Toll樣受體4介導急性心肌梗死后炎癥反應的研究進展

董國菊 (綜述)，李立志(審校)

(中國中醫科學院西苑醫院心血管科,北京 100091)

Toll樣受體4介導急性心肌梗死后炎癥反應的研究進展

董國菊※(綜述)，李立志(審校)

(中國中醫科學院西苑醫院心血管科,北京 100091)

摘要：心肌壞死后持續的炎癥反應是導致急性心肌梗死(AMI)后心室重構(VR)的關鍵病理環節，其中Toll樣受體(TLR)4介導的炎癥信號途徑在AMI后VR中的關鍵作用越來越受到關注。目前，關于TLR4介導的自身炎癥反應特點研究的比較多，關于TLR4介導的AMI后炎癥反應的基礎和臨床研究仍在進行中。其介導的炎癥信號途徑在AMI后的啟動時間、高表達時間、維持時間及最佳藥物干預時間等尚不明確，需要今后不斷的深入研究將其一一闡釋。

關鍵詞：急性心肌梗死；Toll樣受體4；炎癥反應

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后大約 4 h 開始出現急性炎癥反應和中性粒細胞浸潤，急慢性炎癥反應將高水平維持2~3 d，于2周左右逐漸減弱[1]。致炎因子不僅可以直接作用于心肌細胞，引起細胞肥大，而且炎性因子的過度表達會導致基質金屬蛋白酶的活性增加，造成心肌細胞外間質降解和丟失[2]。炎性因子的產生和釋放不斷增多，進一步啟動和激活炎癥信號轉導通路，導致最初炎癥信號不斷放大。此外，持續的炎癥反應誘導多個細胞死亡途徑的激活，使心肌細胞進行性凋亡，進一步加重心肌組織損傷，導致心室重構(ventricular remodeling，VR)[3-4]。隨著對AMI后炎性因子及炎癥反應的不斷深入研究，“炎癥-反應-損傷”在AMI發病中的作用越來越得到認識和認可，而在一系列復雜的瀑布式的炎癥反應中，目前關注和研究的熱點是Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)在AMI后炎癥反應中的關鍵地位，尤其是TLR4在AMI后炎癥反應中的介導作用尤為關注[5-6]。現對TLR4介導AMI后炎癥反應的研究進展進行綜述。

1Toll-4介導炎癥反應的生理病理特點

TLR是細胞表面的一類天然免疫受體，分布十分廣泛，可以直接識別、結合某些病原體或其產物所共有的高度保守的特定分子結構，并引發一系列信號轉導，進而導致炎性介質的釋放，在炎癥、免疫中起十分重要的作用。

在發現的12個TLR家族成員中，TLR4是第一個被發現的TLR相關蛋白，幾乎分布于所有的細胞系，主要表達在參與宿主防御功能的細胞上，如單核巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞等，在心臟、呼吸道上皮細胞等也可表達[7]。TLR4與相應配體結合后，可協同激活控制各種效應基因表達的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，NF-κB參與調節免疫反應及炎癥過程,調節其下游前炎性因子白細胞介素(interleukin，IL)1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、單核細胞趨化因子1、E選擇素等的基因表達及轉錄，炎性因子的產生和釋放增多又進一步激活NF-κB，導致最初炎癥信號不斷放大，從而引發炎癥瀑布鏈。

2TLR4介導AMI后炎癥反應的基礎研究進展

目前有越來越多的證據表明，TLR4-NF-κB-前炎性因子信號轉導通路是AMI后炎癥反應的關鍵途徑之一[8]。Timmers等[9]研究TLR4在AMI后VR中的作用機制，采用TLR4缺陷小鼠與正常小鼠對照，結果表明，TLR4缺陷小鼠梗死區炎性因子(IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17、TNF、γ干擾素、巨噬細胞集落刺激因子等)表達減弱，基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶9活性降低，與對照組相比，TLR4缺陷小鼠的梗死區細胞外基質降解減少，心室壁膨展程度減弱；非梗死區心肌細胞肥大及細胞間質纖維化程度均較對照組減輕。由此推斷,TLR4通過促進炎癥反應和降解細胞外基質參與VR，是治療AMI后VR的新靶點。Ishikawa等[10]發現，TLR4不僅介導AMI患者循環系統炎性因子的合成，而且參與粥樣硬化斑塊局部的炎癥反應，認為TLR4信號轉導通路的活化與表達是導致AMI的主要機制之一。王文蒙等[11]研究發現，活化的TLR4依賴NF-κB信號轉導通路上調IL-6和TNF-α等炎性因子，NF-κB信號轉導阻滯劑能抑制細胞因子的表達與上調，說明NF-κB是TLR4信號途徑中將炎癥放大的核心因子。Shen等[12]研究發現，循環系統中TLR4、TNF高的AMI患者心功能差，臨床不良事件多，認為TLR4是AMI后不良臨床結局的最主要獨立預測指標。事實上，TLR4的信號分子除了能激活NF-κB途徑，也能激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，后者能誘導轉錄激活因子蛋白1活化，調節細胞增殖、凋亡[13]。Sheng等[14]在AMI的動物實驗中，同樣證實了AMI后TLR4的表達與TNF和IL-6水平呈正相關。TLR4信號通路通過NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶兩種信號途徑調節AMI的炎癥反應，在AMI后的VR中起多重作用：①通過直接和間接途徑導致心肌細胞肥大和凋亡，降低心肌收縮力；②活化基質金屬蛋白酶，引起間質纖維化和膠原沉積；③傳導氧化應激信號，大量釋放氧自由基，產生細胞毒性作用，損傷血管內皮細胞和心肌細胞[15]。

3TLR4介導AMI后炎癥反應的臨床研究進展

謝萍等[16]研究對比了急性冠狀動脈綜合征患者(包括AMI患者、穩定型心絞痛患者、不穩定型心絞痛患者)及正常對照組的外周血單核細胞TLR4表達及其與TNF和高敏C反應蛋白水平的相關性，結果發現急性冠狀動脈綜合征患者的TLR4表達上調，促進炎癥前體細胞因子TNF的分泌，提示TLR4及其介導的炎癥反應與急性冠狀動脈綜合征的發生、發展存在密切聯系。張瑞萍等[17]檢測了76例AMI患者、31例健康人外周血肺炎支原體IgG抗體、熱激蛋白60水平及外周血白細胞TLR2、TLR4水平，結果表明AMI組IgG、熱激蛋白60、TLR2、TLR4水平均顯著高于對照組(P<0.01)，AMI患者熱激蛋白60、TLR2水平均高于陳舊性心肌梗死患者(P<0.01)，認為動態監測熱激蛋白60、TLR2和TLR4水平對判定AMI的危險性具有重要意義。陳新山等[18]提供了尸檢冠狀動脈斑塊與TLR4關系的證據，研究表明死于冠狀動脈急性病變患者冠狀動脈斑塊中TLR4表達呈強陽性，而無急性冠狀動脈病變的斑塊中TLR4呈較弱的陽性表達，認為TLR4的表達情況可作為冠狀動脈斑塊發生急性病變的一個病理診斷指標，也是診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)猝死的重要依據之一。Tapp等[19]研究發現，與冠心病患者(非心肌梗死患者)相比，AMI患者血漿中TLR4的表達和單核細胞的激活及IL-6水平呈正相關，建議TLR4的表達作為AMI患者單核細胞激活的一個可靠指標。Kashiwagi等[20]采用流式細胞儀比較了急性冠狀動脈綜合征患者、不穩定型心絞痛和穩定型心絞痛患者單核細胞亞型CD14+、CD16+上的TLR4表達，結果表明，急性冠狀動脈綜合征患者中的AMI患者單核細胞亞群的TLR4表達顯著增加，12 d以后TLR4的表達才逐漸下降，同時，血漿中TNF水平也與TLR4呈正相關，提示TLR4與AMI后炎癥的激活密切相關。雖然大量的研究都表明TLR4在動脈炎癥進展中起重要作用，但Lorenzen等[21]在CD14+/TLR4+與冠心病相關因素分析的隨訪研究中發現，其高表達與年齡、C反應蛋白和平均動脈壓有關，并未能發現其可以預測心血管事件，認為需要進一步研究證實其預測心血管事件的潛在價值。

4小結

TLR4信號轉導通路作為目前發現的AMI重要炎性途徑之一，與AMI的發生、發展密切相關，其下游炎癥信號的級聯式反應往往會使疾病朝不良方向轉歸，因此臨床上研制各種阻斷或者抑制TLR4信號途徑上各個節點的藥物也是目前心血管領域研究的熱點，但目前仍沒有一種特效的治療方法或藥物可通過作用于TLR4途徑而對AMI后VR起作用。目前對TLR4信號途徑機制的認識仍有許多不明之處，如TLR4信號途徑在AMI后激活的時間、表達的高峰期、維持的時間、是否存在多條炎癥信號通路、是否存在共同的激活途徑、藥物的最佳干預時間等都尚不清楚。而且能否把TLR4在外周血的表達高低作為一個獨立的預測指標來判斷AMI患者的預后，或者來預測AMI急性期的心血管事件都是臨床醫師關注的問題。以上問題都還需要今后的基礎與臨床研究進一步的探索和探討。

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Advances of Toll-like Receptor 4 on Inflammatory Reaction after Acute Myocardial Infarction

DONGGuo-ju,LILi-zhi.

(DepartmentofCardiovascular,XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091,China)

Abstract：Persistent inflammation is the key pathological circle on ventricular remodeling (VR) after acute myocardial infarction(AMI),and more and more attention is paid to the role of Toll-like receptor 4(TLR4) on VR after AMI. At present,it′s known that a lot about the inflammation reaction of TLR4, but the study on the inflammation reaction of TLR4 after AMI is still in progress. The start time, the peak time and the maintenance time of TLR4 on inflammatory reaction after AMI are still unclear, which need further research.

Key words:Acute myocardial infarction； Toll-like receptor 4； Inflammatory reaction

收稿日期：2014-03-14修回日期：2014-12-02編輯：鮑淑芳

基金項目：國家自然科學青年科學基金(81001517)；國家自然科學基金面上項目(81273929)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.003

中圖分類號：R542.22

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1735-03