抑肽酶在肝臟外科中的應用進展

李樹棟(綜述)，孟興凱(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院肝膽外科，呼和浩特 010050)

抑肽酶在肝臟外科中的應用進展

李樹棟△(綜述)，孟興凱※(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院肝膽外科，呼和浩特 010050)

摘要：抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能與人體的多種蛋白酶結合形成酶-抑制劑復合物，從而抑制蛋白酶的活性。抑肽酶的減輕炎癥反應、保護心肺功能、減少出血、預防缺血和再灌注損傷、抗纖溶、保護血小板等功能及穩定血流動力學等作用在肝臟疾病的外科治療中可起到巨大作用。但作為異種蛋白的抑肽酶進入人體后有時也會引起機體的變態反應，產生嚴重后果，需要引起注意。

關鍵詞：抑肽酶；肝臟；治療；過敏

在1930年被發現之時，抑肽酶僅作為絲氨酸蛋白酶抑制劑用于實驗室研究和減少人肺損傷的臨床研究，其適用范圍還相當狹窄[1]。經過八十多年的研究，現在抑肽酶已被廣泛應用于心臟外科、矯形外科、神經外科、胸外科和婦科等多科室的疾病治療中。抑肽酶屬于生物酶制劑，大量臨床實踐證明，其不良反應較少，且發生率低，對肝、腎功能幾乎沒有不良影響[2]，因此具有廣泛的應用前景。但抑肽酶在肝臟外科的臨床研究還相對落后，臨床應用相對局限。現就近年來抑肽酶在肝臟外科中的臨床應用及相關研究進展進行綜述。

1抑肽酶的臨床應用

1.1抑肽酶在肝癌治療中的應用抑肽酶在肝癌治療中主要起到了維持血流動力學穩定的作用[3]。肝癌的外科治療主要是手術切除，而減少圍術期的出血量和輸血量對于患者恢復具有重要意義。抑肽酶可較明顯穩定患者術后血凝狀態，減少出血。肝癌患者會出現明顯的凝血功能紊亂，其血流動力學改變較大，主要表現為血液存在高凝、高黏滯的狀態。這種不穩定的血流狀態也會促使癌細胞的轉移、著床和手術區域的殘留，加重加快腫瘤的發展。抑肽酶穩定凝血、糾正肝癌高凝狀態的功能在肝癌治療，尤其是外科肝癌治療中起到了很重要的作用[4]。應用抑肽酶時，血漿凝血酶-抗凝血酶復合物濃度減低，凝血酶產生減少。同時，抑肽酶可使凝血因子消耗減少，降低血管通透性，顯著延長凝血時間。因此，抑肽酶對接觸性凝血和內源性凝血的激活均起到了阻斷作用。這些作用增強了抑肽酶在肝癌常規治療中的使用價值。

1.2抑肽酶在肝移植術中的應用

1.2.1改善缺血/再灌注損傷肝移植術中，供體肝臟會面臨長時間的缺血缺氧狀態，通過低氧誘導因子等相關因子的激活，引起一系列缺氧相關基因的轉錄和蛋白質的合成，線粒體變形、腫脹、功能喪失，細胞膜磷脂分解，最終導致組織細胞損傷。許多凝血因子都產生于肝臟，肝功能嚴重受損時，可發生凝血障礙、纖溶異常、彌散性血管內凝血等。肝移植時，肝臟的缺血/再灌注損傷是常涉及到的病理生理變化。在原肝的血流阻斷、血管的處理、新肝循環的建立等過程中，患者會因各種原因而大量失血，血流動力學明顯改變，體液大量丟失，使循環系統穩定性下降。這時會出現以循環系統阻力降低和血壓降低為主要特點的再灌注綜合征。臨床上，常給予腎上腺素等血管活性藥物使心臟收縮力上升，心臟、肝、腎、腦等重要器官血管擴張和皮膚、黏膜的血管收縮，同時輸入大量庫存血來維持循環的穩定，進而保證組織器官的充分灌注，這樣也較易引起器官的缺血/再灌注損傷。缺血和再灌注的過程中，肝血管內皮細胞、中性粒細胞、庫普弗細胞等會產生大量氧自由基，與膜磷脂、蛋白質、核酸等反應，破壞細胞。同時，缺血/再灌注還會使白細胞聚集，并穿過微血管壁浸潤周圍組織。此時趨化因子和細胞黏附分子生成增多，堵塞微循環、釋放活性氧和顆粒成分，引起炎癥的級聯反應，嚴重損傷周圍組織。抑肽酶可預防這種炎癥級聯反應發生，它有較強抑制炎性介質釋放的作用，通過抑制白細胞過度激活而減少炎性介質的釋放，減輕再灌注對機體組織器官功能的損傷[5]。并且抑肽酶在肝移植術中，能明顯減少患者血液的丟失，從而減少輸血量，降低血管活性藥物的使用量[6-7]。其機制為血小板的保護作用：抑肽酶能明顯抑制纖溶酶原的釋放與激活，對凝血接觸性激活過程具有阻斷作用；并且應用抑肽酶時凝血酶的產生減少，顯著延長全血激活凝血時間，纖維蛋白降解減少，產生明顯的血小板保護作用[8]；抗纖維蛋白溶解作用：肝細胞缺血時，會釋放過多的組織纖維溶酶原激活物、肝細胞清除能力下降、α2抗纖溶酶及纖溶酶激活抑制物消耗，使纖溶活性增加[9]。抑肽酶通過抑制激肽釋放酶的作用而減少緩激肽釋放，使組織纖維溶酶原激活物生成量下降，進而減少術中失血[10]，并可有效預防因失血過多所導致的各種并發癥。

1.2.2減輕術后應激的作用肝移植手術對患者整體打擊很大，可引起機體自穩態嚴重失調，造成血液黏滯度升高、胃腸道黏膜受損、炎性細胞增多積聚及補體系統激活等多種反應，對機體造成嚴重損害。抑肽酶可減少補體激活，抑制補體系統釋放C3a、C5a和sC5b-9等具有強烈趨化作用的炎性介質，從而抑制組胺釋放和炎癥反應，減輕肝移植手術后的免疫抑制；具有胰島素抵抗作用，可以減輕術中的高血糖反應[11]；抑肽酶可減少缺血肝臟產生的抑制心肌的毒素；加強移植肝組織再灌注后的能量供應，減少細胞因子的產生和保護組織抗氧化能力；抑肽酶具有抗炎和抗趨化作用，可抑制白細胞過度激活，抑制彈性蛋白酶的釋放，降低中性粒細胞的化學趨化性[12]。

1.3抑肽酶在肝炎、肝硬化等慢性肝病中的應用肝臟纖維化是肝硬化的早期階段。在此階段，肝臟的纖維結締組織在肝小葉和匯管區內廣泛增生并且大量沉積，進而肝細胞壞死、再生，肝內血管增殖使循環紊亂，匯管區和肝包膜的纖維束向肝中央靜脈生長發展，將肝小葉重新分割，并包繞再生的結節，形成假小葉，最終發生為肝硬化。肝內炎癥時，膠原合成增多、降解減少，肝竇毛細血管化，而肝細胞合成能力下降、缺氧及養料供給障礙，加重肝細胞壞死。應用抑肽酶，可顯著地降低血清中丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶的水平。王強等[13]對大鼠急性四氯化碳肝損傷模型的研究發現，抑肽酶可抑制已被四氯化碳誘導出現肝損傷的大鼠血液中丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和肝組織中丙二醛的升高，進而保護慢性肝損傷大鼠的肝組織。由此說明，抑肽酶能夠促進慢性肝損傷肝細胞增殖，明顯減輕慢性肝細胞損傷的程度，抑制肝纖維化的發展，并對損傷肝細胞有明顯修復保護的作用[14]。

2抑肽酶的過敏反應

2.1臨床表現抑肽酶是從牛臟器中提取的堿性多肽，屬于異種蛋白，因此，對人體來說屬于異種抗原，具有抗原性。臨床上，應用抑肽酶后所引起的治療目的以外的各種癥狀可能是過敏反應、類過敏反應或組胺釋放所引起的綜合反應[15]。其表現為皮膚系統：頸部、四肢紅色風團樣皮疹，皮膚瘙癢，面部潮紅，球結膜水腫，雙眼充血，口唇腫脹；循環系統：口唇、四肢發紺，出冷汗，面色蒼白，四肢厥冷，心悸，脈搏細弱，血壓下降甚至引起休克；呼吸系統：呼吸困難，胸悶，氣憋，呼吸急促，發音障礙，干咳，甚至呼吸停止；中樞神經系統：意識模糊，煩躁不安，大小便失禁，劇烈頭痛，四肢麻木，意識喪失，頭部突發性疼痛，口吐白沫，不能言語，四肢抖動；消化系統：腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐。有研究提示，抑肽酶可導致腎及心血管事件的發生，嚴重者還會引起死亡[16-18]。

2.2機制抑肽酶發生過敏主要有兩方面機制：抑肽酶作為外來物質對機體的抗原性刺激；機體對其的反應。抑肽酶引起機體產生的過敏反應一般表現為Ⅰ型變態反應[19]。抑肽酶進入人體后，可誘導B細胞產生特異性免疫球蛋白E類抗體。抑肽酶進入人體作為變應原與致敏肥大細胞和嗜堿粒細胞表面免疫球蛋白E抗體特異結合。活化的肥大細胞和嗜堿粒細胞介導Ⅰ型超敏反應發生，釋放組胺、白三烯、激肽釋放酶等物質。這些介質作用于器官或組織引起局部或全身的過敏反應。

2.3治療

2.3.1一般性抗Ⅰ型超敏反應治療臨床上應用抑肽酶時，若出現過敏或類過敏反應時，常應用腎上腺素、皮質類固醇、抗組胺藥、升壓藥及鈣劑等進行急救，均可達到預期的療效。腎上腺素是首選的抗過敏搶救藥物，它能直接作用于冠狀血管引起血管擴張，改善心臟供血，同時對皮膚、黏膜和內臟(如腎臟)的血管呈現收縮作用。因此，腎上腺素可使心臟收縮力上升，保證心、腦、腎、肝等重要臟器血液供應。利用其興奮心臟收縮血管及松弛支氣管平滑肌等作用，可以緩解心跳微弱、血壓下降、呼吸困難等癥狀。它還能對抗Ⅰ型變態反應時的部分介質的釋放，改善器官的反應性。應用苯海拉明、撲爾敏等抗組胺藥物，通過競爭效應器官細胞膜上的組胺受體而發揮抗組胺作用，在恢復期能促進癥狀的緩解。鈣劑和維生素C通過降低毛細血管通透性和減輕皮膚與黏膜的炎癥反應，而利于過敏反應的治療。對于已經出現過敏性休克的患者，快速大量補液極為重要，應主要以膠體液為主。若血壓仍不穩定，則需輸血治療。在應用抑肽酶治療時，應緩慢靜滴，并密切注意患者病情變化與反應，以減少并發癥的發生，并做到及時搶救。

2.3.2抑肽酶的替代治療氨基己酸可作為抑肽酶抗纖溶作用的替代治療：氨基己酸能與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點可逆性結合，從而阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結合，抑制纖溶酶原激活轉變為纖溶酶，減少出血[20]；氨甲環酸[21]是臨床廣泛應用的另一種賴氨酸擬似物抗纖溶藥，能與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點可逆性結合，抑制纖溶酶原激活轉為纖溶酶，同時也能阻止纖溶酶誘發血小板激活，降低出血量[22]；氨甲環酸還具有一定的抗炎作用，可抑制炎性因子釋放；烏司他丁可對多種酶類(如蛋白酶、水解酶等)有抑制作用，還能通過抑制心肌抑制因子的發生，而改善循環狀態，利于休克的恢復[23]；烏司他丁還對溶酶體具有膜穩定性作用，可抑制炎性介質釋放和減少出血等功能[24]；萘莫司他對胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白酶、凝血酶和補體因子等具有很強的抑制作用[25]。

3小結

抑肽酶在肝臟疾病的外科治療中具有良好預防并發癥、減輕機體損傷及利于機體恢復等作用。且抑肽酶在肝臟疾病的外科治療中具有重大的科研及臨床應用價值。隨著對抑肽酶的不斷研究，其更多的臨床新用途及相關禁忌與不良反應也被發現，對抑肽酶的認識也越來越全面。抑肽酶在肝臟外科中的應用價值也將進一步提高，對肝臟疾病的診治做出更大貢獻。

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Progress in Application of Aprotinin in Liver SurgeryLIShu-dong,MENGXing-kai.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege,Hohhot010050,China)

Abstract：Aprotinin,a serine protease inhibitor,can be combined with a variety of human proteases,forming the complex of the enzyme-inhibitor,thereby inhibits the protease activity.Aprotinin can reduce inflammation,protect the heart and lung function,reduce bleeding,prevent ischemia and reperfusion injury,inhibit fibrinolysis,protect the function of platelet,hemodynamic stability and so on.Aprotinin can play a significant role in the surgical treatment of liver diseases.But as a foreign protein,aprotinin sometimes cause allergic reactions when injected into bodies,where due attention should be paid.

Key words：Aprotinin； Liver； Therapy； Allergy

收稿日期：2015-02-11修回日期：2015-03-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.018

中圖分類號：R657.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4080-03