哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

朱燕亭宋旸李少軍李滿祥

作者單位： 710061 西安交通大學醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科

【關鍵詞】支氣管哮喘；慢性阻塞性肺疾病；重疊綜合征

支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是兩種常見的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘是一種以廣泛多變的可逆性氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥與氣道高反應性相關。而COPD是一組以不完全可逆性氣流受限為特征的，病情呈進行性發展的氣道慢性炎癥性疾病。以前認為哮喘和COPD是兩種不同的疾病，具有不同的定義、致病機理、臨床特征及治療指南。但在臨床實踐中發現很大一部分慢性氣道疾病患者，尤其是老年患者，同時具有哮喘和 COPD的特征，稱之為哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)。2014年更新版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)也提出了ACOS的概念。有研究顯示約20%的氣道阻塞性疾病患者存在哮喘與COPD重疊綜合征，而在70歲以上氣道阻塞性疾病患者中其發生率達到50%以上[1]。此外，研究表明ACOS患者呼吸系統癥狀更多、肺功能下降更快、生活質量也更差[2]。但目前對于ACOS的病因、發病機理、臨床特征等尚無定論。現就上述問題的研究現狀做一綜述。

一、 ACOS的病因

目前認為ACOS的產生可能與哮喘和COPD這兩種疾病具有共同的始動因素或危險因素有關。“荷蘭假說”認為哮喘、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫是同一種氣道疾病的不同臨床表型，這些表型受環境及自身多種因素的影響[3]。也就是說，哮喘與COPD具有共同的起源，而在隨后的疾病進展中，一種疾病表型在多種因素的影響下演變成另一種疾病表型。研究發現哮喘、COPD及ACOS具有許多共同的危險因素，如性別、年齡增長、感染、氣道高反應性、吸煙、過敏反應、急性加重、環境污染等。流行病學研究發現，兒童呼吸系統疾病與成年后的肺功能損傷的發生有關[4]。胎兒或兒童時期暴露于危險因素，如煙霧暴露、感染、低出生體重等，可能與成年后哮喘和COPD的發生有關聯[5]。

二、 ACOS的發病機理

ACOS與哮喘和COPD的發病機制相類似，哮喘與COPD重疊綜合征的發病機理可能亦與氣道的炎癥/免疫機制和/或肺泡實質及氣道的結構改變有關[6]。

1. 氣道的炎癥/免疫機制: 哮喘主要表現為由CD4+T(Th2)淋巴細胞介導的以嗜酸性粒細胞和肥大細胞增高為特征的氣道慢性炎癥。而COPD則表現為由CD8+T(Th1)淋巴細胞介導的以中性粒細胞和巨噬細胞增高為主的炎癥。有研究發現嚴重的哮喘及吸煙的哮喘患者具有與COPD相似的特征，即痰液內中性粒細胞計數顯著增高[7-8]。同時，一些COPD患者也存在嗜酸性粒細胞性炎癥，這種炎癥改變與氣道的可逆性相關[9]。研究發現，哮喘與COPD的急性加重過程中其炎癥形式會發生改變[10]。慢性哮喘急性加重過程伴隨著顯著的中性粒細胞的聚集；突然發作的嚴重哮喘患者出現中性粒細胞計數急劇升高；COPD急性加重期，患者肺組織中嗜酸性粒細胞廣泛聚集[11]。有研究證實氣道嗜酸性粒細胞炎癥減輕的程度與COPD急性加重的減少呈正相關[12]。上述研究均提示哮喘與COPD的炎癥特征在急性加重期可以相互轉換。

2. 肺泡實質及氣道的結構改變: 肺泡實質的破壞性改變，即肺泡周圍彈力纖維網的破壞引起的肺氣腫，是COPD的特征性結構改變之一。而哮喘患者的肺實質結構性改變主要發生在細支氣管周圍，最終導致肺擴張性下降和彈性回縮能力的丟失。但是，有研究表明，與哮喘發生機制有關的細胞因子白介素-13能夠誘導哮喘個體發生肺泡重塑反應[13]。因此，COPD和哮喘患者均存在遠端肺實質的破壞，且這一損害可顯著影響COPD和哮喘患者的肺功能。

氣道重塑是哮喘的特征性結構改變，包括上皮下纖維化、氣道平滑肌增殖、杯狀細胞過度增生、黏液腺增生、血管異常增殖、氣道水腫及軟骨改變。這些變化可引起氣道高反應性，并隨病情的進展，最終導致不可逆性氣道阻塞[14]。COPD患者也存在一定程度的此類氣道重塑現象，只是不如哮喘患者表現突出，故存在氣道重塑的COPD患者通常也存在氣道高反應性的特點[15]。因此，氣道重塑是哮喘和COPD在結構改變上的共同特點。

三、 ACOS的臨床特征

1. 氣道高反應性: ACOS患者表現為不完全可逆性氣流受限與氣流變異性增加共存。不完全可逆性氣流受限，即使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%，伴FEV1降低；氣流變異性增加，即支氣管舒張試驗陽性或氣道高反應性。氣道高反應性(airway hyperresponsiveness, AHR)表現為氣道對各種刺激因子出現過強或過早的收縮反應。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，一部分COPD患者也可出現[16]。出于安全考慮，嚴重阻塞性氣道疾病患者禁止行支氣管激發試驗。但為明確重疊綜合征的診斷，可采用組胺、腺苷、甘露醇和高滲鹽水等間接起作用的刺激物來評估AHR，以上物質不會直接引起氣道平滑肌收縮[17]。

2. 急性加重: 急性加重是指在疾病過程中，咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀突然出現或加重。反復急性加重使疾病的發病率、病死率及經濟負擔均明顯增加，并可加速肺功能的下降。相比于單純的哮喘或COPD，重疊綜合征急性加重的發生頻率明顯增加。重度-極重度COPD患者每年約發生2次或2次以上急性加重[18]；而重疊綜合征急性加重的發生頻率約為單純COPD的2～2.5倍[19]。此外，有研究提示，與單純COPD相比ACOS急性加重期患者面臨的風險更高[20]。

3. 痰液生物學指標

(1)痰嗜酸性粒細胞計數： 一項關于COPD合并哮喘的臨床研究證實，對伴隨哮喘癥狀(夜間或清晨發作性的呼吸困難、喘息、胸悶)穩定期的COPD患者進行肺功能檢查、氣道可逆性檢查、動脈血氣分析及誘導痰炎性細胞分析后，發現與單純COPD患者比較，COPD合并哮喘患者外周血及痰液中嗜酸性粒細胞計數均顯著升高；且吸入糖皮質激素后FEV1升高的程度與痰液中嗜酸性粒細胞計數顯著相關[21]。因此，痰液中嗜酸性粒細胞計數升高可作為判定吸入性糖皮質激素治療效果的預測因子。

(2)痰生物標記物： 生物標記物一般是指可供客觀測定和評價某一個普通生理及病理或治療過程中某種特征性變化的生化指標。通過對它的測定可以獲知機體在當前生物學過程中所處的進程。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)是COPD的一種生物學標記物[22]。研究發現與單純COPD組比較，ACOS組患者痰液中NGAL呈顯著性增高[22]。因此，痰液中NGAL升高的水平可作為ACOS診斷的評價指標之一。

四、 ACOS的診斷

目前對于哮喘與COPD重疊綜合征尚無統一的診斷標準。2012年Soler-Catalua等[23]的一項研究認為ACOS是COPD的一種亞型，并制定了ACOS的診斷標準，即在COPD的基礎上，要求符合2項主要標準或1項主要標準和2項次要標準。其中主要標準包括：①支氣管舒張試驗強陽性，即FEV1較用藥前增加15%或以上，且其絕對值增加400 ml或以上；②痰液中可見較多嗜酸性粒細胞或既往被診斷為支氣管哮喘。次要標準包括：①血清總IgE增加；②既往過敏病史或支氣管舒張試驗陽性，即FEV1較用藥前增加12%或以上，且其絕對值增加200 ml或以上。但這些標準特異性不強，且敏感性不高。Zeki等[24]，將ACOS定義為兩種疾病的統一體，即①具有部分可逆性氣流受限的哮喘，伴隨/不伴隨肺氣腫或一氧化碳彌散量的減低；②具有可逆或部分可逆性氣流受限的COPD，伴隨/不伴隨過敏癥狀或一氧化碳彌散量的減低。滿足上述條件之一即可診斷為哮喘與COPD重疊綜合征。但是對重疊綜合征診斷標準的確立仍需要進行更多的臨床研究。

五、 ACOS的治療

1. 常規治療： 總體來說，哮喘、COPD、重疊綜合征的治療原則大同小異。但目前仍缺乏藥物臨床試驗來指導哮喘與COPD重疊綜合征治療方案的制定。

長期吸入糖皮質激素能有效預防支氣管哮喘急性發作、改善哮喘癥狀。ACOS具有哮喘的特征，故對ACOS患者，有研究建議盡早給予吸入性糖皮質激素治療。且可依據臨床癥狀的改善及肺功能的控制情況、痰液嗜酸性粒細胞的計數情況來調整激素的用量[23]。另一項研究也證實，ACOS患者吸入糖皮質激素后FEV1顯著增高，并且證實痰液嗜酸性粒細胞計數可預測ACOS患者對吸入激素治療的反應[21]。

對于COPD 患者，GOLD指南提出，聯合使用長效β2受體激動劑和長效抗膽堿能藥物可顯著改善COPD患者的肺功能；但不推薦長期單一應用口服或吸入糖皮質激素。ACOS同時還具有COPD的特征，故有研究根據臨床經驗推薦吸入糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑治療重疊綜合癥，也可聯用長效膽堿能受體拮抗劑[25]。對于重癥ACOS患者，可采用三聯療法，即聯合使用長效β2受體激動劑、長效膽堿能受體拮抗劑和吸入糖皮質激素[23]。

此外，還可給予對癥治療，如戒煙、吸氧、改善肺功能、增強免疫等治療。其他一些附加治療藥物如白三烯受體拮抗劑、5-型脂氧合酶抑制劑、甲基黃嘌呤、奧馬珠單抗的應用效果還需更多實驗的驗證。

2. 新靶點治療： 目前許多研究集中在闡明細胞內激酶通路在肺阻塞性疾病進程中的作用，以尋找哮喘和COPD重疊綜合征新的治療靶點。腺苷是一種共同存在于哮喘和COPD的炎癥介質，其受體幾乎表達于所有哮喘和COPD發病機制所涉及的炎性細胞和基質細胞上[26]。因此腺苷受體信號通路可能成為哮喘和COPD共同的治療靶點。哮喘和COPD患者的血漿、肺泡灌洗液、呼出氣冷凝液中腺苷濃度均增高[27]，吸入腺苷可導致哮喘和COPD患者支氣管收縮、痙攣[28]。此外，吸入非選擇性腺苷受體拮抗劑可改善哮喘和COPD患者的癥狀和肺功能[27-28]，但選擇性腺苷受體拮抗劑對于ACOS的治療價值目前仍處于臨床前期研究中。

哮喘與COPD重疊綜合征是新近提出的慢性氣道疾病的一種類型。其發病率較高，且對患者的肺功能、生活質量及經濟負擔影響較大。重疊綜合征、哮喘及慢性阻塞性肺疾病具有某些共同的病理生理特征，但其在肺功能、急性加重、臨床特征等方面又各具特征。目前，關于重疊綜合征的研究較少，所以仍需在哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床特征、診斷標準及治療方面進行更多的探索。

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(本文編輯：張大春)

朱燕亭，宋旸，李少軍，等. 哮喘與慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 377-379.

·綜述·

收稿日期：(2014-08-28)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：李滿祥，Email: manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.030