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利奈唑胺對AECOPD合并革蘭陽性球菌感染的療效分析

宋迪，劉蕾，劉美岑，馬壯，韓雅玲

[摘要]目的觀察利奈唑胺對慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)期合并革蘭陽性球菌感染患者的臨床療效及安全性。方法回顧分析我科收治的58例AECOPD合并革蘭陽性球菌感染患者的臨床資料，均給予利奈唑胺治療，療程5~12 d。觀察患者臨床療效及不良反應發生情況。結果58例患者合并感染的革蘭陽性球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。利奈唑胺治療總有效率為86.2%(50/58)，細菌學清除率為81.0%(45/58)，不良反應發生率為27.6%(16/58)。不良反應主要為血小板減少、胃腸道反應、皮疹，對癥處理后均好轉，未見其他嚴重不良反應。結論利奈唑胺治療AECOPD合并革蘭陽性球菌感染療效確切，不良反應患者可耐受，可作為臨床常規抗菌藥物治療無效的AECOPD合并革蘭陽性球菌感染患者或多重耐藥菌感染患者治療的首選。

[關鍵詞]利奈唑胺；慢性阻塞性肺疾病；革蘭陽性球菌

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指在多因素誘導下，患者呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀明顯加重，多伴有喘息、胸悶等表現，提示需調整藥物劑量或改變治療方案[1]。AECOPD是COPD患者住院及死亡的主要原因[2]。臨床上患者由于反復發作和長期應用糖皮質激素、免疫調節劑及抗菌藥物等，細菌耐藥現象比較普遍，嚴重威脅患者生命。研究發現，因急性發作住院患者中，住院期間病死率近10%；對需要機械通氣維持治療的患者，1年后病死率高達40%左右[3]。合理使用敏感抗菌藥物是臨床提高治療療效的關鍵[4]。本研究對58例AECOPD合并革蘭陽性球菌感染患者應用利奈唑胺治療，取得滿意療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1病例資料選取2010年1月~2013年12月我科收治的58例AECOPD合并革蘭陽性球菌感染患者為研究對象，研究方案通過醫院倫理委員會批準同意。所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)診斷標準[5]，有氣促加重、痰量增加和(或)痰轉膿性等急性加重表現，確診為AECOPD。所有患者均經痰培養證實合并革蘭陽性球菌感染。58例中，男性37例，女性21例，年齡47~82(58.8±5.3)歲。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法患者入院后均給予常規吸氧、祛痰、擴張支氣管等基礎治療，經痰培養和藥敏試驗證實合并革蘭陽性球菌感染且無利奈唑胺耐藥后給予利奈唑胺(挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，進口藥品注冊證號H20110312)600 mg靜脈滴注，1次/12 h，療程5~12 d。

1.3觀察指標記錄患者治療過程中癥狀、體征的變化；分別在患者治療前后行痰培養及藥敏試驗，血、尿常規、電解質及肝腎功能檢查，并記錄不良反應的發生情況。

1.4療效判定標準參照衛生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》評定治療療效。分為痊愈(感染癥狀及體征消失、實驗室檢查及細菌學檢查均恢復正常)、顯效(病情明顯好轉，但上述4項中仍有1項未完全恢復正常)、進步(臨床癥狀及體征有所改善，細菌學檢查仍陽性)、無效(用藥3 d病情未改善甚至加重，需調整治療方案)。有效率=(痊愈+顯效)/患者數×100%。細菌學清除率參照文獻[6]方法評價，清除率=清除數/患者數×100%。

2結果

2.1AECOPD患者合并革蘭陽性球菌感染的細菌分布及清除率本組58例中，檢測到合并的革蘭陽性球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)，清除率為81.0%。見表1。

表1　AECOPD患者合并革蘭陽性球菌感染的細菌

2.2臨床療效58例治療時間平均(6.7±2.5)d，其中痊愈37例，顯效13例，進步8例，總有效率為86.2%(50/58)。

2.3不良反應治療過程中，16例(27.6%)出現不同程度不良反應，其中9例(15.5%)血小板減少，4例(6.9%)出現惡心、腹瀉等胃腸道反應，3例(5.2%)出現皮疹。對癥處理后均好轉，未見其他嚴重不良反應，無死亡病例。

3討論

COPD是臨床一種多發、高致死率慢性病。氣道慢性炎癥是其主要的致病因素，患者常因呼吸道感染等誘因導致疾病反復發作，病情加重[7]。臨床AECOPD的治療主要包括糖皮質激素、抗膽堿能藥物、抗菌藥物等，部分嚴重患者甚至需要機械通氣維持治療。研究顯示[8]，AECOPD患者中約80%合并細菌感染，超過50%的患者下呼吸道存在高濃度的細菌。患者感染菌中革蘭陰性菌感染占70%~80%[9]。隨著患者反復加重住院，長期大量使用糖皮質激素、抗菌藥物等，破壞了菌群間的制約關系，革蘭陽性球菌感染呈明顯上升趨勢，給臨床治療帶來較大困難。

利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，2007年在國內上市使用，主要通過與細菌核糖體50S亞基結合，從而抑制細菌蛋白質的合成，最終產生抑菌作用[10]。利奈唑胺代謝不通過細胞色素P450酶，作用方式不同于其他抗生素，藥物間相互作用的發生率較低。利奈唑胺通過肝、腎雙通道排泄，對心、腎功能不全和老年患者常無需調整劑量，與其他藥物相比具有明顯優勢[11]。一項16個國家的多中心調查研究(4216例革蘭陽性球菌感染)顯示[12]，利奈唑胺對近99%的革蘭陽性球菌產生抑制作用，療效確切。吳本權等[13]的研究發現，利奈唑胺對MRSA的治愈率和有效率明顯優于萬古霉素(45.0% vs 16.0%，80.0% vs 48.0%)，同時，利奈唑胺縮短了臨床抗菌藥物使用時間,降低了MRSA再感染的機會。Baos等[14]的研究還發現，與萬古霉素相比，利奈唑胺具有較好的肺組織濃度，尤其是嚴重感染并發低血壓休克患者，利奈唑胺仍能達到較高的肺組織濃度，對臨床萬古霉素敏感性下降的MRSA感染者均有滿意療效。本研究中1例合并VRSA感染患者，利奈唑胺治療也取得了滿意療效。

本組58例中，檢測到的革蘭陽性球菌包括MRSA、MRCNS、MRSE、VRSA、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌，利奈唑胺治療總有效率為86.2%，細菌學清除率為81.0%，與陳金龍等[15]的報道基本一致。本研究不良反應發生率為27.6%，主要為血小板減少、胃腸道反應、皮疹，對癥處理后均好轉，未見其他嚴重不良反復。H?kanson等[16]的研究也證實利奈唑胺不良反應一般均為輕度，患者可耐受，但臨床長時間使用應警惕骨髓抑制，尤其是血小板減少及神經毒性等嚴重不良反應發生。

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛大量使用，革蘭陽性球菌感染明顯增多，細菌耐藥現象已十分普遍，合理使用抗菌藥物是提高療效和減少細菌耐藥的重點。對老年AECOPD合并感染患者在使用抗菌藥物時更應合理、謹慎，結合患者病情嚴重程度、合并癥及用藥史等來合理選擇藥物和制定治療方案。嚴格掌握抗菌藥物應用指征：(1)患者呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰增加；(2)患者膿性痰明顯增加，并出現以上另外兩項癥狀中一項；(3)患者需機械通氣治療[17]。患者藥物治療前應常規進行痰培養和藥敏試驗，之前可根據臨床經驗選用窄譜抗菌藥物，待藥敏試驗結果出來后，針對性選擇敏感抗菌藥物。用藥時應嚴格把握抗菌藥物應用原則，盡量避免廣譜用藥或聯合用藥，防止出現耐藥及繼發真菌感染。

總之，利奈唑胺與其他抗菌藥物無交叉耐藥，抗菌活性高，對AECOPD合并革蘭陽性球菌感染臨床療效確切，不良反應患者可耐受，可作為AECOPD合并革蘭陽性球菌感染患者常規抗菌藥物治療無效或多重耐藥菌感染治療的首選。

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Analysis of curative effect of Linezolid in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection

Song Di,Liu Lei,Liu Meicen,Ma Zhuang,Han YalingRespiratory Department of Internal Medicine,General Hospital of Shenyang Military Command,Shenyang,Liaoning,110840,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect and safety of Linezolid in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)complicated with gram positive cocci infection.MethodsRetrospective analysis was made for the clinical data of 58 patients with AECOPD complicated with gram positive cocci infection to receive treatment in our department,and Linezolid was administered for a treatment course of 5-12 days. The clinical effect and adverse reactions were observed.ResultsThe infected gram positive cocci included methicillin-resistantstaphylococcusaureus(MRSA),methicillin-resistant coagulase negativestaphylococcus(MRCNS),methicillin-resistantstaphylococcusepidermidis(MRSE),streptococcuspneumonia(SP),enterococcusfaecalis(EFs),enterococcusfaecium(EFm),staphylococcusepidermidis(SEp)and vancomycin-resistantstaphylococcusaureus(VRSA). The total effective rate of Linezolid therapy was 86.2%(50/58),the rate of bacteriological clearance was 81.0%(45/58),and the incidence of adverse reaction was 27.6%(16/58). The major adverse reactions were thrombocytopenia,gastrointestinal reaction,and rash,which turned better after corresponding treatment,and there were no other serious adverse reactions.ConclusionLinezolid has definite curative effect on AECOPD complicated with gram positive cocci infection,and its adverse reaction is tolerable. It can be used as a preferable conventional antibacterial method in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection or multiple drug-resistant bacteria infection.

[Key words]linezolid;chronic obstructive pulmonary disease;gram positive cocci

(收稿日期:2014-09-26)

文章編號1004-0188(2015)01-0022-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.008

中圖分類號R 978.1

文獻標識碼A

通訊作者:劉蕾，E-mail:liulei066@163.com

基金項目:遼寧省第一批次科學技術計劃項目(2011225008)；科技部重大新藥創制創新藥物研究開發技術平臺建設GCP課題(2102ZX09303016-002)
作者單位:110840 沈陽，沈陽軍區總醫院呼吸內科