痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染有效性及安全性的Meta分析

艾　坤　肖　政　汪成瓊　劉蓮花　肖建輝

痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染有效性及安全性的Meta分析

艾坤肖政汪成瓊劉蓮花肖建輝

[摘要]目的系統分析痰熱清注射液治療血液腫瘤合并肺部感染的有效性與安全性，為制訂臨床治療策略提供依據。 方法系統檢索CBM、CNKI、維普、萬方、Pubmed及Embase數據庫，采用Cochrane協作網RCT質量評價標準評價納入研究質量，Meta分析對提取的數據進行分析。 結果納入4個隨機對照研究，血液腫瘤并肺部感染335例，痰熱清注射液治療組175例，抗生素治療組160例，納入研究質量一般； Meta分析合并OR或MD值分別為臨床總體療效1.05(0.92～1.20)、臨床治愈0.93(0.68～1.26)、臨床顯效1.33(0.73～2.42)及臨床有效1.00(0.74～1.33)、平均退熱時間-0.06(-0.38～0.26)、平均肺部啰音消失時間0.21(-0.33～0.75)、肺部陰影緩解時間0.18(-0.19～0.54)、細菌陽性率1.02(0.45～2.33)及細菌清除率0.95(0.77～1.17), 指標差異均無統計學意義(P>0.05)。 結論單獨使用痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染的臨床療效、癥狀體征緩解及細菌清除效果較好,可能與單獨使用抗生素效果相當，安全性較好，但尚需高質量證據予以進一步證實。

[關鍵詞]痰熱清；血液腫瘤；肺部感染；Meta分析

血液腫瘤放化療后，患者抵抗力急劇下降，易并發肺部感染，其病情兇猛，致死率極高[1]。抗生素治療常因耐藥菌及多重耐藥而失敗，致臨床決策困難[2]。實踐證明我國傳統醫藥在抗感染中具有獨特療效。痰熱清注射液是一種中成藥，具有清熱、化痰及解毒功效，廣泛用于各種感染治療中，但其有效性和安全性在各研究結果中存在差異，致臨床決策困難。因此本課題組系統評價痰熱清注射液單獨治療血液腫瘤并肺部感染的有效性及安全性，為科學制訂肺部感染治療策略提供依據。

1材料與方法

1.1檢索策略電子檢索國內外主要數據庫：中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫、Pubmed及Embase。英文檢索詞“Tanreqing，Tanreqing injection[Mesh]，Blood disease，leukemia，Blood tumor，lymphoma，Blood system tumor，Granulocytopenia disease”。中文檢索詞“痰熱清、痰熱清注射液、血液病、白血病、血液腫瘤、淋巴瘤、血液系統腫瘤及粒細胞減少癥”。檢索方式：由兩名檢索員獨立采用主題詞與自由詞相結合計算機檢察輔以手工檢索數據，根據檢索結果修正完善，盡可能地全面收集2014年7月之前發表的符合納入標準的文獻，無語種限制。

1.2納入文獻納入標準包括①研究對象：血液腫瘤并肺部感染(包括血液病、白血病及淋巴瘤等)；②實驗組：痰熱清注射液；③對照組：單獨使用抗生素。④結局指標：臨床總體療效、痊愈、有效、顯效；癥狀體征及胸片指標，包括退熱時間、肺部啰音及咳嗽咳痰緩解時間；細菌檢查及清除情況，細菌陽性和細菌清除。療效標準參照2003年衛生部藥政局頒發的《抗菌藥物臨床應用指導原則》，包括臨床痊愈、顯效、有效、無效4級。臨床痊愈指體溫正常，癥狀和體征消失，胸片肺部炎癥吸收，血、痰病原菌培養轉陰；臨床顯效指體溫正常，癥狀、體征基本消失，胸片肺部炎癥大部吸收；臨床有效指癥狀體征有好轉，胸片肺部炎癥有所吸收；臨床無效指體溫正常或高于正常，癥狀、體征無變化或加重，胸片肺部炎癥未吸收；總體療效指包括有效、顯效及痊愈。⑤研究類型：隨機對照試驗(RCT)，且文獻能提供足夠的數據信息可進行Meta分析。 排除標準包括重復文獻、無關文獻、會議摘要、普通綜述、報告信息不準確、統計數據無法應用者。

1.3納入文獻質量評價依據納入文獻特征，選擇Cochrane協作網RCT評價標準評價納入研究質量。包括：①是否應用隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④基線是否可比；⑤其他偏倚，評價RCT 的方法學質量。針對每個納入研究，對上述5 條作出“是”(該試驗發生各種偏倚的可能性最小)、“否”(該試驗有發生偏倚的高度可能性)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)評價。“是”為2 分，“否”為0分，“不清楚”為1分，總評分最高為10分。

1.4文獻篩選與質量評價由2名評價員根據納入、排除及質量評價標準，獨立篩選及評價文獻，篩選與評價分歧通過與第三方討論解決。

1.5資料提取及統計分析參照PICO原則設計資料提取表格(P：研究對象，I：干預措施，C：研究對照，O：研究結果)。提取納入研究基本特征(作者、發表時間、患者來源、病例數)，干預措施基本特征，干預效果包括總體療效、臨床痊愈、顯效、有效、癥狀體征及胸片改善、細菌陽性及清除情況及不良反應等數據。采用RevMan5.3進行Meta分析，連續變量用標準化均數差(MD)，二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI進行描述，各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗，若不存在異質性或異質性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型(Fixed effects model)計算合并效應量；如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，則采用隨機效應模型(Random effects model)進行合并分析。合并研究超過10個，采用漏斗圖分析發表偏移。

2研究結果

2.1檢索結果共檢索到文獻396篇，包括CBM(n=101篇)，CNKI(n=96篇)，維普(n=45篇)，萬方(n=107篇)，Pubmed(n=12篇)，Embase(n=35篇)。首先，閱讀題目排除重復文獻222篇，閱讀摘要，排除會議摘要6篇，無關文獻122篇，綜述10篇，閱讀全文后排除不符合納入標準文獻32篇，最后納入4篇隨機對照試驗研究，見圖1。

2.2納入研究基本特征本研究納入我國4個省2005～2010年間發表的4個RCT研究，血液腫瘤并肺部感染335例(見表1)；痰熱清注射液組175例，抗生素組160例。療效指標包括臨床總體療效、顯效、有效、無效、癥狀體征及胸片改善、細菌檢查及清除情況等。結果表明各研究對痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染治療效果報道不一。

表1　納入研究基本特征

注：O1：臨床療效；O2：癥狀、體征及胸片改善；O3：細菌檢查及清除情況；O4：不良反應；干預措施：①痰熱清注射液；②抗生素；√表示有，×表示沒有，-表示不清楚

2.3納入研究質量評價納入4個研究，質量基本特征分布見表2。納入研究整體質量一般，4個研究質量為6分，平均為6.0分。“研究方法”部分僅描述隨機二字，而分配隱藏和盲法均未描述。結果表明納入研究質量一般，各研究均存在隨機方法、分配隱藏及盲法等描述不足。

表2　納入研究質量特征

注：“是”為2 分，“否”為0 分，“不清楚”為1 分，總評分最高為10 分

2.4痰熱清注射液使用特征納入4個研究(見表3)。劑量均為40 mL/(L·d)，分別采用10天1個療程[3,5，6]。7天1個療程[4]，靜脈滴注。1個研究報道痰熱清滴速過快致局部疼痛[5]。研究表明痰熱清單獨治療血液腫瘤并發肺部感染，常用劑量40 mL/(L·d)，7~10 d為1個療程，存在滴速過快導致局部靜脈疼痛的不良反應。

表3　痰熱清單獨使用特征

2.5Meta分析結果

2.5.1臨床治愈納入3個研究(見圖2)。納入284例患者，痰熱清組148例，抗生素組136例，研究結果間同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析顯示臨床治愈在兩組間無統計學差異[RR=0.93，95%CI(0.68~1.26)]。痰熱清臨床治愈效果與抗生素相當。

2.5.2臨床顯效納入3個研究(見圖3)，納入291例患者，痰熱清組153例，抗生素組138例，研究結果間異質性較高(I2=64%)，隨機效應模型分析顯示臨床顯效兩組間差異無統計學意義[RR=1.33，95%CI(0.73~2.42)]。痰熱清臨床顯效與抗生素相當。

2.5.3臨床有效納入4篇文獻(見圖4)。納入335例患者，痰熱清組175例，抗生素組160例，研究結果間無異質性(I2=0%)，固定效應模型分析顯示臨床有效在兩組間差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI(0.74~1.33)(P=0.98)]。痰熱清臨床有效與抗生素相當。

2.5.4總體療效納入4個研究(見圖5)。納入335例患者，痰熱清組175例，抗生素組160例，研究結果間有較高異質性(I2=68%)，隨機效應模型分析顯示總體療效在兩組間差異無統計學意義[(RR=1.05，95%CI(0.92, 1.20)，P=0.45)]，提示痰熱清臨床總體療效與抗生素相當。研究顯示痰熱清單獨治療血液腫瘤并肺部感染的臨床治愈、顯效、有效及總體療效與單獨使用抗生組間無統計學差異，痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染療效良好與抗生素相當。

2.6癥狀體征及影像學指標

2.6.1退熱時間納入3個研究(見圖6)。納入284例患者，痰熱清組148例，抗生素組136例，研究結果間差異同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析顯示退熱時間在兩組間差異無統計學意義[MD=-0.06，95%CI，-0.38~0.26)，P=0.72]。痰熱清治療的退熱時間與抗生素相當。

2.6.2肺部啰音消失時間納入2篇文獻(見圖7)。納入240例患者，痰熱清組126例，抗生素組114例，研究結果間同質性好(I2=0%)，固定效應模型分析顯示肺部濕性啰音消失時間在兩組間差異無統計學意義[MD=0.21，95%CI(-0.33~0.75)，P=0.45]。痰熱清組的肺部啰音消失時間與抗生素相當。

2.6.3肺部陰影消失時間納入3個研究(見圖8)。納入284例患者，痰熱清組148例，抗生素組136例，研究結果間同質性岥(I2=0%)，固定效應模型分析顯示肺部陰影消失時間兩組間差異無統計學意義[MD=0.18，95%CI(-0.19～0.54)，P=0.34]，痰熱清組肺部陰影消失時間與抗生素組相當。研究顯示痰熱清治療血液腫瘤并肺部感染的退熱、肺部啰音及肺部陰影緩解時間與抗生素組相當。

2.7細菌學指標

2.7.1患者帶菌納入3個研究(見圖9)，納入284例患者，治療組148例，對照組136例，研究結果間差異無異質性(I2=0%)，固定效應模型分析顯示細菌陽性率在兩組間差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI(0.45～2.33)，P=0.96]。痰熱清治療組細菌陽性率與抗生素相當。

2.7.2細菌清除例數納入3篇文獻(見圖10)。納入284例患者，治療組148例，對照組136例，研究結果差異無異質性(I2=0%)，固定效應模型分析顯示兩組間差異無統計學意義[RR=0.95，95%CI(0.77～1.17)，P=0.63]，提示痰熱清組的細菌清除率與抗生素相當。痰熱清單獨治療患者細菌陽性率及細菌清除率與抗生素組間差異無統計學意義，單獨使用痰熱清的細菌清除效果與抗生素相當。

2.8發表偏倚和異質性分析發表偏倚分析：納入研究文獻為4篇，所有Meta分析均未做發表偏倚分析。異質性分析：臨床總體療效及顯效Meta分析存在異質性，納入研究對象均為血液腫瘤并肺部感染，痰熱清注射液治療劑量及療程差異不大，臨床療效評價指標一致，因此排除臨床異質性，采用隨機效應模型與固定效應模型交替Meta分析，兩種效應模型所得結果的效應強度相差較小，提示本次Meta分析結果穩定性及可信度好。

3討論

血液腫瘤并肺部感染，其病情兇猛，致死率極高[1,6，7]。抗生素治療常因耐藥菌及多重耐藥而失敗，致臨床決策困難[2]。痰熱清廣泛用于單獨治療或聯合抗生素治療各種感染，不同研究顯示其療效不一致[1,6,8]。本研究納入2005～2010年4個研究，系統分析表明單獨使用痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染的劑量為20~40 mL，1次/d連續用7~10 d 1個療程。Meta分析表明痰熱清注射液組的臨床總體療效、治愈、顯效及有效與單獨使用抗生素組間差異無統計學意義，表明痰熱清注射液治療血液腫瘤并肺部感染療效良好，與抗生素相當。進一步Meta分析表明痰熱清注射液治療組的退熱、肺部啰音及肺部陰影等癥狀時間與抗生素組間無差異，表明治療組的癥狀緩解同樣與抗生素相當，痰熱清注射液能有效改善患者肺部感染癥狀。細菌學證據表明治療組患者帶菌率降低及細菌清除率與抗生素組相當，提示痰熱清具有較強的細菌清除效果。本次meta分析納入4個研究，僅黃子欽等[5]報道1例滴速過快導致局部靜脈疼痛，另有梁金秋等[9]報道痰熱清聯合抗生素治療血液腫瘤并肺部感染中，出現皮疹1例。綜合分析提示痰熱清治療血液腫瘤并肺部感染較為安全，但缺乏高質量研究論證。綜上，痰熱清單獨治療血液腫瘤并肺部感染的臨床療效、癥狀體征改善及細菌清除效果良好，與抗生素相當。本研究結果提示痰熱清可替代抗生素，在抗生素致高耐藥性的現狀下， 痰熱清無疑為一種新型抗菌方式，同時也給抗菌藥物的篩選及開發提供一種新思路。本研究系統檢索國內外數據庫，僅僅檢索到4個RCT，均為2003～2011年國內研究，時間跨度不大，納入研究對象均為國內患者，提示研究結果適用性較好。依據Cochrane標準，納入研究質量一般，大部分研究的隨機方法、分配隱藏及盲法部分描述不清楚，提示納入研究整體質量不高，提示臨床使用痰熱清治療血液腫瘤并肺部感染應慎重。部分數據合并異質性較高，采用隨機效應模型與固定效應模型交替Meta分析，合并RR相差較小，表明本次Meta分析合并穩定度高，可靠性好。但較納入研究證據數量及質量一般，因此本研究結果尚需高質量、規范的隨機對照試驗予以證實。

參考文獻

[1]范麗霞,楊會彬,韓穎,等. 痰熱清聯合敏感抗生素治療惡性血液病化療后合并肺部感染的療效[J]. 中國老年學雜志,2013,33(9):2195-2196.

[2]高彩鳳,褚金龍,李駿,等. 中西醫結合治療惡性血液病肺感染的療效觀察[J]. 中國綜合臨床，2009，25(7):721-723.

[3]陳玉清,張茵,臧玉柱. 痰熱清注射液治療中性粒細胞減少癥合并肺部感染54例[J]. 中醫研究，2005，18(4):37-38.

[4]楊斌,楊靜. 痰熱清治療血液腫瘤合并肺部感染的療效觀察[J]. 山西醫藥雜志，2005，34(4):317.

[5]黃子欽,楊建民,陳莉,等. 痰熱清注射液治療中性粒細胞減少癥并發肺部感染72例[J]. 齊齊哈爾醫學院學報，2006，27(7):776-777.

[6]羅莉. 痰熱清注射液治療白血病呼吸道感染發熱22例[J]. 中國中醫急癥，2010，(12):2140-2141.

[7]余丹,程輝. 痰熱清注射液治療急性白血病化療后合并肺部感染臨床觀察[J]. 中國中醫急癥，2010，19(10):1677-1678.

[8]徐淑芬,白海,王存邦,等. 痰熱清聯合抗生素治療惡性血液病化療后合并肺部感染臨床觀察[J]. 中國中醫急癥，2008，17(9):1210-11,18.

[9]梁金秋. 痰熱清佐治血液病合并呼吸系統感染64例[J]. 浙江中西醫結合雜志, 2006,16(7):423-424.

(2015-01-10 收稿2015-04-12 修回)

Efficacy and safety of Tanreqing treatment for pulmonary infection after hematologic tumor: a Meta-analysis

AiKun,XiaoZheng,WangChengqiong,etal

Evidence-BasedMedicineCenter;MOEVirtualResearchCenterofEvidence-basedMedicineatZunyiMedicalCollege,ZunyiMedicalCollege;KeyLaboratoryofCellEngineering,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China

[Abstract]ObjectiveTo systematically review all related studies about Tanreqing for pulmonary infection after hematologic tumor and analyse its effectiveness and safety in order to provide the evidence for the clinical strategies. MethodsWe retrieved all related studies in CBM, CNKI, VIP, Wanfang, Pubmed and Embase and evaluated the quality of all included studies by Cochrane scale and analyzed all data by Meta-analysis. ResultsFour RCTs involving 335 hematologic tumor patients were included, with general methodological quality in most trials. The merged OR or MD values and their 95% CI of Meta-analysis for clinical overall effect, cure, marked effectiveness and effectiveness, the antipyretic time, the rale disappear time, the lung shadow disappear time, the bacteria positive rate and the bacterial clearance were as follows: 1.05(0.92～ 1.20), 0.93(0.68～1.26),1.33(0.73～2.42),1.00(0.74～1.33),-0.06(-0.38～0.26),0.21(-0.33～0.75),0.18(-0.19～0.54),1.02(0.45～2.33)and 0.95(0.77～1.17). The difference between these factors was no statistically significant. ConclusionOur study confirms that the clinical effect, symptoms relief effect and bacterial clearance rate of Tanreqing may be as good as those of the antibiotic to pulmonary infection after hematologic tumor. It is also safe. However, all need to be further confirmed by high quality evidence.

[Key words]Tanreqing; Hematologic tumor; Pulmonary infection; Meta-analysis

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.05.023

通信作者：肖政，zy426f@163.com

基金項目：遵義醫學院博士啟動基金(編號：F-617)
作者單位：563003貴州遵義遵義醫學院循證醫學中心(艾坤，肖政，汪成瓊，劉蓮花)，細胞工程科室(艾坤，肖建輝)