瘢痕疙瘩的治療

徐荻茹(綜述)，湯　諹(審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院皮膚科，重慶 401331；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

瘢痕疙瘩的治療

徐荻茹1△(綜述)，湯諹2※(審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院皮膚科，重慶 401331；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

摘要：瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制一直未完全揭示，至今仍無一個(gè)令人十分滿意的治療方案。由于患者個(gè)體之間的差異性，以及不同治療方案之間的優(yōu)勢和局限性，致使不同治療方案的選擇對(duì)瘢痕疙瘩的治療和預(yù)后產(chǎn)生較大的影響。目前，瘢痕疙瘩的治療方法主要有藥物、物理、手術(shù)和心理療法等。除了傳統(tǒng)的治療方法外，A型肉毒素、他克莫司、心理干預(yù)等也是近年來新興的治療熱點(diǎn)。現(xiàn)就國外、國內(nèi)瘢痕疙瘩的臨床治療方法分類，以供臨床參考。

關(guān)鍵詞：瘢痕疙瘩；臨床方案；治療

瘢痕疙瘩是一種常見的皮膚病，好發(fā)于前胸、耳郭、肩胛等部位，常伴有瘙癢、疼痛等不適，多由外傷、炎癥、術(shù)后等原因形成。由于瘢痕疙瘩是向外膨脹性生長，色澤較周圍膚色不一樣，多呈紫紅色、紫色，且有的瘢痕疙瘩成塊狀甚至造成皮膚的攣縮，因此若生長在暴露部位，則會(huì)影響患者的美觀；若生長過大且靠近關(guān)節(jié)等部位，不僅會(huì)影響患者的外觀，而且會(huì)對(duì)患者的機(jī)體功能造成一定的限制，從而影響患者正常的生活質(zhì)量。瘢痕疙瘩通常長在皮膚高張力區(qū)域，如前胸、肩部、上背及耳垂。相對(duì)于增生性瘢痕患者而言，瘢痕疙瘩患者通常會(huì)自覺疼痛、瘙癢以及感覺過敏[1]。一直以來瘢痕疙瘩都是整形外科與美容外科的重大難題之一，由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，故雖然目前臨床上治療方法較多，但沒有一種特別有效的治療方法。現(xiàn)對(duì)目前瘢痕疙瘩的治療方法進(jìn)行綜述。

1藥物治療

1.1類固醇激素類固醇激素作用于瘢痕疙瘩的確切機(jī)制目前尚不清楚，但有學(xué)者認(rèn)為類固醇激素可以減少各種生長因子的生成和成纖維細(xì)胞的增生[2]。此外，激素具有一定的抗炎作用，因此，可在瘢痕疙瘩切除術(shù)后、創(chuàng)傷炎癥后皮損處注射類固醇激素。目前，曲安奈德、復(fù)方倍他米松是治療瘢痕疙瘩的類固醇激素運(yùn)用中的一線藥物，臨床上常將激素與利多卡因等麻醉藥混合注射，可以緩解因注射而給患者帶來的疼痛。根據(jù)臨床上類固醇激素局部封閉注射的情況來看，新生的瘢痕疙瘩的局封效果好于陳舊性的瘢痕疙瘩。但長期使用類固醇激素治療可能會(huì)造成皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著等，因此在臨床上需要適量給藥，相同部位宜1個(gè)月注射1次。

1.2抗腫瘤藥物細(xì)胞有絲分裂是細(xì)胞增殖的主要方式。然而，在細(xì)胞周期的任何時(shí)期，若通過藥物來干擾細(xì)胞分裂，將影響細(xì)胞增殖，甚至使細(xì)胞停止增殖，開始細(xì)胞凋亡。抗腫瘤藥物是可以干擾細(xì)胞增殖的藥物之一，因此在治療瘢痕疙瘩的方案中，有部分醫(yī)師會(huì)使用氟尿嘧啶、秋水仙堿、博來霉素、甲氨蝶呤等藥物。

5-氟尿嘧啶能抑制胸腺嘧啶合成酶，阻止尿苷轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖及膠原的合成。文獻(xiàn)報(bào)道，在瘢痕疙瘩的治療中，單獨(dú)注射5-氟尿嘧啶的有效率可達(dá)62.5%，而手術(shù)切除瘢痕疙瘩，在病灶內(nèi)注射5-氟尿嘧啶，1年復(fù)發(fā)率僅為19%[3]，聯(lián)合治療有效率則更高。有研究結(jié)果顯示，5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德注射治療效果較單用曲安奈德好[4]。Blazek等[5]將瘢痕疙瘩組織植入已除去胸腺的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可以顯著抑制其瘢痕疙瘩的生長。

1.3免疫調(diào)節(jié)劑

1.3.1干擾素干擾素能抑制成纖維細(xì)胞增殖，從而抑制膠原的合成。研究顯示，干擾素γ的劑量與抑制成纖維細(xì)胞生成Ⅰ、Ⅲ型膠原呈正相關(guān)[6]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)瘢痕中膠原酶水平降低，而干擾素α2b、干擾素γ可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原酶，加快膠原降解速度以減少瘢痕疙瘩中的纖維組織[7]。但是，Davison等[8]在瘢痕手術(shù)后使用干擾素α2b卻有54%的復(fù)發(fā)率，而使用復(fù)方醋酸地塞米松乳膏后復(fù)發(fā)率僅為15%，因此干擾素對(duì)瘢痕疙瘩的療效究竟如何有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3.2咪喹莫特咪喹莫特是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，可以活化巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，外用能誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放。Jacob等[9]發(fā)現(xiàn)該藥能上調(diào)部分凋亡基因，抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在給手術(shù)切除瘢痕疙瘩的患者外涂5%咪喹莫特后，可以有效降低其瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率[10]。

1.3.3曲尼司特曲尼司特能夠抑制肥大細(xì)胞釋放前列腺素及組胺，可抑制瘢痕疙瘩中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原。由于曲尼司特是一種抗組胺藥物，故在抑制瘢痕疙瘩形成的同時(shí)可緩解其帶來的瘙癢癥狀。

1.3.4他克莫司他克莫司是一種常用于皮膚科的免疫抑制劑，也可用于器官移植。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)他克莫司可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smads信號(hào)通路，從而抑制膠原蛋白的合成[11]。曾海峰等[12]在兔耳增生性瘢痕模型中發(fā)現(xiàn)，他克莫司組膠原纖維和成纖維細(xì)胞數(shù)量均低于涂凡士林的空白對(duì)照組，且TGF-β1、TGF-β2、Ⅰ型膠原α1的表達(dá)均低于對(duì)照組。

1.4其他

1.4.1維甲酸維甲酸為體內(nèi)維生素A的中間代謝產(chǎn)物，它不僅有促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖分化的作用，還可干擾成纖維細(xì)胞DNA的合成，從而使瘢痕疙瘩中的膠原合成減少。

1.4.2硅凝膠膜在臨床研究中發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用硅凝膠膜可以阻止瘢痕的過度生長[13]。在高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，硅凝膠膜的使用能降低其瘢痕的發(fā)生率，使瘢痕變得柔軟，逐漸退紅以接近于正常膚色[14]。雖然硅凝膠膜對(duì)瘢痕疙瘩的治療效果良好，但具體的機(jī)制尚不是十分清楚，可能與水合作用的調(diào)節(jié)及降低瘢痕組織含氧量有關(guān)。

1.4.3鈣通道阻滯劑維拉帕米屬于鈣通道阻滯劑，在臨床上主要用于心血管疾病的治療，其不僅可增加膠原酶，還可抑制膠原蛋白的合成與分泌。有學(xué)者將維拉帕米注射于行瘢痕疙瘩整形術(shù)后患者的皮損內(nèi)，取得了較為滿意的效果[15]。

1.4.4A型肉毒桿菌素A型肉毒桿菌素目前被廣泛應(yīng)用于皮膚美容、除皺方面，它可抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，從而達(dá)到松弛肌纖維的目的[16]。而瘢痕疙瘩通常生長在皮膚張力較高的部位，因此有學(xué)者也將A型肉毒桿菌素作用于瘢痕疙瘩，以降低張力，減少瘢痕疙瘩的形成[17]。

2手術(shù)

手術(shù)切除瘢痕疙瘩的療效是肯定的，但是單純手術(shù)切除術(shù)的復(fù)發(fā)率極高，因?yàn)槭中g(shù)會(huì)刺激膠原蛋白的合成，故臨床上一般采用術(shù)后局部藥物注射[18]、壓力治療、放療、硅凝膠膜外敷、口服藥物等聯(lián)合治療為宜。為避免術(shù)后傷口及縫線部位形成新的瘢痕疙瘩，應(yīng)盡量選擇單線、皮內(nèi)縫合，并且盡早拆除縫線。此外，有學(xué)者指出，手術(shù)后傷口縫合處的張力大小至關(guān)重要，因此，他們采用皮瓣移植的方式來關(guān)閉傷口，但目前只是在一部分患者身上取得了成功；除此之外，在降低張力的同時(shí)，需要護(hù)理好患者的手術(shù)傷口，防止感染以及異物反應(yīng)，避免二次瘢痕疙瘩形成[19]。

3物理治療

3.1放射治療血管是瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵，射線可以使血管閉塞形成局部的循環(huán)障礙，從而使瘢痕疙瘩逐步萎縮。早期應(yīng)用淺層放射線治療瘢痕疙瘩，可以使新生毛細(xì)血管消失，此外，射線可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，從而使瘢痕疙瘩中的膠原減少[20]。Ogawa等[21]建議在147例術(shù)后準(zhǔn)備放療的瘢痕疙瘩患者的胸壁等高張力區(qū)域進(jìn)行放射治療。Ragoowansi等[22]對(duì)80例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行了術(shù)后放療，發(fā)現(xiàn)1年的復(fù)發(fā)率為9%，5年復(fù)發(fā)率為16%，說明放射治療對(duì)瘢痕疙瘩患者的療效佳。

3.2冷凍治療冷凍治療是利用冷凍劑的超低溫?fù)p傷瘢痕疙瘩中的細(xì)胞并破壞其微循環(huán)，以致細(xì)胞缺氧，造成組織壞死脫落，在創(chuàng)面修復(fù)的過程中，原皮損處慢慢變平。Dalkowski等[23]研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞在冷凍處理后，Ⅲ型膠原及成纖維細(xì)胞有所減少，進(jìn)一步說明冷凍治療瘢痕疙瘩是有效的。但冷凍治療只適用于面積小、發(fā)病時(shí)間短的患者，除了治療過程中疼痛明顯以外，還常伴有水皰、色素沉著、色素脫失等不良反應(yīng)[24]，因此在治療時(shí)需要平衡該治療方法的利弊。

3.3激光治療常見的治療瘢痕疙瘩的激光有二氧化碳激光、脈沖染料激光、氬激光等。病理性瘢痕疙瘩彌漫性發(fā)紅，是慢性炎癥引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)斐傻摹kaishi等[25]利用1064 nm的長脈沖激光在低能量密度和亞毫秒脈沖持續(xù)時(shí)間下治療瘢痕疙瘩取得了滿意的結(jié)果，電鏡顯示，激光治療后的瘢痕疙瘩胞質(zhì)蛋白滲漏、糖蛋白顆粒形成且膠原纖維改變。也有學(xué)者使用585 nm脈沖染料激光，針對(duì)瘢痕疙瘩的形成關(guān)鍵——血管進(jìn)行治療，效果是肯定的[26]。但是激光費(fèi)用較高，在推廣使用上受到了一定的限制。

3.4壓力治療壓力治療可以產(chǎn)生局部缺血，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活性，促使膠原蛋白降解。一般用于耳郭部位，聯(lián)合手術(shù)切除進(jìn)行治療。此方法簡單易行并且無明顯不良反應(yīng)，梁杰等[27]亦證實(shí)了該方案的有效性。

4中藥

中藥在我國使用歷史悠久，雖說大部分用藥具體機(jī)制不詳，但確實(shí)有一定效果。潘姝等[28]發(fā)現(xiàn)積雪草苷可通過Smad通路抑制成纖維細(xì)胞從S期進(jìn)入M期。王濤等[29]在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中加入無花果葉中的補(bǔ)骨脂素，發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)骨脂素處理的成纖維細(xì)胞凋亡指數(shù)升高，其凋亡有關(guān)蛋白B淋巴細(xì)胞瘤2基因的表達(dá)被抑制。同時(shí)，成纖維細(xì)胞的增殖活性降低，膠原蛋白的合成被抑制。此外，中醫(yī)還可用苦參堿、活血止痛湯等來治療瘢痕疙瘩。

5心理治療

由于大部分的瘢痕長在顏面、前胸等暴露部位，因此易對(duì)患者的心理造成影響。Furtado等[30]研究得出，心理壓力是瘢痕疙瘩患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，研究者在手術(shù)前1 d對(duì)25例手術(shù)患者做心理應(yīng)激評(píng)估，評(píng)估疼痛和瘙癢、生活質(zhì)量、壓力感受、抑郁和焦慮、唾液皮質(zhì)醇和最大、最小皮膚電反應(yīng)，患者在術(shù)后第3、6、9、12個(gè)月回訪時(shí)做術(shù)后護(hù)理，結(jié)果表明，復(fù)發(fā)者的皮膚電反應(yīng)最大值、最小值均高于未復(fù)發(fā)者，在最大的皮膚電反應(yīng)下，每增加1000個(gè)單位的量，復(fù)發(fā)率增加34%。因?yàn)楦嗟膽?yīng)激刺激了下限閾值的交感神經(jīng)系統(tǒng)的釋放，以致影響傷口的愈合。因此，必要時(shí)對(duì)患者進(jìn)行心理干預(yù)可以對(duì)瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)起到一定的抑制作用。

6小結(jié)

由于瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率高，目前仍沒有具體的哪一種方法可以將其完全治愈。如果患者對(duì)瘢痕疙瘩一線用藥效果不理想，可采取綜合治療的方法阻止瘢痕疙瘩繼續(xù)長大及復(fù)發(fā)，根據(jù)瘢痕疙瘩的特點(diǎn)及患者的偏好來制訂一個(gè)綜合治療的方案[31]。因此,對(duì)于該病的治療方案，國內(nèi)外主張多種方法聯(lián)合治療為宜，以達(dá)到較為滿意的治療效果。

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Therapy of Keloids

XUDi-ru1,TANGYang2.

(1.DepartmentofDermatology,University-TownHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing401331,China; 2.DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)

Abstract：Currently,the onset mechanism of keloid is not fully elucidated,so far there is no satisfactory therapeutic regimen yet.In addition,due to the heterogeneity in patients coupled with the differentiation of advantage and limitation among various therapies,the selection of different protocols has a great impact on the treatment and prognosis of keloids.The mainstream therapies for keloid are medication,physiotherapy,surgery,and psychotherapy.Except for the traditional therapies,there are some other novel emerging approaches such as creotoxin A,tacrolimus and psychological interference.Here is to make a review of the clinical therapies of keloids in China and overseas field,to provide reference for the clinical practice.

Key words：Keloid; Clinical protocols; Therapy

收稿日期:2013-12-23修回日期:2014-06-25編輯:孫洪芳

基金項(xiàng)目：云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011FB174)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.023

中圖分類號(hào)：R751.05

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0634-03