血壓變異性和系統性免疫炎癥指數與腦小血管病患者發生顱內動脈負性重塑的相關性研究

【中圖分類號】R743【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0315

Association of Blood Pressure Variability and Systemic Immune-inflammation Index with Intracranial Arterial Negative Remodeling in Patients with Cerebral Small Vessel Disease

LI Bing'，XI Zhi’，WANGYang’，XIUJiaqi，GUOQiancheng2，YUChenchen’，SUNSiyu’，YANG Xiaopengl 1.DepartmentofNeurology，the SecondAfliated HospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450ooo，China 2.Departmentof Neurosurgery，the SecondAfiliated HospitalofZhengzhou University，Zhengzhou45oooo，China *Corresponding author：YANG Xiaopeng，Chiefphysician；E-mail：yaxipe39@126.com

【Abstract】BackgroundIntracranialarterialnegativeremodeling refers to stenoticchanges inthelarge intracranial arteriesandisapotentialindicatorofacceleratedatheroslerosisinthevesselwallIfleftuntreated，hisconditioncanlead to serious cardiovascularandcerebrovasculardiseases such asstrokeand myocardial infarction.However，researchon the influencingfactsofitracanalatealgatiemodeligissillidObjetiveTexploretelatioshiptlo presurevariability（BPV），thesystemicimmune-inflammationindex（SII），andintracranialarterialnegativeremodeling inpatients withcerebralsmall veseldisease（CSVD），andtoestablishapredictive model.MethodsAtotalof110patients with CSVDadmitedtotheSecondAfiliated HospitalofZhengzhouUniversitybetweenSeptember2O22andMarch2O24 wereenrolle inthestudy.Basedonimaging examinations，the brainarterialremodeling（BAR）score wascalculated，andthepatients were divided into two groups：the intracranial arterial negative remodeling group（BAR score lt; -1 standard deviation，17 cases） and the non-negative remodeling group（BAR score ?-1 standard deviation，93 cases）.Clinical data were collected，and dynamic blood pressure monitoringwasconducted.MultivariateLogisticregressionanalysiswasperformed toidentifyfactorsthat maycontribute tointracranialarterialnegativeremodeling inCSVDpatients.Thepredictivevalueof thesefactorsforintracranial arterial negative remodeling was evaluated using receiver operating characteristic（ROC）curve analysis.Aditionally，a nomogram predictive model was constructedand itsclinicalutilitywas asessed.ResultsThere were statisticallysignificant diferences betweentheintracranialarterialnegativeremodelinggroupandthenon-negativeremodelinggroupintermsofistory of hypertension，SII，24-hoursystolicblood pressure standard deviation（24 hSSD），and24-hoursystolic blood pressure coefficient of variation （24 hSCV）（ Plt;0.05 ）. Multivariate Logistic regression analysis revealed that a history of hypertension （OR=23.192，95%CI=1.029-522.644，P=0.048），SII elevated（OR=1.005，95%CI=1.000-1.010， P =0.041），and 24hSDelevated（OR=3.510，95%CI=1.155-10.671，P=0027）wereriskfactorsfor intracranialarterialnegativeremodeling in CSVD patients.TheareaundertheROCcurve（AUC）forSIand24hSSD inpredicting intracranialarterialnegativeremodeling was 0.797（95%CI=0.670-0.924，Plt;0.001） and 0.933（95%CI=0.885-0.980， P lt;0.001），respectively.Based on SI and 24 hSSD，anomogram predictive modelwas developedtopredicttheoccurrenceof intracranialarterial negativeremodeling in CSVD patients.Internal validationshowedthattheidealcurveclosely matchedthe predictivecurve.ConclusionElevated Snd 24hSDareriskfactorsforintracranialarterialnegativeremodeling inCSVDpatientsandhaveacertainpredictivevaluforits occurrence.ReducingSIand24hSSDmayhaveclinicalvalueinpreventing theonsetof itracranialarterialnegativereodeling.

【Key words】Cerebral small vessel diseases；Intracranial arterial negative remodeling；Blood pressure variability; Systemic immune-inflammation index；Nomogram

腦小血管病（cerebral smallvesseldisease，CSVD）是一種常見但易被患者忽視的腦血管疾病，約 20% 的卒中是由CSVD引起[1]。顱內動脈負性重塑是指顱內大動脈由于各種原因向內收縮，導致管壁面積減少的現象[2]。負性重塑可通過斑塊形成或內膜增生加重管腔狹窄，常可以在新發動脈粥樣硬化病變中觀察到負性重塑現象［3」，其被認為是動脈粥樣硬化可能的前兆［4]。

有研究表明，血壓變異性（bloodpressurevariability，BPV）是獨立于高血壓之外的另一種重要心腦血管危險因素[5]。BPV升高會增加腦血管疾病如腦卒中、癡呆和認知能力下降的風險[6-7]。除此之外，較高的BPV會導致彌漫性動脈粥樣硬化進展，表現為左心室質量指數或頸動脈內膜中層厚度升高[6，8]。系統性免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）是基于血常規指標的一種新型指數，可反映機體炎癥狀態，這一簡單而廉價的指數已得到廣泛研究，并已被證明可預測許多心腦血管和腫瘤疾病的預后[9-10]

顱內大、小血管在結構上相連，受到同樣的血流動力學的影響，具有相同的危險因素，CSVD患者合并顱內大動脈粥樣硬化以及顱內動脈重塑的情況較為常見「1]。顱內大動脈負性重塑引起血管狹窄，常會伴隨更高的CSVD影像學總負荷，導致不良的CSVD預后[12]。因此，預測顱內動脈負性重塑的發生，對于評估CSVD患者的預后具有重要價值。本研究擬探討BPV和SII與CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的相關性，并構建相應的預測模型，為臨床醫師預防CSVD患者發生不良預后提供參考依據。

1對象與方法

1.1研究對象

篩選2022年9月一2024年3月收治于鄭州大學第二附屬醫院神經內科的CSVD患者110例為研究對象。

納入標準：（1）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》［13]中的相關診斷標準；（2）可以入院進行磁共振成像（MRI）及磁共振血管造影（MRA）影像學檢查；（3） 24h 動態血壓監測記錄有效；（4）對本研究知情同意。

排除標準：（1）臨床基線及影像學資料不完整；（2）急性心腦血管疾病患者，如急性缺血性腦卒中、腦出血、蛛網膜下腔出血、心肌梗死等；（3）患有其他可導致腦白質高信號的疾病，如代謝性腦病等；（4）有發熱、感染等急性炎癥反應的患者；（5）合并其他嚴重的器質性疾病。

本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批件號：2024094）。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集：收集患者資料包括性別、年齡、吸煙史（定義為吸煙 gt;10 支 /d ，累計1年以上）、飲酒史（定義為攝入酒精含量 gt;50g/d ，累計1年以上）、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、中性粒細胞計數（neutrophil，Neu）、血小板計數（platelet，PLT）、淋巴細胞計數（lymphocytes，Lym），計算SI（ SII=Neu×PLT/ Lym）。

1.2.2血壓相關指標收集：患者攜帶本院便攜式血壓儀行 24h 動態監測血壓，主要監測指標為 24h 平均收縮壓（ 24h systolic blood pressure， 24hSBP ）、 24h 平均舒張壓（ 24h diastolic blood pressure， 24hDBP ）、24h 收縮壓標準差（ 24h systolic blood pressurestandard deviation， 24hSSD ）、 24h 收縮壓變異系數（ 24h systolic blood pressure coefficient of variation，24hSCV ）、 24h 舒張壓標準差（ 24h diastolic bloodpressure standard deviation， 24hDSD ）、 24h 舒張壓變異系數（ 24h diastolic blood pressure coefficient ofvariation， 24hDCV ）。變異系數 Σ=Σ 標準差/均值。

1.2.3影像學檢查：本研究使用德國西門子 3.0T MRI掃描儀獲取原始數據，所用序列包括時間飛躍法血管影造（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）、磁敏感加權成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）、T1加權成像（T1weighted imaging，T1WI）及FLAIR。

1.2.4顱內動脈直徑的測量及動脈重塑的評分：將入組患者的TOF-MRA序列原始數據（DICOM格式）導入醫學圖像處理軟件3DSlicer5.6.1，使用SegmentEditor模塊進行顱內動脈的三維重建及配準，所有重建操作由同一專業人員完成，以確保血管在3DSlicer軟件的三維重建的一致性。測量基底動脈腦橋段、雙側頸內動脈顱內段、大腦前動脈A1段、大腦中動脈M1段、大腦后動脈P1段、椎動脈V4段共11條動脈最大的動脈直徑，對于在原始TOF-MRA序列中未顯影的動脈，定義其直徑為O。腦動脈重塑（brainarterialremodeling，BAR）評分計算方法為：上述11條動脈直徑總和除以11，代表顱內動脈重塑的程度[14]。計算BAR評分的平均值和標準差并進行標準化，以評估顱內動脈重塑。BAR評分 lt;-1 倍標準差的患者被定義為顱內動脈負性重塑個體；BAR評分 ?-1 倍標準差的患者被定義為顱內動脈非負性重塑個體[14-15]，見圖1。

1.3 統計學方法

根據相關文獻，樣本量通常為納人多因素Logistic回歸分析中的自變量個數5、10倍或20倍[16]。本試驗共19個自變量，考慮到只有部分自變量會最終納入多因素Logistic回歸分析，且可能會有 20% 失訪，粗算樣本量 n=19×5×1.2=114 。故本試驗納入110例樣本。采用SPSS26.0軟件進行數據分析，以 ）表示正態分布的計量資料，兩組比較采用兩獨立樣本 Φ_t 檢驗；以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示非正態分布的計量資料，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗；以相對數表示計數資料，兩組比較采用 χ² 檢驗。對可能影響顱內動脈負性重塑的因素進行多因素Logistic回歸分析。應用受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標對CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的預測價值，并計算ROC曲線下面積（AUC）。采用R4.2.0軟件包，構建列線圖預測模型，同時做內部驗證，并進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，綜合評價模型預測準確性，最后用決策曲線分析（decisioncurveanalysis，DCA）評價模型的臨床價值。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料

本研究共納入110例符合納入標準的患者，顱內總動脈平均直徑為（ 3.05±0.36 ）mm。根據影像學檢查及BAR評分將患者分為顱內動脈負性重塑17例、顱內動脈非負性重塑93例。本研究共納入4種CSVD影像學特征：腔隙性腦梗死、腦白質高信號、擴大的血管周圍間隙和腦微出血。其中顱內動脈負性重塑組：腔隙性腦梗死6例，腦白質高信號8例，擴大的血管周圍間隙10例，腦微出血1例。顱內動脈非負性重塑組：腔隙性腦梗死32例，腦白質高信號24例，擴大的血管周圍間隙54例，腦微出血5例。

2.2 兩組臨床資料比較

顱內動脈負性重塑組與顱內動脈非負性重塑組患者年齡、性別、糖尿病史、高脂血癥史、飲酒史、吸煙史、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、Hcy、 24hSBP 、 24hDBP 、 24hDSD 、 24hDCV 比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。顱內動脈負性重塑組患者高血壓史比例、SII、 24hSSD 、 24hSCV 高于顱內動脈非負性重塑組，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.3多因素Logistic回歸分析

以是否發生顱內動脈負性重塑（賦值：是 ⁼¹ ，否 =0 ））為因變量，以高血壓史（賦值：是 ⁼¹ ，否 =0 ）、SII（賦值：實測值）、 24hSSD （賦值：實測值）、 24hSCV （賦值：實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，合并高血壓史、SII升高、 24hSSD 升高是CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的危險因素（ Plt;0.05 ），見表2。

2.4SII、24hSSD預測CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的ROC曲線

SII預測CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的AUC為0.797（ 95%CI=0.670～0.924 ， Plt;0.001 ），最佳截斷值為 472.63×10⁹/L ，靈敏度為 76.5% ，特異度為 77.4% 24hSSD 預測CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的AUC為0.933（ 95%CI=0.885～0.980 ， Plt;0.001 ），最佳截斷值為13.24，靈敏度為 94.1% ，特異度為 84.9% ，見圖2。

2.5CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的列線圖預測模型的建立及臨床價值評價

基于SII、 24hSSD 建立CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的列線圖預測模型，見圖3。對其進行內部驗證，并進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗， P=0.9274 ，提示預測值與真實值間無顯著差異，見圖4。DCA結果提示使用該模型有很好的臨床實用性，可以使受試者獲益，見圖5。

3討論

CSVD是一種慢性全球性腦血管疾病，主要涉及顱內的小血管，隨著磁共振成像的發展，檢出率也逐漸提高[17]。顱內動脈重塑是指顱內動脈對生理和病理刺激的適應性反應，可發生內向收縮或外向擴張「18]。相較于顱內動脈正性重塑，顱內動脈負性重塑常會促進動脈粥樣硬化形成，加重動脈狹窄[3]。有研究結果表明，顱內動脈負性重塑與CSVD之間有密切關系，CSVD組織病理學常能觀察到顱內動脈管腔縮窄，管壁增厚的負性重塑現象「19]。可能的原因是，顱內大、小血管在結構上相連接，當顱內大動脈發生負性重塑時會影響下游腦小血管的血流動力學，進而導致CSVD影像學高負荷[11-12]。具體到CSVD的不同影像學分型，顱內動脈負性重塑和腔隙性腦梗死的嚴重程度、腦白質高信號的分級、擴大的血管周圍間隙等級評分均呈正相關[20]可能的機制為顱內動脈負性重塑與CSVD具有相同的危險因素，如糖類和脂質的代謝紊亂綜合征[21]。因此及早干預顱內動脈負性重塑有一定的臨床意義。

本研究以CSVD患者為研究對象，應用3D-slicer軟件對TOF-MRA原始序列進行三維重建，測量了腦內包括前后循環在內的11條顱內動脈最大直徑，計算得出BAR評分。該評分可以較為全面地反映顱內動脈整體重塑情況。然而，既往的研究只研究單一動脈，且對重塑率的定義局限于斑塊處管周面積，只能反映局部血管重塑情況［22-23] 。

3D-slicer軟件可通過各種成像技術直接可視化患者的解剖結構，通過對TOF-MRA原始序列進行三維重建，測量出的直徑較為準確、可靠［24]。還有一些較為先進的方法如高分辨率核磁及血管內超聲可以對管腔內部斑塊情況進行顯示，但這些顱內大血管的局部粥樣硬化斑塊并不能體現全腦血管的整體重塑情況，通常情況下應用于介入操作的術前評估[25］。且這些影像學檢查費用高，綜合評估血管狀況過程繁瑣，使用基于入院血常規的炎癥指數SII和BPV指標 24hSSD 預測和評價顱內動脈重塑更為經濟方便。

顱內動脈壁由3層膜組成：內、中、外膜。內膜與中膜被內彈性膜隔開，內彈性膜含有較多的血管平滑肌細胞和巨噬細胞，是參與動脈重塑的主要成分［26]。負性重塑主要受兩個因素的影響；血流動力學和炎癥反應。血流動力學改變影響血管張力，吸引炎癥細胞，導致血管重塑[27]。巨噬細胞活化增加、炎癥細胞浸潤和平滑肌細胞表型改變可發生在重塑前期［28]，導致更多的動脈粥樣硬化斑塊形成，而無論局部的粥樣硬化斑塊是內向還是外向生長，整段血管整體上是內向收縮的趨勢。可能的原因是：局部斑塊引起血流量降低，導致血管剪切力下降，為調節剪切力平衡，血管反饋性向內收縮，從而形成血管負性重塑［23］

既往研究表明，BPV升高會導致血管僵硬受損和血管損傷，是頸動脈粥樣硬化和僵硬度的重要指標，而與平均血壓無關[29]。較大范圍的血壓波動會增加血管內壓力，導致血流速率的增加，會引起促氧化過程的持續激活，增加還原型輔酶I（NADH）氧化酶活性和各種刺激黏附分子表達[30]，而氧化應激即可通過相應的信號通路促進動脈平滑肌細胞重塑[31]。較高的 BPV還會通過血管緊張素Ⅱ系統介導的慢性炎癥引起與血管平滑肌細胞增殖和細胞外基質沉積相關的小動脈硬化改變，導致管腔狹窄和閉塞即負性重塑的出現[32]。同時有研究表明，高血壓患者的血管剪切應力增加，會吸引更多炎癥細胞，同時常伴隨更高的血管緊張素Ⅱ、內皮素-1產生，從而導致血管內向重塑［27]

中性粒細胞／淋巴細胞比值（eutrophil/lymphocyteratio，NLR）、血小板／淋巴細胞比（platelet/lymphocyteratio，PLR）是目前公認的炎性標志物，可作為評估心腦血管疾病病情發展的重要指標[33]。中性粒細胞通常與急性炎癥反應相關，淋巴細胞與免疫系統相關，血小板通過分泌促炎細胞因子參與動脈粥樣硬化過程的開始和進展［34］，有研究提示，高NLR更容易發生腸系膜上動脈血管重塑［35]。頸動脈狹窄程度也與NLR、PLR之間存在顯著相關性[34］，SII是由中性粒細胞、淋巴細胞及血小板組成的一種全新的、能反映機體炎癥狀態的生物標志物，較NLR和PLR更為靈敏[36]。SI也已被證實與頸動脈重塑嚴重程度獨立相關[37]。炎癥和血流動力學在引起血管重塑方面的機制是相互影響、彼此聯系的［38]。本研究基于 SII、 24hSSD 建立CSVD 患者發生顱內動脈負性重塑的列線圖預測模型，有較好的臨床預測價值。

本研究有一定的局限性：首先，本研究僅局限于單個研究中心，結論相對來說比較片面。其次，本研究兩組樣本量偏差過大，不可避免會產生一定的偏倚。最后，24h 動態血壓監測時間較短，測量結果可能存在系統誤差。

綜上所述，SII、 24hSSD 與CSVD患者發生顱內動脈負性重塑聯系密切，SII和 24hSSD 是CSVD患者發生顱內動脈負性重塑的獨立危險因素，SII和24hSSD對CSVD患者發生顱內動脈負性重塑有較好的預測價值。CSVD患者發生顱內動脈重塑常導致CSVD患者影像學高負荷和不良預后，因此早期干預SII和 24hSSD 等可能的危險因素，能夠極大降低CSVD患者的不良結局發生，對CSVD患者的預后具有積極意義。

作者貢獻：李冰提出總體研究目標，設計研究方案，進行論文初稿的撰寫；奚志、王洋收集臨床數據；李冰、修佳琦、郭前成使用3D-slicer軟件構建模型并測量直徑；于晨晨、孫斯雨對數據進行統計學分析并作圖；楊霄鵬對研究可行性進行分析，把控論文的整體內容及質量。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-08-10；修回日期：2024-10-11） （木文編輯．毛亞斂）