HPV相關性宮頸癌的研究現況

梁榮中(綜述)，黃顯實，趙婷婷(審校)

(1.廣西壯族自治區民族醫院腫瘤科，南寧 530001； 2.廣西醫科大學公共衛生學院流行病學教研室，南寧 530022)

HPV相關性宮頸癌的研究現況

梁榮中1(綜述)，黃顯實1，趙婷婷2※(審校)

(1.廣西壯族自治區民族醫院腫瘤科，南寧 530001； 2.廣西醫科大學公共衛生學院流行病學教研室，南寧 530022)

摘要：宮頸癌是世界范圍內女性人群第二大常見的惡性腫瘤，宮頸癌患者中最主要的風險因素90%以上是早期有過人乳頭瘤病毒(HPV)感染史。HPV疫苗接種是預防宮頸癌發病、降低病死率的有效方法。宮頸癌的危險因子包括生物學因素、行為因素、遺傳易患性等。HPV篩查可選用宮頸巴氏涂片篩查、醫師取樣HPV檢測等方法。該文就HPV相關宮頸癌的流行病學狀況、基因分型、危險因子、疫苗研究進展及篩查方式等方面進行綜述。

關鍵詞：宮頸癌；人乳頭瘤病毒；危險因素；篩查

宮頸癌是全球女性人群最常見的生殖道惡性腫瘤，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)持續感染現已被公認為是宮頸癌發生、發展的關鍵因素。目前已經證實的HPV亞型有120多種，不同亞型或多重感染均與宮頸病變有密切關系，可促進宮頸癌的發生。以HPV感染為出發點的研究是全世界研究的熱點，研究證實多種HPV疫苗是治療宮頸癌的好方法，目前部分疫苗已進入臨床試驗階段。現就HPV相關性宮頸癌的研究現況予以綜述。

1HPV相關性宮頸癌的流行情況

宮頸癌是世界范圍內女性人群第二大常見的惡性腫瘤，平均每年報告新發病人數50萬例，死亡25萬例[1]。近年來年輕婦女宮頸癌發病率有升高趨勢，已引起廣泛重視。其中，80%的死亡病例發生在東南亞、拉丁美洲、非洲和高加索等發展中國家或地區，對該地區造成了巨大的疾病負擔。就世界范圍而言，宮頸癌發病率最高的地區是非洲撒哈拉沙漠以南區域，其女性標化年齡病死率為31/10萬[2]。

中國是亞洲一個經濟高速發展、人均GDP中等水平的國家，其宮頸癌疾病負擔極為嚴重。宮頸癌在我國每年新增發病數超過13萬人，占全球報告新發宮頸癌病例數的25%[3]。就中國宮頸癌病死率而言，經濟落后省市高于經濟發達地區、農村地區高于城市、山區高于平原，其中山西省宮頸癌病死率最高、西藏自治區宮頸癌病死率最低[4]。廣西壯族自治區為老少邊山窮地區，其宮頸高危型HPV感染率為23.78%，略高于廣東地區20.3%的水平，遠高于全國的15.0%的水平[5]。

2HPV相關性宮頸癌的基因型

宮頸癌患者中，最主要的風險因素90%以上是早期有過HPV感染史。據研究，40多種HPV基因型可能引起女性生殖道感染或病變，其中15～18種HPV類型被認為是致癌性高危基因型，與宮頸上皮內瘤樣病變(Ⅱ/Ⅲ)、宮頸癌、頭頸部腫瘤和直腸肛門腫瘤的發生有關[6]，它們是HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-43、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82基因型。然而，HPV-6、HPV-11、HPV-40、HPV-42、HPV-43、HPV-44、HPV-54、HPV-55、HPV-57、HPV-61、HPV-70、HPV-72、HPV-81、HPV-83和HPV-84等基因型是非致癌性低危基因型，通常導致生殖道尖銳濕疣[2,7]。就宮頸癌或宮頸上皮肉瘤樣變患者數而言，HPV-16(約50%)和HPV-18(12.0%～30.0%)是全球最主要的致癌性基因型，但是HPV基因型具有地區差異性，不同地區的主要致癌性HPV基因型不同[2]。在亞洲，HPV相關性宮頸癌其主要致癌基因型依次是HPV-16、HPV-18、HPV-33、HPV-58和HPV-52[8-11]。而在非洲，HPV-35、HPV-16、HPV-31、HPV-45、HPV-56和HPV-58依次是宮頸癌的主要致癌性基因型[2,12]。在歐洲，HPV-16、HPV-31和HPV-18是最重要的宮頸癌相關基因型[13]。然而在南美洲，HPV-16和HPV-58是最主要的宮頸癌基因型[14]。

據估計，在我國宮頸細胞學正常的女性中，約15%的女性將可能被感染高危型HPV(HR-HPV)。在中國，每年約70%的宮頸癌患者源于HPV-16(感染率為79.6%，明顯高于國外)、HPV-18、HPV-58和HPV-52感染所致[15]。廣西宮頸癌中最常見的高危型基因型是HPV-16，占74.31%，其次是HPV-58、HPV-18、HPV-52和HPV-33；而HPV-6、HPV-11是廣西常見的低危型HPV基因型。其中宮頸鱗癌與HPV-16關系密切(占78.6%)，腺癌與HPV-18(占59.4%)關系較為密切。就地區而言，HPV基因型在廣西同樣具有地區差異性[16-18]：廣西沿海地區宮頸癌患者以HPV-16、HPV-58、HPV-18 和HPV-33型為主；廣西桂東南地區HR-HPV亞型以HPV-16、HPV-58、HPV-18和HPV-31型為主；廣西桂西地區高危型以HPV-16、HPV-58、HPV-52和HPV-18型為主。

宮頸組織進展為宮頸上皮內瘤樣病變，再轉變為浸潤性宮頸癌。這一過程發展非常緩慢且大部分病變是無癥狀，但是可以通過宮頸篩查來早期發現宮頸惡性病變，從而做到早期發現、早診斷、早治療。因此，宮頸早期篩查是有效預防宮頸癌的首選重要措施。諸如歐洲和北美等發達國家或地區實施全人口宮頸癌早期篩查，女性宮頸癌早期篩查率普遍較高，因而該地區宮頸癌病死率顯著降低了20%～60%[19]。

3宮頸癌的危險因子

盡管在發達國家通過全人口的宮頸癌早期篩查和HPV疫苗接種，宮頸癌發生率已經極大地降低。然而，在發展中國家或地區，宮頸癌仍是一個嚴重的重大公共衛生問題。一方面居民經濟水平低下、HPV疫苗種類有限，HPV免疫接種不足以提供全面長期有效的宮頸癌預防效果；一方面由于發展中國家缺乏有效的宮頸癌細胞學篩查項目；另一方面由于居民衛生知識缺乏，對宮頸癌篩查認知不足，導致宮頸癌篩查參與率過低。此外，宮頸癌在發展中國家呈高發態勢，在一定程度上還與該地區中長期存在某些固定的宮頸癌高危因素有關[20-23]。①生物學因素：HPV感染、宮頸糜爛、息肉、宮頸慢性炎癥、宮頸裂傷與外翻、包皮垢因素、宮頸上皮內瘤樣病變；②行為因素：結婚次數、性生活頻率、首次性交年齡、多性伴侶、多孕多產、早育、流產、吸煙、被動吸煙、性激素使用、口服避孕藥、免疫抑制劑使用、分娩方式、避孕方式、飲酒、經期性交、性衛生不良、經期清洗、陰道沖洗及頻率、月經期及產褥期衛生不潔、懷孕接受治療、宮內避孕環等；③遺傳易感性：宮頸癌家族史；④社會經濟因素：少數民族農村地區、低教育水平、經濟落后、衛生條件差、營養不良、職業、年齡、居住情況、洗浴方式、浴室類型、維生素每天攝入量等；⑤對宮頸癌及HPV早期篩查的知識、態度和行為情況。

4HPV疫苗

研究表明[1]，HPV疫苗接種是預防宮頸癌發病、降低病死率的有效方法。特別是在衛生資源缺乏、細胞學早期篩查不可及和篩查成本效果不顯著等地區，HPV疫苗接種就顯得更加重要。然而，僅通過HPV疫苗接種等途徑，不足以提供全面的宮頸癌預防保護措施。一方面HPV疫苗昂貴，經濟欠發達地區居民接種HPV疫苗的經濟承擔能力有限；另一方面目前市場提供的HPV疫苗僅覆蓋少數幾種主要的HPV基因型(如HPV-16和HPV-18)，其他致癌性基因型并未研制出有針對性的HPV疫苗，而且目前尚不能確定HPV疫苗接種是否能長期有效預防宮頸癌的發病。目前研究的治療性疫苗包括以下幾種。

4.1載體疫苗又分為病毒載體疫苗和細菌載體疫苗。病毒載體疫苗包括腺病毒、重組痘苗病毒等，有實驗表明，將E7/熱激蛋白70融合腺病毒疫苗注[24]和λ-ZAPE7噬菌體疫苗[25]注射入小鼠體內，均能產生特異性的免疫反應，使小鼠體內的腫瘤細胞破壞及消減。目前病毒載體已經進入臨床試驗階段。細菌載體疫苗：其載體主要包括傷寒桿菌、鏈球菌、單核細胞增多性李斯特菌和乳酸桿菌等。Maciag等[26]用分泌HPV16E7抗原的單核細胞增多性李斯特菌與其蛋白溶血素O的非溶血部分構建的Lm-LLO-E7疫苗已安全用于臨床治療浸潤性宮頸癌。

4.2肽段疫苗目前主要針對HPV16基因型研制，其原理是誘導機體自身T淋巴細胞產生特異性的免疫反應，不僅在動物實驗階段，而且在臨床研究中也取得了良好效果[27-28]。

4.3重組蛋白疫苗主要以HPVE6E7為靶抗原。目前的實驗針對的HPV16E7、HPV16E6重組蛋白以及HPV58L1E6和E7融合蛋白已經成為治療HPV相關宮頸疾病的首選疫苗，并已取得明顯成果[29-30]。

4.4基因疫苗又稱DNA疫苗，將含有編碼抗原基因的真核表達質粒接種進入機體，經體細胞攝取后表達相應抗原，激發機體產生特異性免疫應答。目前治療性的HPV-DNA疫苗還需要更高級階段的臨床試驗。

4.5基于細胞的疫苗包括樹突狀細胞疫苗、腫瘤細胞疫苗、HPV2疫苗等。樹突狀細胞疫苗通過誘導T淋巴細胞活化來產生一系列特異性的免疫反應；腫瘤細胞免疫是通過腫瘤細胞或腫瘤抗原物質，誘導機體產生特異性細胞免疫和體液免疫應答來增強機體的抗腫瘤能力，然而在腫瘤患者體內引入新的腫瘤細胞，其安全性尚未得到普遍認可。HPV E2蛋白能夠抑制E6E7蛋白這一主要致癌蛋白的轉錄，該疫苗將有希望成為治療相關HPV疾病的廣譜疫苗[31]。

值得注意的是，有研究推測，HPV多重感染可能是宮頸癌預后的一個獨立的預報因子[32]，因此多重感染的存在也對目前HPV疫苗的研制和推廣應用提出了新的挑戰[33]。

5HPV篩查方式

根據地區資源條件和個人意愿，HPV篩查可選用宮頸巴氏涂片篩查、薄層液基細胞學、熒光鏡檢、醋酸染色法、陰道鏡檢查、自我取樣HPV檢測和醫師取樣HPV檢測、液基細胞學，DNA熒光定量聚合酶鏈反應分析、HR-HPV基因分型檢測試劑盒、基因芯片技術、DNA雜交技術、熒光原位雜交技術檢測宮頸端粒酶基因表達法、活組織病理學檢查等方法[34]。經濟發達地區可選用HPV初篩薄層液基細胞學分流方法或薄層液基細胞學初篩HPV分流方法作篩查手段；中等經濟發展水平的中小城市可選用單獨以薄層液基細胞學或HPV檢測方法作為篩查手段；醋酸染色法是欠發達地區可行的篩查方法，在廉價HPV檢測試劑盒上市后，可選擇HPV初篩醋酸染色法分流方法，以進一步提高宮頸癌的篩查效力。

6小結

宮頸癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一，近年來年輕婦女宮頸癌發病率有升高趨勢，已引起廣泛重視。經濟落后地區的HPV宮頸癌病死率高于經濟發達地區。其危險因素包括生物學因素、行為學、遺傳易患性、社會經濟學等方面。迄今為止已分離出100余型HPV-DNA，其中40多種與宮頸病變有關，而高危型主要以HPV 16/18型多見，針對這些基因型的疫苗研制成為治療該病的研究熱點。采取宮頸癌早期篩查能大大降低該病的病死率。

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Research Status of Human Papillomavirus-Related Cervical CancerLIANGRong-zhong1,HUANGXian-shi1,ZHAOTing-ting2.(1.DepartmentofOncology,NationalHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530001,China; 2.DepartmentofEpidemiology,PublicHealthCollegeofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China)

Abstract:Cervical cancer is the second most common malignant tumor in the world,and the history of human papillomavirus(HPV) infection is the most important risk factor of cervical cancer since 90% of the patients have the history in early stage.HPV vaccination is an effective method to prevent cervical cancer and reduce the mortality.Risk factors for cervical cancer include biological factors,behavioral factors,genetic susceptibility,etc.Cervical Pap smear screening,physician sampling HPV testing and other methods can be adopted for HPV screening.Here is to make a review of the epidemiology of HPV related cervical cancer,gene typing,risk factors,vaccine research progress and screening methods.

Key words:Cervical cancer; Human papillomavirus; Risk factors; Screening

收稿日期：2014-09-01修回日期：2015-07-13編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.019

中圖分類號：R730

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4473-03