊藿作為傳統補腎壯骨中藥，其活性成分淫羊藿苷具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重活性^[41]。Xu等^[42]研究發現其通過調控miRNA網絡與信號通路，調控BMMSC成骨–脂肪生成平衡。淫羊藿苷通過抑制miR-23a表達，激活Wnt/β-catenin通路，解除其對LRP5的抑制作用，促進BMMSC成骨分化并抑制脂肪生成。Teng等^[43]通過體內實驗證實淫羊藿苷干預可上調卵巢切除大鼠骨組織中miR-335-5p水平，顯著改善骨密度及骨微結構。

6" 小結與展望

miRNA作為OP的關鍵調控分子，通過多靶點、多通路動態調節骨代謝平衡，研究成果正逐步從基礎機制解析向臨床轉化邁進。本文系統整合現有證據，總結核心發現并提出未來研究方向。

miRNA對成骨分化的作用存在雙向調控網絡：miRNA通過促分化（如miR-27a-3p靶向ATF3/ PPARγ）、抑分化（如miR-100-5p抑制TMEM135/ Smad1）及雙向調節（如miR-19家族靶向HDAC4/ EBF2）三類模式，動態調控成骨分化進程。同一miRNA可能因微環境差異呈現功能可塑性（如miR-542-3p靶向SFRP1或BMP-7），凸顯調控網絡的時空依賴性。存在信號通路交互網絡：miRNA通過干預Wnt/β-catenin（miR-34a-DKK1軸）、BMP/ Smad（miR-100-5p-Smad1軸）及PPARγ（miR-27a- PPARγ軸）等經典通路，形成協同或拮抗調控網絡。表觀遺傳修飾（如miR-206-HDAC4介導的組蛋白乙?；┻M一步放大信號傳導效應。具有一定的臨床轉化潛力：血清miR-21、miR-100聯合檢測診斷曲線下面積達0.91，優于傳統標志物，可作為輔助臨床診斷；納米載體遞送miR-29a模擬物可使OVX小鼠骨密度提升18%，可輔助臨床治療；而脫靶效應與遞送效率低仍是主要障礙。

雖然目前大多數研究表明部分miRNA對成骨分化的作用是抑制，部分是促進，但同時對其作用機制研究有待進一步深化，如結合單細胞測序與空間轉錄組技術，繪制miRNA在BMMSC不同分化階段的動態表達譜，識別微環境特異性調控節點（如機械應力響應miRNA）。開發pH/酶響應型納米顆粒（如羥基磷灰石–脂質體復合載體），實現骨吸收活躍區的靶向釋放；利用CRISPR/dCas9系統精準調控內源性miRNA簇（如miR-17-92簇），實現骨形成–吸收的動態平衡；基于堿基編輯技術修復致病性miRNA突變。建立OP患者miRNA分子分型（如miR-100高表達型、miR-29a低表達型），制定分層治療方案；結合人工智能預測患者對miRNA療法的響應率，優化給藥劑量與療程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–30）

（修回日期：2025–07–04）