甲狀腺功能減退癥的診斷與治療*

甲狀腺功能減退癥的診斷與治療*

龔敏**周里鋼***

（復旦大學附屬浦東醫院內分泌科 上海 201399）

摘 要甲狀腺功能減退癥是常見的甲狀腺疾病之一，常隱匿發病，典型癥狀常在數月或數年后顯現出來，診斷主要依靠實驗室檢查，確診后應積極予以左甲狀腺素替代治療并定期隨訪。

關鍵詞甲狀腺功能減退癥 診斷 治療 左甲狀腺素

*基金項目：國家自然基金項目（編號：81370932）

Diagnosis and treatment of hypothyroidism*

GONG Min**, ZHOU Ligang***

(Department of Endocrinology, Pudong Hospital, Fudan University, Shanghai 201399, China)

ABSTRACTHypothyroidism is one of the most common thyroid diseases and often implicitly onsets. The typical symptoms appear in a few months or even years later. Diagnosis mainly depends on the laboratory examination. Levothyroxine replacement therapy should be actively given after diagnosis and the regular follow-up is required.

KEY WORDShypothyroidism; diagnosis; treatment; levothyroxine

甲狀腺功能減退癥（甲減）是常見的甲狀腺疾病之一，是由各種原因導致的甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足而引起的全身性低代謝綜合征，依據病變發生部位可分為原發性、中樞性和甲狀腺激素抵抗綜合征（resistance to thyroid hormones, RTH），其中原發性甲減占90%以上。原發性甲減依據發病原因可分為自身免疫性、手術后或131I治療后、藥物性和特發性甲減，依據甲狀腺功能減退程度可分為臨床和亞臨床甲減。

1 流行病學

不同地域的甲減患病率有所差異。國外報告的臨床甲減患病率為0.8% ~ 1.0%，發病率為3.5/1 000。在美國，臨床甲減患病率為0.3%，亞臨床甲減患病率為4.3%[1]。我國學者報告的臨床甲減患病率為1.0%，發病率為2.9/1 000。甲減的成人患病率較高，女性患病率較男性高，老年人以及某些種族和區域的患病率也較高。

2 發病原因

成人原發性甲減的主要發病原因包括：①自身免疫功能損傷可導致自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本、萎縮性和產后甲狀腺炎等。②因甲狀腺手術、131I治療等而引起的甲狀腺損傷。③碘缺乏或過量。生活環境中碘缺乏是世界范圍內常見的甲減發病原因，而碘過量也可引起潛在甲狀腺疾病患者發生甲減，且可誘發和加重自身免疫性甲狀腺炎。④某些類別的藥物如咪唑類、硫脲類和鋰類藥物等亦可引起甲減。中樞性甲減的主要發病原因有垂體瘤或顱咽管瘤等鞍區腫瘤、席漢綜合征、垂體炎、頭顱或顱底放療和中、重度顱腦外傷等。

3 臨床表現

3.1 成年型甲減

3.1.1 臨床癥狀

早期患者的癥狀一般較隱匿，病情輕的可沒有特異癥狀，而以基礎代謝率降低和交感神經興奮性下降為主要表現，典型患者則有畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關節疼痛、體重增加、便秘、女性月經紊亂或月經過多、不孕等表現。

3.1.2 體格檢查

可有表情呆滯、反應遲鈍，聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和（或）眼瞼浮腫、唇厚舌大且常有齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、浮腫、手和腳掌皮膚可呈姜黃色，毛發稀疏、干燥，跟腱反射時間延長，脈率緩慢等體征，累及心臟的甲減患者還可出現心包積液和心力衰竭的癥狀。甲狀腺可見腫大或不腫大。

3.2 呆小病

發病越早、病情越嚴重，患者有不活潑、不主動吸奶，體格、智力發育遲緩，表情呆鈍，發音低啞，顏面蒼白、眶周浮腫、眼距增寬、鼻梁扁塌、唇厚流涎、舌大外伸，毛發稀疏，四肢粗短、腹部膨隆，行走晚、呈鴨步，出牙、換牙和骨齡延遲等體征。地方性呆小病可分為神經型（腦發育障礙、智力低下伴聾啞）、黏液性水腫型（以代謝障礙為主）和混合型（兼有前兩型表現）3型。

3.3 青少年甲減

大多由橋本甲狀腺炎引起，臨床表現介于呆小病和成年型甲減之間，發育滯后不像呆小病那么嚴重，出現典型黏液性水腫型呆小病表現的也很少，生長和性發育受影響較大。

4 常用檢查項目

4.1 血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平

血清TSH水平是診斷甲減的最有用的檢測指標，對甲減診斷有極其重要的意義。對原發性甲減，TSH水平升高是最敏感和最早期的診斷指標，但對中樞性甲減，根據患者病情輕重，TSH水平可正常、偏低或明顯下降。TSH水平檢測現在一般選用第三代以上的檢測方法，其正常值參考范圍為0.3 ~ 5.0 mIU/L（曾有很多學者和專家建議正常值參考范圍上限應降低到2.5 mIU/L，但未達成共識）。需關注TSH水平正常值參考范圍的調整及變化，各實驗室應當制定自己的TSH水平正常值參考范圍。美國把正常值參考范圍上限定為4.5 mIU/L[1]。而關海霞等[2]則通過大樣本的前瞻性研究發現，1.0 ~ 1.9 mIU/L 是TSH水平的相對安全范圍。

4.2 血清甲狀腺素水平

不管何種類型甲減，血清甲狀腺素（thyroxine, T4)和游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）水平降低都是臨床甲減診斷的必備條件。血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）主要來源于外周組織T4的轉化，它們的水平在甲減早期可正常、晚期則降低，一般不作為甲減診斷的必備條件。亞臨床甲減患者僅TSH水平升高，而T4和FT4水平正常。

4.3 血清甲狀腺自身抗體檢測

血清甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）檢測是確定原發性甲減發病原因的重要指標和診斷自身免疫性甲狀腺炎的主要指標。一般認為，在診斷自身免疫性甲狀腺疾病時，TPOAb的意義較為肯定，這可能與其對甲狀腺細胞有毒性作用、會參與對甲狀腺組織的破壞過程并致甲狀腺功能降低有關。TgAb的意義與TPOAb相同，它們的抗體滴度水平具有一致性。

4.4 其他檢查指標

包括輕至中度貧血、血膽固醇水平升高、心肌酶譜水平升高，部分患者的泌乳素水平升高、蝶鞍增大和有心包積液等。

5 診斷和篩查

5.1 診斷

5.1.1 病史

詳細詢問病史有助于甲減的診斷，如甲狀腺手術史、甲狀腺功能亢進癥131I治療史、Graves病、橋本甲狀腺炎及家族史等。

5.1.2 癥狀和體征

有臨床表現，但缺乏特異性。

5.1.3 實驗室檢查和診斷

TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發性臨床甲減；僅TSH水平升高、而FT4水平正常，考慮為亞臨床甲減。

5.2 篩查

目前，臨床上對甲減篩查的意見不一致，對普通人群是否進行TSH水平篩查還沒有達成共識，但仍建議在

高危人群中篩查甲減，這些人群包括無癥狀的年齡＞60歲人群[3]、有甲狀腺手術或131I治療史者、有甲狀腺疾病既往史者、有自身免疫性疾病及家族史者、有頸部放療史者以及有精神疾病、正使用胺碘酮或鋰鹽等藥物治療的患者。

6 鑒別診斷

6.1 甲減病因層面的鑒別

TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發性臨床甲減。病因診斷需進一步結合甲狀腺自身抗體檢測結果：若TPOAb陽性，考慮為自身免疫性甲狀腺炎；若TPOAb陰性，則需考慮其他少見病因，如一過性、抗甲狀腺功能亢進癥藥物治療后、131I或甲狀腺手術治療后甲減等，但應注意在約10%的慢性自身免疫性甲狀腺炎患者中檢測不出TPOAb。若FT4水平降低、而TSH水平正常或降低，考慮為繼發性甲減?？蛇M一步作MRI等檢查，以明確病變部位（垂體還是下丘腦）。

另外，因原發性甲減時促甲狀腺激素釋放激素分泌增加可以導致高泌乳素血癥、溢乳和蝶鞍增大等，酷似垂體泌乳素瘤表現，此時也需進一步作垂體MRI等檢查以予鑒別。

6.2 甲狀腺功能層面的鑒別

6.2.1 低T3綜合征（甲狀腺功能正常的病態綜合征）

低T3綜合征由非甲狀腺疾病原因引起。嚴重的全身性疾病、創傷和心理疾病等都可導致甲狀腺激素水平改變，這反映了機體內分泌系統對疾病的反應，主要表現為T3和FT3水平降低、血清逆三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）水平升高，但T4、FT4和TSH水平正常。此病的嚴重程度一般與T3水平的降低程度平行，病情危重時也可出現T4水平降低。此病的表現會隨原發病的緩解而恢復正常。

6.2.2 惡性貧血

惡性貧血患者也有類似于甲減患者的精神異常、面色蒼白和肢端麻木等表現，可作甲狀腺功能檢查以予鑒別。

6.2.3 水腫

慢性腎病綜合征和腎功能不全患者的臨床表現貌似黏液性水腫，可出現厭食癥、反應遲鈍、眼瞼水腫、面色發黃和貧血等，這提示可能罹患了甲減。若還有T3和T4水平下降、尿蛋白陽性和血膽固醇水平升高，則需進一步檢測TSH水平和腎功能等以予鑒別。

6.2.4 老年性疾?。ㄈ缋夏臧V呆癥）

老年性疾病有精神和體力活動或行動遲緩、皮膚干燥、脫發等類似于甲減的表現，且老年人在寒冷環境下常出現低體溫，故需進一步作甲狀腺功能等檢查以予鑒別。

6.2.5 唐氏綜合征

呆小病的特殊面容與先天性愚呆（伸舌樣愚呆稱唐氏綜合征）表現相似，應予鑒別，必要時可進行相關實驗室檢查。

7 治療和隨訪

7.1 治療

原發性甲減治療以祛除疾病癥狀和體征并使TSH、T4和FT4水平恢復正常為目標?！吨袊谞钕偌膊≡\治指南》推薦，對一般人群甲減患者，TSH水平應控制在0.5 ~ 2.0 mIU/L間；對老年和心血管疾病人群甲減患者，TSH水平應控制在0.5 ~ 3.0 mIU/L間。但對甲狀腺乳頭狀癌術后甲減患者，其TSH水平的控制目標值因人而異。中樞性甲減治療不以TSH水平為指標，而是以T4 和FT4水平恢復正常為指標。

左甲狀腺素（levothyroxine, LT4）是甲減替代治療的主要用藥，除少部分一過性甲減患者外，一般需終身用藥。LT4替代治療的劑量取決于患者的病情、年齡、體重和個體差異，對成人一般為1.6 ~ 1.8 μg/（kg·d）；對兒童需提高劑量，用2.0 μg/（kg·d）；對老年人需降低劑量，用1.0 μg/（kg·d）；對孕婦需增加30% ~ 50%的劑量；對甲狀腺癌術后患者需加大劑量至2.2 μg/（kg·d）。LT4應于早餐前30 ~ 60 min或餐后4 h服用，一般從25 ~ 50 μg/d開始用藥，每1 ~ 2周增加劑量25 μg/d，直到達到治療目標。但對缺血性心臟病患者的起始劑量宜小、調整劑量的速度宜慢，以防止誘發和加重心臟病。對中樞性甲減患者，治療前應先評估其垂體和腎上腺皮質功能，功能減退者須先給予糖皮質激素替代治療。

7.2 隨訪

治療初期，每4 ~ 6周檢測1次患者的甲狀腺激素指標，并據此調整用藥劑量；治療達標后，再每6 ~ 12個月復測1次甲狀腺激素指標。

8 特殊問題

8.1 亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism, SCH）

SCH被定義為FT4水平在正常參考值范圍內、但TSH水平稍高于正常參考值上限。據文獻報告，美國的SCH患病率為3% ~ 8%，隨年齡增加而升高，女性多見，但60歲以后的男、女性患病率接近，此時甲減和SCH的合計患病率約為10%[1,3]。我國SCH患病率為0.91% ~ 6.05%，一般無臨床癥狀和體征。SCH的診斷主要依賴實驗室檢查，在診斷時需首先排除引起TSH水平升高的如下原因：①TSH水平檢測方法的干擾；②低T3綜合征的恢復期；③部分中樞性甲減引起的TSH水平輕度升高；④部分腎功能不全的終末期腎病伴有的TSH水平輕度升高；⑤糖皮質激素缺乏導致的TSH水平輕度升高；⑥長期暴露于寒冷環境中的生理適應。SCH是輕度甲減，可有輕微的癥狀和負面影響，主要危害是：①SCH與脂代謝紊亂及其導致的動脈粥樣硬化有關，會提高心血管疾病發病危險[4-6]。②進展為臨床甲減。國外調查顯示，TPOAb陰性和陽性的SCH患者進展為臨床甲減的比例分別為2.6%和4.3%[7]。③孕期SCH對后代智力有不良影響。孕期SCH是指TSH水平高于孕期特異正常參考值上限，而FT4水平在孕期正常參考值范圍內。

是否對SCH治療，臨床上一直存在著爭議。2004年美國甲狀腺協會（America Thyroid Association, ATA）和美國臨床內分泌協會（America Association of Clinical Endocrinology, AACE）達成共識，將SCH分為兩種情況：第一種是患者的TSH水平＞10 mIU/L，主張給予LT4治療，治療方法及目標與臨床甲減相同，同時定期檢測TSH水平；第二種是患者的TSH水平為4 ~ 10 mIU/L，不主張給予LT4治療，但需定期監測TSH水平變化。對TSH水平為4 ~ 10 mIU/L且伴TPOAb陽性的SCH患者，需更密切地監測TSH水平的變化。

至于對SCH的篩查，ATA提出，對年齡＞35歲的男、女性應每5年檢測1次TSH水平；AACE提出，應對老年人、特別是老年女性進行篩查；美國婦產科學會則提出，應對具有自身免疫性疾病和家族性甲狀腺疾病的＞19歲女性進行篩查。

8.2 新生兒甲減

新生兒甲減的發生率為1/4 000，目前常規對3 ~ 5 d內的新生兒進行足跟血TSH水平（試紙法）篩查是很可靠的篩查方法，對TSH水平在20 ~ 25 mIU/L間的可疑病例則需在此后進一步檢測TSH和T4水平，診斷標準是1 ~ 4周時的TSH水平＞7 mIU/L、T4水平＜84 mmol/L。新生兒甲減的常見病因包括甲狀腺發育不良、T4合成異常、下丘腦-垂體性TSH缺乏和一過性甲減，治療原則是早期診斷、足量治療，一般在出產后4 ~ 6周內啟動LT4治療，起始劑量為10 ~ 15 μg/（kg·d），治療目標主要是使T4水平盡快達到正常范圍且維持在正常范圍的上1/3區間。

8.3 中樞性甲減

中樞性甲減的患病率為0.005%，是由于垂體TSH或下丘腦促甲狀腺激素釋放激素合成和分泌不足導致的T4合成減少性疾病，典型表現是TSH和T4水平降低，但部分患者的TSH水平正常或僅輕度升高。中樞性甲減的先天性病因是垂體或下丘腦發育不全，兒科患者主要見于顱咽管瘤人群，成人患者則多見于接受手術或放療治療后的垂體大腺瘤人群，其他病因包括頭部外傷、席漢綜合征和淋巴細胞性垂體炎等。中樞性甲減患者一般同時有性腺和腎上腺皮質功能降低問題，治療主要使用LT4，目標是使T4和FT4水平達到正常范圍，TSH水平不用作為監測指標。

8.4 黏液性水腫昏迷

黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重癥，多見于老年人群，是長期重度甲減的最終結局，通常由并發疾病誘發，臨床表現為嗜睡、精神異常和木僵、甚至昏迷以及皮膚蒼白、低體溫、心動過緩、呼吸衰竭和心力衰竭等，預后差，死亡率達20%，治療以積極補充T4、祛除誘因、補充糖皮質激素以及保溫和對癥支持治療（給予吸氧、保持呼吸道通暢、抗感染、抗休克、抗昏迷等）為主。有研究顯示，對黏液性水腫昏迷患者，初始給予大劑量T4治療可降低20%的病死率，故近年來臨床上已采用先經靜脈補充T4 300 ～500 μg/d、繼以經靜脈注射LT4 50 ～100 μg/d直至可口服后換用片劑的治療方案[8]。Dutta等[9]的研究還顯示，經靜脈與口服給予LT4治療黏液性水腫昏迷患者的預后沒有顯著差異。

8.5 RTH

RTH的主要病因是3號染色體編碼甲狀腺受體?鏈的基因發生點突變，導致T3與受體結合障礙，甲狀腺激素的生物活性降低，其患病率為1/50 000，分為全身

性、垂體選擇性和外周組織選擇性RTH 3種亞型。全身性RTH的臨床表現包括甲狀腺腫、生長緩慢、發育遲緩、注意力不集中、好動和靜息時心動過速，缺乏甲減的典型表現，75%的患者有家族史，實驗室檢查可見T3、T4 和FT4水平升高，但TSH水平升高或正常；垂體選擇性RTH的臨床表現包括輕度甲狀腺功能亢進癥癥狀，主要是垂體的T3受體選擇性缺陷、導致垂體不適當分泌TSH所引起，實驗室檢查可見T3和T4水平升高、但TSH水平升高或正常；外周組織選擇性RTH有甲減的表現，實驗室檢查結果取決于垂體和外周組織對T4不敏感的程度和代償程度。

8.6 一過性甲減

一過性甲減常見于亞急性和產后甲狀腺炎患者人群，在短期的甲狀腺毒癥后出現，程度通常較輕且多數可恢復正常，僅部分患者需短期使用LT4替代治療。接受甲狀腺次全切除術治療的部分患者會在術后4 ~ 8周出現甲減，但數周或數月后可恢復。非甲減患者使用外源性T4治療可致內源性垂體-甲狀腺功能受到抑制，而停用后有時就會發生一過性甲減，直到TSH及隨后的T4分泌恢復正常。

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收稿日期：（2015-03-16）

通訊作者：***周里鋼，主任醫師，教授。研究方向：肥胖癥和糖尿病的神經內分泌機制

作者簡介：**龔敏，副主任醫師。研究方向：自身免疫性甲狀腺疾病。E-mail: gongmin9808@126.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0012-04

文獻標識碼：C

中圖分類號：R581.2