普瑞巴林聯合硫辛酸在痛性糖尿病神經病變中的臨床應用

葉茂，張敏，于靜

論著·臨床

普瑞巴林聯合硫辛酸在痛性糖尿病神經病變中的臨床應用

葉茂，張敏，于靜

目的觀察普瑞巴林聯合硫辛酸治療痛性糖尿病神經病變的療效和安全性。方法痛性糖尿病神經病變患者88例隨機分為普瑞巴林組28例(A組)、硫辛酸組30例(B組)以及普瑞巴林聯合硫辛酸組30例(C組)。3組基礎治療相同，A組給予普瑞巴林口服，B組給予硫辛酸靜脈滴注，2周后改為口服，C組給予普瑞巴林聯合硫辛酸治療。觀察治療前及治療2周、4周后疼痛視覺模擬評分(VAS)變化、神經傳導速度改變以及不良反應。結果與治療前比較，3組患者治療2周及4周后VAS評分均明顯下降(P<0.05)，且C組A組(71.4%)>B組(46.7%)(P<0.05)。與治療前比較，B、C組神經傳導速度均增加，且B、C組的神經傳導速度較A組均增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。3組比較，總不良反應發生率差異無統計學意義(P﹥0.05)。結論普瑞巴林聯合硫辛酸治療糖尿病神經病理性疼痛療效顯著，值得臨床推廣。

普瑞巴林；硫辛酸；痛性糖尿病神經病變

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，是一組以感覺和自主神經病變癥狀為主要臨床表現的周圍神經疾病。目前我國痛性糖尿病神經病變的患病率約為糖尿病患者的40%～50%，針對神經病理性疼痛的常用藥物有阿片類藥物、局部麻醉藥、非甾體抗炎藥等，療效尚不盡如人意，且各類藥物都有各自的局限性(如不良反應大、具有成癮性、耐受性差等)[1]，本文采用普瑞巴林聯合硫辛酸治療痛性糖尿病神經病變取得了顯著療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年8月—2013年6月在我院住院并確診為痛性糖尿病神經病變(DPNP)患者88例，準入標準[1]：(1)診斷明確的糖尿病患者；(2)診斷明確的DPN患者；(3)疼痛視覺模擬評分≥4分；(4)篩選期前1周未曾服用過其他作用于中樞及外周的鎮痛藥物；(5)患者簽署治療同意書。排除標準：妊娠、哺乳期婦女；對普瑞巴林或其成分過敏，乳糖不耐受，乳糖酶缺乏，惡性貧血，急性或慢性乙肝或丙肝，HIV感染；有特殊家族遺傳史，神經系統疾病患者，與DPN或神經病變導致的皮膚異常無關的其他疼痛綜合征患者。88例隨機均分為3組，普瑞巴林組(A組)28例：男16例，女12例；年齡45～65(55.6±9.5)歲；糖尿病病程3.2～18.0(10.6±6.8)年，DPN病程0.5～4.0(2.9±0.9)年；BMI(27.6±5.3)kg/m2。硫辛酸組(B組)30例：男16例，女14例，年齡47～66(56.8±8.7)歲；糖尿病病程5.0～18.0(11.5±5.8)年，DPN病程0.6～5.0(3.8±0.7)年；BMI(28.3±6.2)kg/m2。普瑞巴林聯合硫辛酸組(C組)30例：男13例，女17例，年齡45～67(54.8±8.9)歲；糖尿病病程5.0～17.5(11.5±5.6)年，DPN病程0.6～4.0(3.6±0.6)年；BMI(26.7±5.1)kg/m2。3組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均予以飲食控制，輔以胰島素每天2～3次皮下注射以及口服降糖藥治療，使血糖達標。A組：普瑞巴林(輝瑞制藥公司生產)75 mg/次口服，每天2次，連用2周，若疼痛緩解不明顯加量至300 mg/d，2周；B組：硫辛酸注射液600 mg/d 加入0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，每天1次，連用2周，后改為硫辛酸片600 mg/d口服，每天1次，2周；C組：在B組的基礎上，聯合普瑞巴林150 mg/d口服，每天2次，同樣可根據疼痛程度加量至300 mg/d，2周?？傊委煏r間為4周。治療期間，同時積極治療糖尿病并發癥及其他慢性病，控制血壓，調節血脂等，但不采用其他止痛相關治療。

1.3 觀察指標 (1)疼痛程度：重度為疼痛劇烈難以忍受，對日常生活有明顯影響，伴感覺消失，麻木；中度為疼痛可以忍受，對生活有一定影響，伴感覺減退；輕度為間有輕度疼痛，對生活無影響，伴感覺稍減退。(2)視覺模擬評分(VAS評分)：0分為無癥狀，10分為劇痛，中間部分為不同程度疼痛。(3)神經傳導速度：使用Keypoint Workstation, Keypoint 4型肌電圖/誘發電位儀(Medtronic公司)測定正中神經和腓總神經的運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)；(4)記錄不良反應(包括眩暈、嗜睡、共濟失調、水腫等)的發生率。

1.4 療效判斷 治療效果以治療前后VAS評分來評定：(1)顯效：臨床癥狀消失或明顯好轉，VAS下降率>80%，腱反射恢復或明顯改善。(2)有效：臨床癥狀減輕，腱反射好轉。(3)無效：疼痛癥狀未見改善，腱反射無改變?？傆行?顯效率+有效率。

2 結 果

2.1 VAS評分、臨床療效比較 與治療前比較，3組患者治療2周、4周后VAS評分均明顯下降(P<0.05)；但治療2周及4周后VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后VAS評分比較，C組A組>B組(P均<0.05)。見表2。

注：與治療前比較，aP<0.05；與A組同時點比較，bP<0.05；與B組同時點比較，cP<0.05

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

2.2 神經傳導速度比較 治療前各組神經傳導速度差異無統計學意義(P﹥0.05)。與治療前比較，A組無顯著變化，B組和C組的神經傳導速度均增加(P<0.05)。與A組比較，B組和C組正中神經以及腓總神經的MNCV和SNCV增加，差異具有統計學意義(P<0.05)。而B組與C組之間差異無統計學意義(P﹥0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.05；與A組治療后比較，bP<0.05

2.3 不良反應 2例患者出現頭暈和嗜睡，均未行特殊處理，1周后自行緩解，無1例因不良反應退出研究。

3 討 論

我國糖尿病患病率1980年低于1%，1994年為2.5%，2002年為2.7%，2007年增加至9.7%[1]。糖尿病神經病變是一種常見的和嚴重的全球性健康問題，是以外周神經功能障礙為特征，導致麻木、燒灼感、刺痛和疼痛等為主要臨床表現的周圍神經疾病。據統計，患糖尿病病程>25年患者將近50%合并糖尿病神經病變，且11.6%的1型糖尿病以及32.1%的2型糖尿病患者合并痛性糖尿病神經病變[2]。但其病因和發病機制尚不完全清楚。其危險因素與患者年齡、病程、血糖控制優劣以及并發癥的管理等有關[3]。

糖尿病慢性并發癥的控制和治療研究表明慢性高血糖是糖尿病神經病變的主要病因。究其原因主要有以下幾點[4]：(1)由醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶介導，細胞內山梨醇增高以及肌醇降解，最終導致Na+-K+-ATP酶活性下降，細胞內鈣離子集聚，神經傳導減慢，進一步發展為不可逆的軸突神經膠質病變以及脫髓鞘；(2)蛋白激酶C被激活，特別是β2亞型，合成二酰甘油增多，可能損傷神經內膜血流量；(3)糖基化終末產物(AGEs)的形成，在神經元表面與特異性受體相結合而發揮損傷效應，使氧化應激進一步增強，并激活核結合因子-κB(NF-κB)造成血管神經受損。因此，良好的血糖控制和抑制氧化應激是治療糖尿病神經病變的中心環節。本組患者均采取了嚴格的血糖控制，根據實際情況盡可能使血糖控制達標，但同時也要盡量避免低血糖的發生。

氧化應激在糖尿病發病機制中的作用近來引起人們的關注。糖尿病狀態下，活性氧(ROS)的產生和氧化應激水平升高。研究提示ROS是重要的細胞內信使，可以活化幾乎所有已知的信號傳導通路如蛋白激酶(PKC)旁路，多元醇旁路以及AGEs形成等，促使糖尿病并發癥的發生。ROS還通過破壞細胞，改變特異性細胞功能來影響內皮功能，對外周神經元和施萬細胞也有影響，并導致其軸突變性和脫髓鞘病變[5]。 硫辛酸作為一種強抗氧化劑，被廣泛用于治療痛性糖尿病神經病變。大量研究證明，靜脈滴注硫辛酸300～600 mg/d 2～4周的治療是安全的，并且可以顯著提高神經傳導速度以及緩解神經癥狀[6～8]。本結果表明，硫辛酸治療DPN的總有效率為46.7%，VAS評分顯著下降，表明單用硫辛酸治療DPN有一定的療效，但其緩解疼痛效果有限，必要時需聯合用藥。

2004年7月和12月，普瑞巴林分別被歐洲以及美國FDA批準用于治療痛性糖尿病周圍神經病變。普瑞巴林是神經遞質γ-氨基丁酸的類似物，是一種具有鎮痛、抗驚厥以及抗焦慮的活性α2-配體。α2-配體是一種電壓門控通道的輔助蛋白，能參與鈣流入突觸前電壓敏感通道，減少神經末梢鈣離子的內流，從而導致谷氨酸和去甲腎上腺素等神經遞質的釋放，從而發揮鎮痛、抗焦慮以及抗驚厥的作用。Fehrenbacher等[9]在大鼠的研究中發現，給普瑞巴林后，在炎性反應致敏的脊髓組織降鈣素、P物質和基因相關肽等感覺神經肽釋放減少。Vasudevan等[10]研究發現，α-硫辛酸聯合普瑞巴林組相比單獨普瑞巴林不僅能更好地緩解疼痛，改善睡眠的干擾，此外神經傳導速度有明顯改善，并且無明顯不良事件。上述研究表明，無論在動物實驗還是臨床試驗，普瑞巴林在治療糖尿病痛性周圍神經病變有較好的鎮痛效果以及耐受性和安全性。

本結果顯示單用普瑞巴林治療DPN具有較好的效果，總有效率可達71.4%，VAS評分由(6.50±0.67)分下降至(2.85±0.70)分，表明單用普瑞巴林治療效果也較理想。聯合應用硫辛酸以及普瑞巴林能否提高治療效果，國內鮮有報道。本文顯示C組聯用硫辛酸之后，患者正中神經和腓總神經的運動神經以及感覺神經傳導速度較治療前明顯提高,與國外文獻報道一致[9]。普瑞巴林的最主要不良反應為眩暈與嗜睡，其發生率隨著使用劑量的增大而明顯，這與Freeman等[11]報道的不良反應發生率比較偏低，有可能是本組使用劑量偏小緣故。

總之，痛性糖尿病神經病變的病因呈多種機制相互交織，一種藥物或一種方法作用有限，根據患者的臨床情況制定綜合、個體化治療方案是今后研究的方向。我們予以有效地控制血糖以及營養神經，同時堅持改善患者疼痛的臨床癥狀，使患者生活質量明顯改善，值的臨床推廣。

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10 Vasudevan DNM,Safety OM.Alpha lipoic acid and pregabalin combination versus pregabalin monotherapy in improving pain and nerve conduction velocity in type 2 diabetes associated impaired peripheral neuropathic condition.[MAINTAIN]:results of a pilot study[J].Ann Indian Acad Neurol,2014,17(1):19-25.

11 Freeman R,Durso-Decru E,Emir B,et al.Efficacy,safety,and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Care,2008,31(7):1448-1454.

Therapeuticeffectofpregabalinandalphalipoicacidondiabetesmellituswithpainfulneuropathy

YEMao,ZHANGMin,YUJing.

DepartmentofEndocrinology,CentralHospitalofEnshiPrefecture,HubeiProvince,Enshi445000,China

ZHANGMin,E-mail:youxiang_zm@126.com

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of pregabalin combined lipoic acid in the treatment of painful diabetic neuropathy.MethodsEighty-eight cases of painful diabetic neuropathy were randomly divided into the pregabalin group with 28 cases (group A), lipoic acid group of 30 patients (group B) and pregabalin combined lipoic acid group of 30 patients (group C). Three groups of patients

the same basic treatment, group A received oral pregabalin, group B was treated with lipoic acid infusion, 2 weeks later changed to oral, group C was treated with pregabalin and lipoic acid treatment. The pain visual analog scale (VAS), changes of nerve conduction velocity and adverse reaction were observed before and after treatment and 2 week, 4 weeks after treatment.ResultsCompared with before treatment, after treated for 2 weeks and 4 weeks, 3 groups of patients' VAS were significantly decreased (P<0.05), and group C< group A < group B (P<0.05), and 4 weeks after treatment, the total efficiency were in the order of group C (86.7%)>group A (71.4%) > group B (46.7%) (P<0.05). Compared with before treatment, nerve conduction velocity was increased in group B and C, the nerve conduction velocity in group B and C better than in group A, the differences were statistically significant (P<0.05). The total adverse reaction rate had no significant difference among the 3 groups (P>0.05).ConclusionPregabalin combined lipoic acid revealed good effect in the treatment of diabetic neuropathic pain.

Pregabalin; Alpha lipoic acid; Painful diabetic peripheral neuropathy

445000 湖北恩施土家族苗族自治州中心醫院內分泌科

張敏，E-mail:youxiang_zm@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.018

2014-05-17)