肺動脈高壓治療進展

高漢華 陳 燦 黃石安

【摘要】 肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生及重構和微血栓病灶形成為主要特征的一種疾病[1]。患者最終往往死于右心衰竭。PAH是一種進展性疾病,預后較差,目前缺乏有效的治療方案。近年來,一些新的藥物和治療方法開始應用于臨床,使患者的生活質量和臨床預后不斷改善, 現將最近的治療進展綜述如下。

【關鍵詞】 肺動脈高壓;治療;進展

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肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生及重構和微血栓病灶形成為主要特征的一種疾病[1]。臨床上主要表現為勞力性呼吸困難、氣短、乏力、胸痛、暈厥等。患者最終往往死于右心衰竭。最近WHO 定義PAH的標準為:靜息狀態下肺動脈平均壓(MPAP) > 25 mm Hg或運動時MPAP> 30 mm Hg。PAH 是一種進展性疾病,預后較差,目前缺乏有效的治療方案。近年來,一些新的藥物和治療方法開始應用于臨床,使患者的生活質量和臨床預后不斷改善, 現將最近的治療進展作一綜述。

1 常規治療

1.1 限制體力活動 鼓勵適當的活動,避免重體力活動,防止勞累后暈厥。不鼓勵用水溫較高的熱水洗澡,防止暫時的外周血管舒張導致全身低血壓和暈厥[2]。

1.2 吸氧 低氧是導致肺血管強烈收縮的因子,長期低流量吸氧可以減輕肺血管痙攣,降低肺血管阻力,并對體循環影響不大。但長時間高濃度吸氧可導致肺損傷,且對有大量右向左分流的先天性心臟病患者使用氧療還是有爭議的[2]。

1.3 抗凝 在一些肺動脈高壓患者中原位微血栓的存在已經得到證實。早在1984年,Fuster等[3]已經報道了抗凝可以提高肺動脈高壓患者的生存率。服用華法令患者的目標國際標準化比值(INR)為1.5～2.5。

1.4 利尿劑 利尿劑使用于有明顯右心衰竭癥狀的患者中,可減少血容量,降低右心前負荷,明顯改善臨床癥狀。但短期大量使用利尿劑可導致低血壓、暈厥、電解質紊亂甚至腎功能衰竭。

1.5 強心劑 洋地黃應用于難治性右心功能衰竭和(或)房性心律失常的患者中以及多巴胺、多巴酚丁胺等用于終末期肺動脈高壓患者可以改善臨床癥狀[2]。

1.6 鈣離子拮抗劑(CCBs) 平滑肌細胞過度增生和血管收縮一直被認為在肺動脈高壓的發病中起重要作用。許多關于CCBs治療肺動脈高壓的研究相繼報道[4],得出的結論是,長期應用大劑量CCBs可以延長對該類藥物敏感患者(10%～20%)的生存期,而對該藥不敏感患者長期服用后可因低血壓而導致死亡率增加。建議使用長效的、血管選擇性高的CCBs治療,如長效硝苯地平、地爾硫卓或氨氯地平等。維拉帕米因其潛在的負性變力效應而被禁用,但是很少有患者對CCBs長期敏感[5]。

2 前列環素類藥物

前列環素是花生四烯酸的代謝產物,主要由血管內皮細胞產生,對動、靜脈具有強大的舒血管作用,并能抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增殖[6]。目前臨床應用的前列環素制劑有:靜脈應用的依前列醇、皮下注射制劑曲前列環素、口服制劑貝前列環素、吸入制劑伊洛前列環素等。

2.1 依前列醇 第一種用于治療PAH的前列環素類藥物。依前列醇在循環中的半衰期約為3～5 min,需要通過靜脈持續給藥。一般從小劑量開始(1～2 mg/(kg?min)),以1～2 mg/(kg?min) 的速度逐漸上調劑量。多數患者的穩態劑量在20～40 mg/(kg?min)之間。注意不能突然停藥,以免部分患者癥狀惡化甚至死亡。常見的不良反應有下頜痛、頭痛、腹瀉、臉紅、腿痛、嘔吐;嚴重的并發癥通常與中心靜脈導管有關, 如膿血癥、泵衰竭、中心靜脈導管脫位等,嚴重可危及生命。Barst等[7]進行一組8l例多中心、隨機安慰劑對照實驗表明,依前列醇應用2周后,6 min步行距離(6MWD)明顯增加,血流動力學參數顯著改善,肺血管阻力下降21%。

2.2 曲前列環素 一種前列環素類似物,半衰期長達3 h ,常溫下性質穩定,可以持續皮下注射和靜脈注射。其不良反應主要有下頜痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹及注射部位疼痛。一項多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗[8]納入470例IPAH或由肺動脈分支結構和功能改變引起的伴有先天性左向右分流、結締組織病、心功能Ⅱ～Ⅳ級的肺動脈高壓(PAH)患者,隨機分成常規治療聯合持續皮下注射曲前列環索組和常規治療聯合持續皮下注射安慰劑對照組。12周后曲前列環索組與安慰劑組比較,6MWD平均增加16 m,其中IPAH患者增加19 m,且其作用在一定程度上呈現劑量相關性。PAH的癥狀、體征、呼吸困難指標顯著改善,運動耐力有極大的提高。

2.3 貝前列環素 貝前列環素是生物學性質最穩定、具有口服活性的前列環素類似物,空腹服藥吸收迅速,30 min達最大血藥濃度,半衰期為35～40 min。從1995年起,在日本應用貝前列環素治療肺動脈高壓。主要的不良反應與擴張體循環血管有關,通常發生在用藥起始階段,長期應用可以耐受。另一項隨機、雙盲、對照研究[9]納入116例各種原因PAH患者,均為NYHA心功能Ⅱ ～Ⅲ級,結果相對于安慰劑組,貝前列環素組6MWD3個月時增加22 m,6個月時增加31 m,9和12個月時與治療前比較6MWD無明顯增加,血流動力學與治療前相比無改善。兩組生存率亦無差異 ,該研究提示該藥的療效可能隨時間延長而減弱。

2.4 伊洛前列環素 一種對前列環素受體有高度親和力的內源性前列環素類似物。伊洛前列環素化學性質穩定,可以通過口服、靜脈、吸入來治療PAH,其血漿半衰期是20～25 min。伊洛前列環素單次吸入后持續時間約60 min。一項歐洲多中心隨機、雙盲、對照研究[10]共納入203例心功能Ⅲ ～Ⅳ級的多種病因引起的PAH患者,將6MWD增加10%和心功能改善作為復合終點。3個月時吸入伊洛前列環素組6MWD平均增加36 m,IPAH亞組則增加59 m,而且心功能、生活質量、Mahler呼吸困難指數的改善程度均明顯高于安慰劑組。吸入伊洛前列環素是治療PAH的一個安全、有效、易耐受的方法,在歐洲,現已批準用于治療心功能Ⅱ～ Ⅲ級的PAH患者。但其t1/2 相對較短,吸入30～90 min后作用消失,每日需多次吸入。不良反應有咳嗽和全身血管擴張的相關癥狀。

3 內皮素受體拮抗劑

內皮素1( ET1) 是已知的作用最強和效應最持久的血管活性肽,在血管緊張性調節中起到重要的作用。ET1有2個受體:內皮素A受體 (ETA)和 內皮素B 受體(ETB) ,當ETA 受體激活后,促使血管收縮。內皮素(ET)受體拮抗劑對于PAH具有明顯的治療作用,可能的作用機制主要表現在以下幾方面: ①作用于血管平滑肌的ET 受體,阻斷ET的激動作用,直接降低肺血管的緊張性; ②通過降低肺動脈中膜肥厚,增加血管的孔徑實現肺部血管的良性重構。

3.1 波生坦,最早應用于臨床的非選擇性ET 受體拮抗劑。Rubin[11]等在2002年報道了BREATHE1試驗,為期4個月,包括213例NYHA心功能Ⅲ級的肺動脈高壓患者的波生坦隨機實驗,結果表明波生坦組在活動耐力、肺動脈壓力、肺血管阻力、心輸出量方面均有明顯改善。波生坦已被美國和歐洲批準應用于NYHA Ⅲ～ Ⅳ級PAH患者。

3.2 安貝生坦 一項初步二期臨床試驗[12]考查了安貝生坦在PAH患者中四種劑量的有效性及安全性。在這項雙盲、劑量相關的研究中,入組了64例患者,均為心功能Ⅱ～Ⅲ級的IPAH或與結締組織病相關,減肥藥引起或HIV感染相關的PAH患者。在明確使用12周的安貝生坦后,患者再隨機接受12周的1 mg, 2.5 mg, 5 mg或10 mg,1次/d的安貝生坦治療。結果發現每一組的6 min步行距離,Brog呼吸困難指數,心功能分級,整體易患性, mPAP和心臟指數都有統計學意義的提高,不良反應是輕度的,與劑量無關,包括血清轉氨酶升高至正常值上限3倍以上。Blablock等采用心臟MRI評價安貝生坦治療前后心臟結構和功能的變化,安貝生坦治療2年的PAH患者,右室射血分數和右室舒張末期容積較基線時明顯改善,提示安貝生坦可逆轉PAH心臟重構。當前,安貝生坦對于PAH患者仍是一種實驗用藥。

3.3 塞他生坦 在第一個塞他生坦治療PAH隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗[13]中178個IPAH或與結締組織病相關的PAH,先天性肺2體循環分流相關的PAH患者入組,在12周的治療后,塞他生坦提高了他們的活動耐力和心功能分級。德國Tian等對PAH大鼠模型的研究顯示,塞他生坦可以降低右室收縮壓和肺心病嚴重程度。

4 磷酸二酯酶5抑制劑

血管平滑肌內NO激活可溶性的鳥苷酸環化酶,產生環磷酸鳥苷(cGMP),舒張平滑肌。磷酸二酯酶5(PDE5)可以特異性的降解cGMP ,cGMP 的產生速率和PDE5介導的降解速率之間的平衡決定了cGMP的濃度和血管平滑肌的張力。PDE5抑制劑通過抑制PDE5活性,減少cGMP降解,提高肺血管平滑肌細胞cGMP濃度,使血管平滑肌松弛,血管擴張,肺動脈壓降低,同時PDE5抑制劑有抗增生作用,可以逆轉血管重構。

西地那非短期的血流動力學作用效果已經與其它磷酸二酯酶抑制劑, 包括伐地那非和他達拉非, 在PAH患者中做過對比。伐地那非在初期顯示出最大的快速效應,但缺乏西地那非和他達拉非的肺選擇性。他達拉非對肺血管的擴張反應好像是最持久的。與西地那非相比,伐地那非和他達拉非并不能提高動脈氧合作用。口服磷酸二酯酶抑制劑的潛在劑量相關副作用包括頭痛、臉紅、消化不良、低血壓,尤其是和其他包括硝酸鹽的血管擴張藥物一起服用時。

Singh等[14]以隨機雙盲方式分配2O例肺動脈高壓患者,接受安慰劑或西地那非治療6周,經2周的洗脫期后,相互交叉,治療后顯示:西地那非能顯著降低肺動脈壓和提高運動量,明顯改善肺動脈高壓患者的癥狀、血流動力學和心功能。但由于西地那非用于治療肺動脈高壓時間短,有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的腎損害,是否能長期使用目前仍有爭議[15]。

5 Rho 激酶抑制劑

Rho 激酶介導低氧誘導的內皮型一氧化氮合酶表達降低,進而使NO生成減少,導致血管收縮。Rho激酶抑制劑能預防和治療低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠PAH。其機制可能是通過抑制Rho/Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達,從而改善內皮依賴性的血管舒張,抑制肺動脈平滑肌細胞增殖并促進其凋亡,減少炎性細胞的浸潤。法舒地爾是目前研究比較多的Rho 激酶抑制劑。Fukumoto等[16]觀察了法舒地爾單次給藥對9 例嚴重PAH 患者的急性作用,發現法舒地爾可以輕度降低肺動脈壓力、增加心指數,明顯降低肺血管阻力,且未引起低血壓等不良反應。

6 他汀類藥物

近年來有文獻報道在動物實驗中他汀類藥物能有效減輕甚至逆轉PAH以及肺血管重構。目前研究最多的是辛伐他汀治療PAH。Nishimura等[17]用辛伐他汀對已形成嚴重PAH的大鼠模型進行了研究,結果顯示對照組大鼠肺動脈壓兩周內進一步惡化并出現部分死亡;而辛伐他汀組的大鼠肺動脈壓力在6 周內明顯下降,右心室肥厚程度、小動脈中膜厚度、血管阻塞分數、新生內膜厚度進行性下降。Girgis 等[18]對大鼠慢性低氧性PAH模型使用辛伐他汀進行干預,結果顯示,辛伐他汀明顯減輕了PAH的形成。治療組的右心室肥厚程度、肺泡內血管的肌化程度、小動脈中膜厚度較對照組也明顯減輕。以上試驗提示辛伐他汀不僅能減輕不同病因大鼠PAH 的形成,甚至還能逆轉已形成的嚴重PAH。目前對辛伐他汀減輕PAH的機制尚不清楚,可能作用機制:①對內皮細胞的作用:他汀類藥物可抑制血管內皮細胞增殖,誘導血管內皮細胞凋亡,改善血管內皮細胞功能;②對肺動脈平滑肌細胞的作用:他汀類藥物可抑制肺動脈血管平滑肌的增殖,誘導平滑肌細胞凋亡;③對ET1的作用:辛伐他汀可通過降低動脈內皮細胞前ET-1 基因的轉錄速率,有效抑制ET-1介導的血管收縮;④對前列環素的作用:他汀類藥物通過抑制Rho 基因而上調環氧化酶22 (COX22)的表達,從而使前列環素生成增加。前列環素可使內皮細胞釋放NO,NO 又使前列環素生成增加;⑤對局部炎性反應的作用:他汀類藥物除了降血脂外,還有抗增殖和抗炎性反應的作用[19]。間質金屬蛋白酶(MMP)可通過參與降解基底膜和平滑肌細胞的遷移和增殖,促使PA H 形成。而辛伐他汀可通過抑制炎性細胞浸潤, 降低吸煙誘導的MMP29活性[20]。辛伐他汀治療PAH 的臨床研究已初步證實其有益的作用,且他汀類藥物已廣泛被冠心病患者長期服用,無明顯不良反應,故其可能在PAH 患者的治療中會有較好的應用前景。

7 結語

綜上所述,隨著對PAH 發病機制研究的不斷深入,以及在發病不同途徑新藥物的臨床應用,給PAH 治療開辟了廣闊的前景。這些藥物和新的治療方法在臨床上應用時間較短,對其遠期療效觀察的研究還較少,尚需進一步研究得出更為明確的結論,以提高對PAH的治療水平。

參 考 文 獻

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