α 硫辛酸對糖尿病周圍神經病變氧化應激及脈搏波傳導速度的影響

黃虹　楊丕堅　李舒敏　呂以培

【摘要】 目的 觀察α硫辛酸（ALA）對糖尿病周圍神經病變（DPN）的氧化應激及脈搏波傳導速度的影響。

方法 將83例2型糖尿病并發 DPN 的患者隨機分為兩組，觀察組43例，給予ALA 600 mg，加入100 ml生理鹽水中避光靜脈滴注，每日1次；對照組40例，給予甲鈷胺500 μg肌肉注射1次/d，兩組均連續治療2周。治療前后檢測兩組患者血清丙二醛（MDA）水平和超氧化物歧化酶（SOD）水平，并進行脈搏波傳導速度（PWV）測定。

結果 與治療前相比，對照組SOD顯著升高，PWV顯著下降（P<005），觀察組SOD顯著升高，MDA、PWV顯著下降（P<0.01）；與對照組比較，治療后觀察組的SOD、MDA及PWV較對照組改善更為明顯（P<005或0.01）。

結論 ALA能減輕DPN 患者的氧化應激，改善動脈僵硬度。

【關鍵詞】 α硫辛酸；丙二醛；超氧化物歧化酶；脈搏波傳導速度；糖尿病周圍神經病變

中圖分類號： R587.2 文獻標識碼：A 文章編號：10031383（2014）02017403

DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.02.012

Influence of αlipoic acid on oxidative stress and pulse wave velocity of diabetic peripheral neuropathy

[HJ2][HJ]

HUANG Hong，YANG Pijian，LI Shumin，LV Yipei

（Department of Endocrinology，the Second People's Hospital of Qinzhou，Qinzhou 535000，Guangxi，China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】 Objective To observe the influence of αlipoic acid （ALA） on the oxidative stress and pulse wave velocity of diabetic peripheral neuropathy （DPN）.

Methods 83 patients with type 2 diabetes and DPN were randomly divided into the observation group（43 cases） and the control group （40 cases）.The observation group was given 600 mg of ALA which was added to 100 ml of saline and taken by patients by intravenous drip once a day.The control group was given 500 μg of mecobalamine once a day by intramuscular injection.Both groups were treated for 2 weeks in succession.Then，the serum level of methane dicarboxylic aldehyde（MDA） and superoxide dismutase（SOD） before and after treatment in both groups were tested，and the pulse wave velocity（PWV）was measured.

Results Compared with those before treatment，the SOD level of the control group significantly increased after treatment， while their PWV decreased significantly（P<005）.In addition，the SOD，MDA and PWV of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<005 or 001）.

Conclusion ALA can alleviate oxidative stress and improve arterial stiffness of DPN patients.

【Key words】 α lipoic acid；mecobalamine；malonaldehyde；superoxide dismutase；pulse wave velocity；diabetic peripheral neuropath

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，其發病機制尚未完全闡明，目前氧化應激學說備受關注。Brownlee提出“糖尿病并發癥的共同機制”學說，認為氧化應激是引起糖尿病并發癥的統一機制[1]。α硫辛酸（ALA）是一種強抗氧化劑，通過清除活性氧和自由基，并可再生體內其他抗氧化劑，從而改善機體高氧化應激狀態[2]，治療糖尿病神經病變效果明確，在臨床上得到廣泛應用[3]。本研究旨在觀察抗氧化劑ALA治療對2型糖尿病周圍神經病變患者的氧化應激和脈搏波傳導的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年5月～2013年10月在我院內分泌科住院的2型糖尿病并發周圍神經病變患者83例，隨機分為兩組，觀察組43例，男23例，女20例，平均年齡（5521±1060）歲，平均病程（851±243）年，平均空腹血糖（FBG）為（586±064）mmol/L，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為（712±035）%，平均體重指數為（2466±230）kg/m2；對照組40例，男20例，女20例，平均年齡（5478±1023）歲，平均病程（837±272）年，平均FBG為（579±067）mmol/L，平均HbA1c為（703±026）%，平均體重指數為（2410±224）kg/m2。兩組患者在年齡、性別、病程、FBG水平、HbA1c等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

2型糖尿病診斷符合世界衛生組織（WHO）1999年標準。有周圍神經病變臨床癥狀、體征，肌電圖檢查存在周圍神經病變。

1.3 排除標準

糖尿病急性并發癥、急性感染、妊娠、腦卒中、心肌梗死、惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能不全、近期服用調脂藥或者維生素C或者維生素E等抗氧化的藥物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神經病變。

1.4 治療方法

所有患者均積極控制血糖，觀察組給予 ALA 600 mg，加入100 ml生理鹽水中避光靜脈滴注，每日1次；對照組給予甲鈷胺500 μg肌肉注射1次/d，兩組均連續治療2周。

1.5 觀察指標

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黃嘌呤氧化酶法檢測，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法檢測。

1.6 脈搏波傳導速度（PWV）測定

囑患者在檢查前1天停服降壓藥物，勿吸煙、 飲濃茶及咖啡。所有患者檢查前安靜休息15 min，采用日本Colin公司生產的VP1000全自動動脈硬化測定儀測定PWV。

1.7 統計學方法

采用SPSS 11.5統計分析軟件，計量資料用均數±標準差（-±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結 果

與治療前相比，對照組SOD顯著升高，PWV顯著下降（P<005），觀察組SOD顯著升高，MDA、PWV顯著下降（P<0.01）；與對照組比較，治療后觀察組的SOD、MDA及PWV較對照組改善更為明顯（P<005或0.01）。見表1。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一 ，其早期可表現為指端感覺異常，后期可出現運動神經受累，肌力減低甚至肌萎縮和癱瘓[4]，嚴重影響了患者的生活質量。糖尿病周圍神經病變的發病機制十分復雜 ，研究結果顯示氧化應激在糖尿病周圍神經病變的發病中起著重要作用[5]。糖尿病狀態下，活性氧（ROS）的產生及氧化應激水平升高，同機體抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂質過氧化、細胞內蛋白及酶變性和DNA損害，最后導致細胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的細胞內信使，可以活化幾乎所有已知的信號傳導通路。在高糖狀態下，線粒體電子傳遞鏈產生過多的ROS，通過抑制還原型輔酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等機制，進而促使糖尿病并發癥的發生[6]。有效改善氧化應激狀態，能延緩甚至逆轉糖尿病周圍神經病變的進展。血漿SOD是檢測體內氧化應激的指標之一，它是體內最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除劑，能將體內氧化反應產生的過氧化氫還原為水，防止過氧化氫和氧自由基對機體組織細胞的損害，其活性測定可代表機體抗氧化與氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基與脂質反應后的產物，是檢測體內氧化應激的另一指標。ALA 是強抗氧化劑， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 減輕機體氧化應激反應，提高機體抗氧化水平[7]，改善微循環狀態，增加神經營養血管的血流量，治療DPN。本研究顯示，觀察組患者使用ALA治療2周后，SOD活力顯著增高（P<001），提示ALA能增強機體抗氧化應激的能力；MDA水平顯著減少（P<001），表明ALA能清除過氧化脂質， 減輕氧化應激狀態。

2型糖尿病是動脈粥樣硬化的危險因素，脈搏波傳導速度（PWV） 測定是評價動脈硬度和擴張性的簡單方法，具有無創、重復性好、測量精確[8]等特點，是臨床上評價動脈粥樣硬化的常用指標。目前研究認為PWV和所測量節段的動脈彈性呈負相關，PWV值越大，表示動脈僵硬度越大，順應性越差。PWV值越小，表示動脈僵硬度越小，順應性越好。氧化應激是動脈粥樣硬化形成的重要原因，抗氧化治療可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于穩定斑塊，也可通過減少斑塊內基質的降解使斑塊穩定。從而有助于防止動脈粥樣硬化的形成[9]。本研究結果顯示，觀察組患者經過ALA治療2周后，PWV顯著下降（P<001），提示ALA能改善動脈僵硬度，延緩動脈粥樣硬化的形成。

綜上所述，我們認為，ALA能減輕DPN 患者的氧化應激，改善動脈僵硬度。

參 考 文 獻

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.內分泌代謝病學[M].北京：人民衛生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 鋼.脈搏波傳導速度變化在動脈粥樣硬化性疾病診治中的意義[J].心血管康復醫學雜志，2008，17（5）：507510.

[9] 張衛國，李 農，胡曉娟，等.α硫辛酸對臂踝脈搏波速度變化影響的干預研究[J].新疆醫科大學學報，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（編輯：梁明佩）

1.2 診斷標準

2型糖尿病診斷符合世界衛生組織（WHO）1999年標準。有周圍神經病變臨床癥狀、體征，肌電圖檢查存在周圍神經病變。

1.3 排除標準

糖尿病急性并發癥、急性感染、妊娠、腦卒中、心肌梗死、惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能不全、近期服用調脂藥或者維生素C或者維生素E等抗氧化的藥物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神經病變。

1.4 治療方法

所有患者均積極控制血糖，觀察組給予 ALA 600 mg，加入100 ml生理鹽水中避光靜脈滴注，每日1次；對照組給予甲鈷胺500 μg肌肉注射1次/d，兩組均連續治療2周。

1.5 觀察指標

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黃嘌呤氧化酶法檢測，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法檢測。

1.6 脈搏波傳導速度（PWV）測定

囑患者在檢查前1天停服降壓藥物，勿吸煙、 飲濃茶及咖啡。所有患者檢查前安靜休息15 min，采用日本Colin公司生產的VP1000全自動動脈硬化測定儀測定PWV。

1.7 統計學方法

采用SPSS 11.5統計分析軟件，計量資料用均數±標準差（-±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結 果

與治療前相比，對照組SOD顯著升高，PWV顯著下降（P<005），觀察組SOD顯著升高，MDA、PWV顯著下降（P<0.01）；與對照組比較，治療后觀察組的SOD、MDA及PWV較對照組改善更為明顯（P<005或0.01）。見表1。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一 ，其早期可表現為指端感覺異常，后期可出現運動神經受累，肌力減低甚至肌萎縮和癱瘓[4]，嚴重影響了患者的生活質量。糖尿病周圍神經病變的發病機制十分復雜 ，研究結果顯示氧化應激在糖尿病周圍神經病變的發病中起著重要作用[5]。糖尿病狀態下，活性氧（ROS）的產生及氧化應激水平升高，同機體抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂質過氧化、細胞內蛋白及酶變性和DNA損害，最后導致細胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的細胞內信使，可以活化幾乎所有已知的信號傳導通路。在高糖狀態下，線粒體電子傳遞鏈產生過多的ROS，通過抑制還原型輔酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等機制，進而促使糖尿病并發癥的發生[6]。有效改善氧化應激狀態，能延緩甚至逆轉糖尿病周圍神經病變的進展。血漿SOD是檢測體內氧化應激的指標之一，它是體內最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除劑，能將體內氧化反應產生的過氧化氫還原為水，防止過氧化氫和氧自由基對機體組織細胞的損害，其活性測定可代表機體抗氧化與氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基與脂質反應后的產物，是檢測體內氧化應激的另一指標。ALA 是強抗氧化劑， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 減輕機體氧化應激反應，提高機體抗氧化水平[7]，改善微循環狀態，增加神經營養血管的血流量，治療DPN。本研究顯示，觀察組患者使用ALA治療2周后，SOD活力顯著增高（P<001），提示ALA能增強機體抗氧化應激的能力；MDA水平顯著減少（P<001），表明ALA能清除過氧化脂質， 減輕氧化應激狀態。

2型糖尿病是動脈粥樣硬化的危險因素，脈搏波傳導速度（PWV） 測定是評價動脈硬度和擴張性的簡單方法，具有無創、重復性好、測量精確[8]等特點，是臨床上評價動脈粥樣硬化的常用指標。目前研究認為PWV和所測量節段的動脈彈性呈負相關，PWV值越大，表示動脈僵硬度越大，順應性越差。PWV值越小，表示動脈僵硬度越小，順應性越好。氧化應激是動脈粥樣硬化形成的重要原因，抗氧化治療可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于穩定斑塊，也可通過減少斑塊內基質的降解使斑塊穩定。從而有助于防止動脈粥樣硬化的形成[9]。本研究結果顯示，觀察組患者經過ALA治療2周后，PWV顯著下降（P<001），提示ALA能改善動脈僵硬度，延緩動脈粥樣硬化的形成。

綜上所述，我們認為，ALA能減輕DPN 患者的氧化應激，改善動脈僵硬度。

參 考 文 獻

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.內分泌代謝病學[M].北京：人民衛生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 鋼.脈搏波傳導速度變化在動脈粥樣硬化性疾病診治中的意義[J].心血管康復醫學雜志，2008，17（5）：507510.

[9] 張衛國，李 農，胡曉娟，等.α硫辛酸對臂踝脈搏波速度變化影響的干預研究[J].新疆醫科大學學報，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（編輯：梁明佩）

1.2 診斷標準

2型糖尿病診斷符合世界衛生組織（WHO）1999年標準。有周圍神經病變臨床癥狀、體征，肌電圖檢查存在周圍神經病變。

1.3 排除標準

糖尿病急性并發癥、急性感染、妊娠、腦卒中、心肌梗死、惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能不全、近期服用調脂藥或者維生素C或者維生素E等抗氧化的藥物；慢性酒精中毒及有其他因素引起的神經病變。

1.4 治療方法

所有患者均積極控制血糖，觀察組給予 ALA 600 mg，加入100 ml生理鹽水中避光靜脈滴注，每日1次；對照組給予甲鈷胺500 μg肌肉注射1次/d，兩組均連續治療2周。

1.5 觀察指標

血清超氧化物歧化酶（SOD） 活力用黃嘌呤氧化酶法檢測，血清丙二醛（MDA）水平用硫代巴比妥酸法檢測。

1.6 脈搏波傳導速度（PWV）測定

囑患者在檢查前1天停服降壓藥物，勿吸煙、 飲濃茶及咖啡。所有患者檢查前安靜休息15 min，采用日本Colin公司生產的VP1000全自動動脈硬化測定儀測定PWV。

1.7 統計學方法

采用SPSS 11.5統計分析軟件，計量資料用均數±標準差（-±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結 果

與治療前相比，對照組SOD顯著升高，PWV顯著下降（P<005），觀察組SOD顯著升高，MDA、PWV顯著下降（P<0.01）；與對照組比較，治療后觀察組的SOD、MDA及PWV較對照組改善更為明顯（P<005或0.01）。見表1。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一 ，其早期可表現為指端感覺異常，后期可出現運動神經受累，肌力減低甚至肌萎縮和癱瘓[4]，嚴重影響了患者的生活質量。糖尿病周圍神經病變的發病機制十分復雜 ，研究結果顯示氧化應激在糖尿病周圍神經病變的發病中起著重要作用[5]。糖尿病狀態下，活性氧（ROS）的產生及氧化應激水平升高，同機體抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂質過氧化、細胞內蛋白及酶變性和DNA損害，最后導致細胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的細胞內信使，可以活化幾乎所有已知的信號傳導通路。在高糖狀態下，線粒體電子傳遞鏈產生過多的ROS，通過抑制還原型輔酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等機制，進而促使糖尿病并發癥的發生[6]。有效改善氧化應激狀態，能延緩甚至逆轉糖尿病周圍神經病變的進展。血漿SOD是檢測體內氧化應激的指標之一，它是體內最重要的抗氧化酶之一，也是天然的氧自由基清除劑，能將體內氧化反應產生的過氧化氫還原為水，防止過氧化氫和氧自由基對機體組織細胞的損害，其活性測定可代表機體抗氧化與氧自由基清除能力。MDA是活性氧自由基與脂質反應后的產物，是檢測體內氧化應激的另一指標。ALA 是強抗氧化劑， 可以清除大部分活性氧和氧自由基， 減輕機體氧化應激反應，提高機體抗氧化水平[7]，改善微循環狀態，增加神經營養血管的血流量，治療DPN。本研究顯示，觀察組患者使用ALA治療2周后，SOD活力顯著增高（P<001），提示ALA能增強機體抗氧化應激的能力；MDA水平顯著減少（P<001），表明ALA能清除過氧化脂質， 減輕氧化應激狀態。

2型糖尿病是動脈粥樣硬化的危險因素，脈搏波傳導速度（PWV） 測定是評價動脈硬度和擴張性的簡單方法，具有無創、重復性好、測量精確[8]等特點，是臨床上評價動脈粥樣硬化的常用指標。目前研究認為PWV和所測量節段的動脈彈性呈負相關，PWV值越大，表示動脈僵硬度越大，順應性越差。PWV值越小，表示動脈僵硬度越小，順應性越好。氧化應激是動脈粥樣硬化形成的重要原因，抗氧化治療可抑制低密度脂蛋白的氧化，有利于穩定斑塊，也可通過減少斑塊內基質的降解使斑塊穩定。從而有助于防止動脈粥樣硬化的形成[9]。本研究結果顯示，觀察組患者經過ALA治療2周后，PWV顯著下降（P<001），提示ALA能改善動脈僵硬度，延緩動脈粥樣硬化的形成。

綜上所述，我們認為，ALA能減輕DPN 患者的氧化應激，改善動脈僵硬度。

參 考 文 獻

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：16151625.

[2] Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：814.

[3] Ghibu S，Richard C，Vergely C，et al.Antioxidant properties of an endogenous thiol：Alphalipoic acid，useful in the prevention of cardiovascular diseases[J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（5）：391398.

[4] Liu F，Zhang Y，Yang M，et al.[Curative effect of alphalipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a clinical study][J]. [Article in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87（38）：27062709.

[5] Kovrazhkina EA.[Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication][J].[Article in Russian].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112（5）：4145.

[6] 廖二元.內分泌代謝病學[M].北京：人民衛生出版社，2012：1377.

[7] Balkis Budin S，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom J Morphol Embryol，2009，50（1）：2330.

[8] 王 鋼.脈搏波傳導速度變化在動脈粥樣硬化性疾病診治中的意義[J].心血管康復醫學雜志，2008，17（5）：507510.

[9] 張衛國，李 農，胡曉娟，等.α硫辛酸對臂踝脈搏波速度變化影響的干預研究[J].新疆醫科大學學報，2010，33（9）：10561059.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-16）

（編輯：梁明佩）