不同類型膽管癌臨床診斷及治療的選擇

趙芳良(綜述)，陳春雷(審校)

(湛江市第二人民醫院肝膽外科，廣東 湛江 524003)

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不同類型膽管癌臨床診斷及治療的選擇

趙芳良△(綜述)，陳春雷※(審校)

(湛江市第二人民醫院肝膽外科，廣東 湛江 524003)

膽管癌是最常見的膽管惡性腫瘤，是繼肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)后第2常見的肝膽惡性腫瘤[1]，其特征病變包括進行性加重的無痛性梗阻性黃疸、肝內膽管擴張、肝門腫塊、膽囊萎縮等，膽管癌預后極差，確診后中位生存期僅為1年；對于早期確診者的有效治療方法也僅是手術切除癌灶[2]。隨著醫學研究技術及方法的進步，越來越多的學者從分子、細胞、動物模型及臨床實驗等水平對不同類型膽管癌的診斷及治療進行了深入的研究，并取得一定成果，但仍未發現具有特異性診斷價值的生化指標及理想的治療方法。現就不同類型膽管癌的診斷、治療措施綜述如下。

1膽管癌分型

在國內，膽管癌一般是指原發于左右肝管至膽總管下端的肝外膽管癌，不含肝內的膽管細胞癌、膽囊癌及壺腹部癌；根據腫瘤部位又分為上段膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌；上段膽管癌亦稱肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)、近端膽管癌、肝膽管癌，占全部膽管癌的23.5%～58.0%；中段膽管癌較早出現黃疸；下段膽管癌是指位于膽囊管與膽總管匯合處以下的腫瘤，約占膽管癌的20%[3]。在國外，根據解剖結構膽管癌分為肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)，eCCA又分為pCCA和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)；二級膽管作為iCCA與eCCA的分界，膽囊管匯入膽總管處為pCCA與dCCA的分界點[4]；pCCA相當于國內分類中的上、中段膽管癌，dCCA相當于下段膽管癌。

2膽管癌診斷和治療

因膽管癌結構位置特別、早期臨床特征不明顯，所以早期確診較為困難。

2.1iCCA的診斷與治療

2.1.1iCCA的診斷iCCA分為3種類型：腫塊型、管周浸潤型和導管內生型[5]。iCCA的非特異性癥狀包括腹痛、惡病質、不適、疲勞、盜汗等[4]。iCCA常表現為肝內組織腫塊；影像學檢查方法包括CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。MRI增強掃描提高了MRI檢測iCCA的靈敏度。iCCA在靜脈期造影時是逐步吸收對比劑，而HCC則是在動脈期快速攝取對比劑，靜脈期對比劑從癌灶中緩慢流出[6]。CT與MRI在評估腫瘤大小及檢測衛星病灶方面具有相似的效能，但CT在評估血管侵犯、鑒定肝外轉移、評估腫瘤手術可切性方面較MRI更有價值[7]。糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一種腫瘤生物標志物，其血清水平有助于診斷膽管癌，但是此方法檢測iCCA的靈敏度僅為62%、特異度為63%[8]。此外，在良性疾病中(如細菌性膽管炎、膽總管結石病)也可以觀察到CA19-9水平的升高[2]。高水平的CA19-9(≥1000 U/mL)與轉移性iCCA有關，因此CA19-9檢測可以用于疾病分期而不是診斷[9]。混合型腫瘤具有HCC與iCCA的組織學及影像學特點，而細胞角蛋白7和細胞角蛋白19的免疫組織化學分析有利于鑒別混合性肝細胞性膽管癌——如果腫瘤組織細胞角蛋白陽性可認為是混合性肝細胞性膽管癌[7,10]。iCCA的最終確診需要肝組織活檢。根據世界衛生組織的分類標準，iCCA可以是腺癌或黏液性癌[4]。

2.1.2iCCA的治療iCCA的治療首先考慮手術切除，如果腫瘤具有潛在可切除性，且患者能夠耐受手術，則應接受手術治療。手術切除后，患者的無病中位生存期為26個月，復發率為60%～65%，約60%的患者術后存活5年[11]。與iCCA復發率及術后生存期減少相關的因素包括血管侵襲、淋巴結轉移、多發腫瘤及肝硬化[12-13]。S100A4是鈣結合蛋白S100家族的成員之一，其在腫瘤細胞核的表達與膽管癌術后患者中位生存期下降及術后腫瘤轉移有關[14]。肝移植治療iCCA具有較大爭議。據報道，肝移植后iCCA患者5年內復發率為70%，無病中位生存期為8個月[10]。然而，在肝硬化的情況下，iCCA(<2 cm)患者接受肝移植的預后與接受肝移植的HCC患者的預后基本一樣[7,15-16]。局部治療包括經動脈化療栓塞和射頻消融，是不可切除的iCCA患者的選擇，且具有一定的療效[17]。晚期iCCA患者的標準化治療方案是吉西他濱聯合順鉑全身化療[18]。

2.2pCCA的診斷與治療

2.2.1pCCA的診斷pCCA有外生性和膽管內生性兩種宏觀生長方式。外生型或腫塊型pCCA又可分為結節亞型或管周亞型(最常見的亞型)[19]；膽管內生型pCCA也分為膽管內生長型、泌黏蛋白型、乳頭狀瘤型和囊狀型[7]。pCCA非特異性癥狀包括腹部不適、惡病質、消瘦和疲憊。pCCA的典型表現與伴隨黃疸的膽管梗阻、罕見膽管炎的臨床表現基本一樣[7]，肥大、萎縮的肝葉混合存在，以不受累的肝葉代償性肥大、受累肝葉萎縮為特征，查體時可有肝葉凸起感[4]；實驗室檢查包括堿性磷酸酶和膽紅素檢測，其僅反映有膽汁淤積和膽管炎的存在，并不能提供診斷pCCA的特異性信息。與iCCA相比，CA19-9的血清水平在pCCA診斷中更缺乏特異性。血清免疫球蛋白4的水平對pCCA的診斷作用也不大[4]。除MRI和CT外，磁共振胰膽管造影術(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)以及超聲內鏡亦用于pCCA的診斷，其中，MRI和MRCP是pCCA首選影像學檢查方法，其在評估癌灶范圍及腫瘤可切除性的準確度方面高達95%[4]。經細針穿刺的內鏡超聲檢查有助于評估區域淋巴結腫大及癌灶大網膜轉移的pCCA，膽細針穿刺術不應在原發性腫瘤中進行，因其可以播散腫瘤細胞[20]。ERC通過對膽管樹取樣，行刷片細胞學檢查和內鏡活檢，從而有助于pCCA的診斷；在膽管梗阻情況下，ERC還可行擴張膽管置入支架治療。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)分析提高了細胞學診斷pCCA的靈敏度[21]，FISH 能夠檢測染色體多倍體癥或至少7號染色體的三倍體、四倍體擴增，膽管中顯著狹窄部位檢測到染色體多倍體癥可以診斷pCCA，染色體多倍體癥隨著時間推移可連續被確診[22]。四倍體可以在有絲分裂M期看到，應該謹慎解讀，7號染色體三倍體癥經常在膽管炎中觀察到[2]。FISH檢測染色體多倍體癥也被用于預測無腫塊或有可疑細胞學檢查的原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)患者惡性腫瘤的發展。研究顯示，合并染色體多倍體癥及CA19-9>129 U/mL的PSC患者最后全部發展為膽管癌且大部分是在2年內形成[23]。

2.2.2pCCA的治療pCCA的治療包括手術切除和新輔助放化療后肝移植。手術切除包括肝葉和膽管切除、區域淋巴結清掃和Roux-en-Y膽管空腸吻合。根治性手術切除的潛在禁忌證包括：對側或雙側血管侵襲、pCCA侵犯至兩側二級膽管分支水平。區域淋巴結腫大并不一定是手術的絕對禁忌證[24]。有時，癌灶也許能夠手術切除，但所剩下的肝葉體積有限，在這種情況下，可通過術前緩解膽管梗阻，減少受累肝葉的門靜脈癌栓，如對側未受累肝葉代償性增生，最后手術切除腫瘤是有可能的[25]。切緣陰性的pCCA患者術后5年生存率為11%～14%[24]。隨著新的肝移植草案的頒布，對采用嚴格標準(表1)精選的患者來說，新輔助放化療后肝移植已成為一個較為有吸引力的選擇[25]。研究發現，65%的患者新輔助治療后肝移植存活了5年[26]。

表1　pCCA肝移植標準

pCCA：肝門部膽管癌；ERC：內鏡逆行胰膽管造影；CA19-9：糖類抗原19-9；FISH：熒光原位雜交；MRCP：磁共振胰膽管造影；PSC：原發性硬化性膽管炎

Welling等[27]采取立體定向體部放射治療及卡培他濱化療后肝移植術方案對不可切除的淋巴結陰性的pCCA患者進行治療，結果顯示，12例接受上述聯合方案治療的患者有11例發生肝移植相關并發癥，其1年生存率為83%。對患者的嚴格挑選是術后預后效果好的前提，選擇的標準包括腫瘤徑向直徑≤3 cm，無肝內或肝外轉移，患者無PSC情況，癌灶不可切除[25]。因為肝實質病變存在，PSC患者通常需要肝移植治療而非僅手術切除腫瘤。對于無腫瘤切除或肝移植術治療指征的患者，推薦使用吉西他濱聯合順鉑全身化療。對于合并膽管梗阻的患者，充分引流是必不可少的，其可以舒緩膽汁淤積并提高患者對化療耐受力[7]。

2.3dCCA的診斷與治療導管內乳頭狀瘤和膽管上皮內瘤變是dCCA的癌前病變[28]。dCCA位于為膽囊管在膽總管入口至Vater壺腹，也因此dCCA很難與早期胰腺癌相鑒別[7]。患者的臨床表現與pCCA患者類似，典型表現為無痛性黃疸，實驗室檢查基本膽管梗阻的一樣。大多數研究把dCCA與pCCA歸為eCCA，因此與pCCA的診斷一樣，橫斷面成像、內窺鏡超聲及ERC同樣適用于dCCA的診斷。dCCA的診斷是建立在顯著狹窄、FISH檢測染色體多倍體癥和(或)細胞學檢查陽性的基礎上的[4]。dCCA手術治療通常采用胰十二指腸切除術(Whipple術)，手術切緣陰性的患者術后 5年生存率僅為27%[12]。新輔助放化療的作用是有限的，對于無Whipple術指征的患者也許可以考慮化療[7]。

3小結

膽管癌的治療方法有限，其總體生存率低，治療的標準化方法還未建立，要在治療上取得突破，還需進一步的研究。目前，膽管癌的診斷仍基于臨床診斷標準，比如膽管狹窄、惡性腫瘤征象、血清CA19-9水平升高、MRI成像可見團塊影等。膽管癌的早期確診有助于選擇治療方法，然而，盡管在膽管癌診斷方面有進步，如成像技術改善、細胞學技術進步，但是要達到早期診斷的目的還需要進一步研究。

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摘要：膽管癌是膽管上皮細胞分化異常的肝膽管腫瘤，根據解剖位置可分為肝內膽管癌(iCCA)、肝門部膽管癌(PCCA)、遠端膽管癌。因膽管癌的位置特別、患者早期臨床特征不明顯，所以早期確診較為困難。膽管癌的確診需要高度特異性指標與臨床、內鏡、影像學檢查等相結合。iCCA通常采取外科治療，而對部分PCCA可以選擇新鋪助放化療后肝移植治療。

關鍵詞：膽管癌;臨床診斷;治療

Clinical Diagnosis and Treatment of Different Types of CholangiocarcinomasZHAOFang-liang,CHENChun-lei.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,ZhanjiangSecondPeople′sHospital,Zhanjiang524003,China)

Abstract:Cholangiocarcinoma(CCA) is a bile duct tumor with bile duct epithelial cell disdifferentiation.According to anatomical location,it can be divided into intrahepatic biliary cancer,perihilar cholangiocarcinoma and distal cholangiocarcinoma.Because of its special anatomic location and silent clinical feature,it is difficult to be diagnosed at early stage.Cholangiocarcinoma′diagnosis requires indexes of high degree of specificity and multidisciplinary approaches including clinical,endoscopic, and radiographic examination.Patients with intrahepatic cholangiocarcinoma usually take surgical treatment,but patients with perihilar cholangiocarcinoma can select liver transplantation after neoadjuvant chemoradiation.

Key words:Cholangiocarcinoma; Clinical diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-08-19編輯：辛欣

基金項目：廣東省湛江市財政資金科技專項競爭性分配項目(2012CO30205)

中圖分類號：R730
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.016

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0811-03