亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)展

吳秀秀(綜述)，王大新，何勝虎(審校)

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 揚(yáng)州 225009； 2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225001)

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亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)展

吳秀秀1△(綜述)，王大新2※，何勝虎2(審校)

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 揚(yáng)州 225009； 2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225001)

摘要：隨著快節(jié)奏生活方式的轉(zhuǎn)變、生活壓力的增加，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發(fā)病率日益增長(zhǎng)，其對(duì)公眾健康造成嚴(yán)重的威脅。冠心病的形成過(guò)程受多種因素影響，如血脂、血壓、凝血功能等。近年來(lái)，許多研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)與冠心病關(guān)系密切，亞臨床甲減常伴有高脂血癥、高凝狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥等，增加冠心病的發(fā)病率。通過(guò)早期檢測(cè)甲狀腺功能對(duì)異常甲狀腺功能患者及早干預(yù)可一定程度上影響冠心病的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：亞臨床甲狀腺功能減退癥；冠心病；相關(guān)性；危險(xiǎn)因素

亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)是血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)增高，而血清游離三碘甲腺原氨酸(T3)和游離甲狀腺素(thyroxine，T4)水平正常，同時(shí)需排除下列引起TSH增高的情況：臨床甲狀腺功能減退患者給予的左旋甲狀腺素替代量不足、嚴(yán)重疾病恢復(fù)期患者TSH暫時(shí)性升高、破壞性甲狀腺炎患者恢復(fù)期、未治療的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全及注射TSH的患者等[1]。亞臨床甲減是一種常見(jiàn)的臨床疾病，平均人群患病率為3%～7%，中老年人中亞臨床甲減有更高的患病率，尤其在老年女性中多發(fā)，發(fā)病率甚至達(dá)到10%以上。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一，亞臨床甲減可通過(guò)多種途徑來(lái)增加心血管疾病的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)大規(guī)模臨床橫斷面研究顯示，同吸煙、高脂血癥、糖尿病等一樣，在絕經(jīng)期女性中亞臨床甲減可以作為動(dòng)脈硬化癥和心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。現(xiàn)就亞臨床甲減與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)形成的可能機(jī)制及相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1亞臨床甲減與冠心病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

1.1凝血功能亞臨床甲減常伴凝血功能異常，Muller等[3]研究顯示亞臨床甲減患者的Ⅶ因子活性、Ⅶ因子活性/Ⅶ因子抗原顯著提高，提示血循環(huán)中存在激活的Ⅶ因子，Ⅶ因子能促進(jìn)損傷的血管內(nèi)膜增生，并對(duì)血液高凝狀態(tài)中起重要作用。亞臨床甲減患者抗凝血系統(tǒng)中的抗凝血酶活性、蛋白C活性、游離蛋白S活性均顯著降低，高度提示內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)抗凝和纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力降低。推測(cè)在甲狀腺功能紊亂患者中，其甲狀腺激素水平的異常可能直接或間接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂，并引發(fā)止凝血各系統(tǒng)(特別是內(nèi)皮、抗凝血和纖溶系統(tǒng))出現(xiàn)顯著的功能異常，使患者存在潛在風(fēng)險(xiǎn)[4]。總之，亞臨床甲減通過(guò)影響止凝血功能、內(nèi)皮細(xì)胞功能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈硬化進(jìn)程。

1.2同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy能在一定程度上反映血管損傷，血清Hcy可以通過(guò)促進(jìn)氧自由基和過(guò)氧化氫的生成，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮的損傷，使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞大量增生，同時(shí)激活了血小板的黏附、聚集，最終導(dǎo)致患者動(dòng)脈硬化甚至形成栓塞。同時(shí)大量流行病學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也表明，高Hcy血癥是心血管疾病的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的血清Hcy能使小鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的DNA合成增加，并通過(guò)誘導(dǎo)靜止期的平滑肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，使平滑肌細(xì)胞增生加速，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[5-6]。

甲狀腺功能減退可引起四氫葉酸還原酶活力降低，故轉(zhuǎn)化的5-甲基四氫葉酸減少，即作為血清Hcy再甲基化成蛋氨酸的甲基供體減少，因此，甲狀腺功能減退時(shí)血清Hcy不能及時(shí)地完成向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化，血清Hcy水平升高。研究顯示，血清TSH與Hcy水平呈現(xiàn)對(duì)數(shù)關(guān)系[7]，通過(guò)較少的TSH變化便能引起較明顯的血清Hcy變化。并且血清Hcy水平與甲狀腺功能呈負(fù)相關(guān)[8]。臨床上亞臨床甲減的患者有較高的心腦血管病發(fā)生率，分析與甲狀腺功能減退相關(guān)的高血清Hcy水平及高脂蛋白a水平的高脂血癥有關(guān)，整個(gè)過(guò)程有可逆性，進(jìn)一步證實(shí)可通過(guò)左旋T4的替代治療獲得明顯的改善[9]。故推測(cè)甲狀腺功能減低包括亞臨床甲減時(shí)血清Hcy升高與甲狀腺功能減退患者冠心病有密切的關(guān)系。應(yīng)用合理措施對(duì)亞臨床甲減患者進(jìn)行早期干預(yù)治療，使其血清Hcy水平恢復(fù)到正常，可能減輕動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[10]。亞臨床甲減患者應(yīng)及早測(cè)定血清Hcy水平，及早干預(yù)應(yīng)能在一定程度上延緩亞臨床甲減患者冠心病的進(jìn)展。

1.3血壓高血壓對(duì)血管壁的壓力明顯增加，較大的沖擊力使動(dòng)脈內(nèi)膜過(guò)度拉伸致動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，并引起一系列炎癥反應(yīng)，最終使內(nèi)膜纖維增生導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，加快冠心病的進(jìn)程。

亞臨床甲狀腺功能異常對(duì)血壓的影響目前尚未達(dá)成一致的意見(jiàn)，但大多數(shù)研究報(bào)道認(rèn)為亞臨床甲減可引起血壓升高。Asvold等[11]對(duì)30 000余健康人的研究發(fā)現(xiàn)，隨著TSH在正常范圍內(nèi)(0.5～3.5 mU/L)升高，收縮壓及舒張壓均呈線性升高，且高血壓發(fā)病率與TSH水平呈正比；Ferreira等[12]對(duì)亞臨床甲減患者進(jìn)行了24 h的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清TSH水平越高，其舒張壓平均值越高。且這種不論在白天還是在睡眠狀態(tài)下都存在。此研究提示高血清TSH水平可能是引起亞臨床甲減患者舒張壓升高的一個(gè)原因。一項(xiàng)亞臨床甲減與高血壓相關(guān)性的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，亞臨床甲減患者高血壓發(fā)病率顯著升高(P<0.05)，這種相關(guān)性在女性更明顯。在校正性別、年齡、吸煙及體質(zhì)指數(shù)后，亞臨床甲減與高血壓的相關(guān)性仍然存在[13]。

2亞臨床甲減對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的影響

2.1對(duì)血脂的影響脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)是冠心病公認(rèn)的重要發(fā)病機(jī)制，血脂代謝異常是冠狀動(dòng)脈硬化最重要危險(xiǎn)因素，三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇升高及高密度脂蛋白膽固醇降低都被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素，一般在臨床實(shí)踐中，總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇最受關(guān)注。研究表明，亞臨床甲減可以增加冠心病的發(fā)病率和病死率，其具體機(jī)制尚未完全清楚，推測(cè)與血脂代謝有一定關(guān)系[14]。近年來(lái)研究顯示，亞臨床甲減的患者具有更高水平的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及更低的高密度脂蛋白膽固醇，且血脂濃度與血清TSH水平呈正相關(guān)，與血清游離T4水平呈負(fù)相關(guān)[15]。

同時(shí)Canaris和Manowitz[16]研究證實(shí)血脂水平隨血清TSH水平升高而升高，在女性患者中血清TSH每升高1 mU/L，其血清總膽固醇將相應(yīng)的上升0.09 mmol/L，而男性患者的血清總膽固醇隨之升高0.16 mmol/L。也有研究表明，TSH升高為血脂異常的危險(xiǎn)因素，而且獨(dú)立于胰島素抵抗[17]。其可能機(jī)制為在T4誘導(dǎo)下，使位于肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體中的信使RNA水平增多，從而生成更多的低密度脂蛋白受體，其活性有所增加。故推測(cè)亞臨床甲減患者因其低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性均減低，影響了低密度脂蛋白膽固醇的攝取，進(jìn)而影響低密度脂蛋白膽固醇的降解和清除。也有研究證實(shí)血清TSH可以通過(guò)增加肝臟3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶表達(dá)，增加膽固醇合成[18]。另外，甲狀腺功能減退時(shí)脂蛋白酯酶活性減低也可能為血清中三酰甘油升高的原因之一[19]。

2.2對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響近年來(lái)“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”是被多數(shù)學(xué)者公認(rèn)的冠心病發(fā)病機(jī)制，各種危險(xiǎn)因素最終導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，動(dòng)脈粥樣硬化的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷做出的炎癥纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。

Dagre等[20]應(yīng)用靜脈密閉張力測(cè)定儀來(lái)檢測(cè)參試者前臂血流對(duì)充血的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者微血管的內(nèi)皮功能受損，而且隨著其血清TSH水平的升高，反射性充血時(shí)間越來(lái)越短。故考慮血管內(nèi)皮功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素之一，這種血管內(nèi)皮功能受損是亞臨床甲減影響心血管疾病和死亡危險(xiǎn)的一種可能機(jī)制。周飛華等[21]研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目在亞臨床甲減組較甲狀腺功能正常組顯著減少。

Taddei等[22]通過(guò)分析亞臨床甲減患者與甲狀腺功能正常者的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能差別，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能在亞臨床甲減患者中存在顯著障礙，且與血清TSH水平呈負(fù)相關(guān)。有研究分析行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能，發(fā)現(xiàn)其血清TSH水平越高，該患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊數(shù)量越多[23]。陳永剛等[24]應(yīng)用E-Tracking技術(shù)對(duì)38例亞甲減患者頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察其血管有無(wú)內(nèi)皮功能的改變，發(fā)現(xiàn)亞甲減患者動(dòng)脈彈性下降，硬化程度增高，動(dòng)脈順應(yīng)性降低。其對(duì)內(nèi)皮功能的影響經(jīng)過(guò)左旋T4替代治療后，內(nèi)皮功能紊亂得以明顯改善，TSH水平與內(nèi)皮依賴的血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)，提示亞臨床甲減患者對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜損傷作用在甲狀腺功能得到改善后明顯降低。常規(guī)查甲狀腺功能可以早期發(fā)現(xiàn)并給予相關(guān)干預(yù)，可早期預(yù)防動(dòng)脈內(nèi)膜損傷并延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)程。

2.3對(duì)炎癥的影響動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿或組織中持續(xù)存在炎癥反應(yīng)。慢性潛在的炎癥或感染可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生黏附分子的表達(dá)，成為刺激動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子。C反應(yīng)蛋白是應(yīng)用最廣泛的敏感炎癥標(biāo)志物。研究表明，血C反應(yīng)蛋白水平升高即使為正常范圍內(nèi)的輕度升高，也會(huì)引起心血管病患者發(fā)生梗死或猝死的危險(xiǎn)性顯著增加[25]。涂燕平等[26]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組患者的C反應(yīng)蛋白水平較健康對(duì)照組明顯升高，證實(shí)亞臨床甲減患者體內(nèi)有持續(xù)的炎癥反應(yīng)存在，并通促進(jìn)血管內(nèi)皮脂質(zhì)沉著，影響冠狀血管動(dòng)脈硬化的病理生理進(jìn)程。

3結(jié)語(yǔ)

亞臨床甲減主要的不良后果是發(fā)展為臨床甲減，亞臨床甲減可以通過(guò)多種途徑，例如血脂異常、凝血功能紊亂、血管內(nèi)皮功能損傷、促進(jìn)炎癥反應(yīng)等來(lái)影響和促進(jìn)冠心病的進(jìn)程，是冠心病的危險(xiǎn)因子之一。臨床醫(yī)師在冠心病患者基礎(chǔ)評(píng)估過(guò)程中，應(yīng)重視潛在的亞臨床甲減因素，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)可能有助于冠心病的預(yù)防和治療。

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Research Progress on Correlation between Subclinical Hypothyroidism and Coronary Heart DiseaseWUXiu-xiu1,WANGDa-xin2,HESheng-hu2.(DepartmentofClinicalMedicine,CollegeofMedicine,YangzhouUniversity，Yangzhou225009,China； 2.DepartmentofCardiology,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou225001,China)

Abstract:The incidence of coronary heart disease (CHD) has been increasing along with the changes of fast-paced lifestyle and increasing life stress.It has become a serious threat to public healthy.The formation of CHD is affected by many factors,such as cholesterol,blood pressure,blood coagulation,et al.In recent years,many studies have shown that subclinical hypothyroidism and CHD are closely related.Subclinical hypothyroidism is usually accompanied by hyperlipidemia,hypercoagulable state,high homocysteine,etc,which increases the incidence of CHD.Early detection of the thyroid function and early intervention to the patients with abnormal thyroid functions can affect the progression of CHD to some extent.Here is to make a review of the possible mechanism of subclinical hypothyroidism and the formation of CHD.

Key words:Subclinical hypothyroidism; Coronary heart disease; Correlation; Risk factors

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-19編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.036

中圖分類號(hào)：R544.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2398-03