沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入對(duì)穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

何青　楊巧玉　聶漢祥

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者的效果。 方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Pubmed、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2014年11月。根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象為穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者，以沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療為觀察組，單用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療為對(duì)照組，比較兩組治療效果。由2名研究者對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)和資料提取，采用RevMan 5.1進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入12個(gè)RCT的穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者878例，其中觀察組447例，對(duì)照組431例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組患者第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01）和二氧化碳分壓（PaCO2）（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01）改變較對(duì)照組顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)臨床癥狀等進(jìn)行描述性分析，結(jié)果顯示觀察組能明顯改善患者的癥狀與體征，提高患者生活質(zhì)量。 結(jié)論 沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病可以更顯著地改善患者臨床癥狀、肺功能及動(dòng)脈血?dú)狻５b于原始研究的質(zhì)量均不高，且樣本量少，故需要更多方法科學(xué)規(guī)范的高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步論證。

[關(guān)鍵詞] 沙美特羅替卡松；噻托溴銨；慢性阻塞性肺疾病；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta 分析

[中圖分類號(hào)] R563.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）08（c）-0139-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy of Salmeterol/Fluticasone Propionate combined with Tiotropium Bromide in the treatment of patients with stable moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods The Cochrane Library， Pubmed， CNKI and Wanfang Data were searched in English and Chinese from the date of establishment of databases to November 2014. Randomized controlled trials （RCTs） were chosen according to criteria， in which Salmeterol/Fluticasone Propionate plus Tiotropium Bromide was taken as observation group， while single Salmeterol/Fluticasone Propionate therapy was taken as control group. The effect of the two groups was evaluated， the data was extracted by two independent researchers. Meta-analysis was performed with RevMan 5.1 software. Results 12 RCTs of 878 patients with stable moderate to severe COPD were included， Meta-analysis showed that， compared with control group， the observation group could statistically improve the FEV1/FVC （WMD = 8.86， 95%CI： 6.64-11.08， P < 0.000 01）， FEV1% predicted （WMD = 7.77， 95%CI： 5.31-10.24， P < 0.000 01）， PaO2 （WMD = 9.97， 95%CI： 7.08-12.86， P < 0.000 01） and PaCO2 （WMD = 7.69， 95%CI： 5.67-9.71， P < 0.000 01）. Descriptive analysis for secondary indexes showed that combined therapy could statistically relieve patients' clinical symptoms than control group， and improve patients' quality of life. Conclusion This meta-analysis suggests that the combined therapy of Salmeterol/Fluticasone Propionate and Tiotropium Bromide can obviously improve clinical symptoms， lung function and arterial blood gases of patients with stable moderate and severe COPD. However， due to the poor quality of the original studies and the small sample size of included studies， more high-quality， large-sample studies are required.

[Key words] Salmeterol/Fluticasone Propionate； Tiotropium Bromide； Chronic obstructive pulmonary disease； Systematic review； Meta analysis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆且呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。COPD患病率和病死率高，且發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重危害人類健康和生命質(zhì)量。因此更有效地延緩病情的發(fā)展，提高生命質(zhì)量，降低病死率十分重要。COPD診療指南推薦穩(wěn)定期中重度患者長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療。沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭）為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復(fù)合劑，具有抗炎、平喘的協(xié)同作用，能緩解和控制COPD患者癥狀，改善肺功能，減少急性加重頻率，臨床上已廣泛應(yīng)用[2]。噻托溴銨是一種抗膽堿能受體拮抗劑，通過(guò)降低膽堿能神經(jīng)張力使狹窄的氣道得到舒張，發(fā)揮長(zhǎng)效擴(kuò)張支氣管的作用，改善肺通氣功能，已成為臨床治療COPD的一線用藥[3]。COPD全球倡議（GOLD）認(rèn)為不同作用機(jī)制和不同作用時(shí)間的支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)舒張支氣管的功效，進(jìn)一步改善患者肺功能和健康狀況。近年來(lái)，關(guān)于研究沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較多，但尚缺乏此方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)現(xiàn)有的關(guān)于沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者效果的臨床研究進(jìn)行收集、統(tǒng)計(jì)和分析，為臨床選擇聯(lián)合治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中文/英文公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data），檢索式為“chronic obstructive pulmonary disease、salmeterol/fluticasone、seretide、tiotropium bromide、spiriva”和“慢性阻塞性肺疾病、沙美特羅替卡松、舒利迭、噻托溴銨、思力華”。檢索起止時(shí)間為建庫(kù)至2014年11月，同時(shí)手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索語(yǔ)種限中英文。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入的所有研究均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的COPD診治指南[1]。②符合中重度COPD嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的中重度患者：第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，中度COPD：50%

1.2.2 干預(yù)措施 觀察組聯(lián)合使用沙美特羅替卡松噻托溴銨吸入治療，對(duì)照組僅使用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：肺功能包括FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比，血?dú)夥治鲋笜?biāo)包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。次要結(jié)局指標(biāo)為6 min步行距離、呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行。通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P > 0.1，I2 ≤ 50%則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P < 0.1，I2 > 50%，說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如P < 0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。若納入的研究數(shù)量≥5則采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及基線資料

檢索相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)89篇，其中英文6篇，中文83篇。經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的52篇。然后查找并仔細(xì)閱讀全文和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，進(jìn)一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)以及質(zhì)量差的文獻(xiàn)共25篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。納入的12項(xiàng)RCT研究共包括COPD患者878例，使用沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療的觀察組447例，采用沙美特羅替卡松干粉劑治療的對(duì)照組431例。病情程度為穩(wěn)定期中重度，觀察時(shí)間為12周，臨床療效指標(biāo)包括肺功能（FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比）、血?dú)夥治觯≒aO2、PaCO2）、臨床癥狀體征、不良反應(yīng)等。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。一般情況及基線特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的12項(xiàng)RCT中，2項(xiàng)RCT[8-9]充分隨機(jī)，余12項(xiàng)RCT隨機(jī)方法描述不清楚；2項(xiàng)實(shí)施雙盲法[12-13]，余12項(xiàng)RCT未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況。經(jīng)鑒定，1例[9]存在報(bào)告偏倚，余研究均完整報(bào)道了研究結(jié)果，所有研究無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果，其他偏倚情況不清楚。

2.3 主要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

納入的12項(xiàng)研究均報(bào)道了肺功能結(jié)果，但采用的具體肺功能療效結(jié)局指標(biāo)各異，主要觀察FEV1/FVC（評(píng)價(jià)氣流受限的敏感指標(biāo)）和FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的指標(biāo)）；8項(xiàng)研究比較了兩組不同治療的患者動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，主要比較PaO2和PaCO2的變化，以綜合評(píng)價(jià)COPD患者病情嚴(yán)重程度。

2.3.1 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1/FVC的比較 11項(xiàng)研究[4-7，9-15]報(bào)道了兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的FEV1/FVC的變化（表2）。各研究間存在較大的異質(zhì)性（I2 = 76%，P < 0.0001），Meta分析時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1/FVC變化值組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01），見(jiàn)圖2。漏斗圖顯示基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖3。

2.3.2 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的比較 4項(xiàng)研究[4-6，10]報(bào)道了不同治療前后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的變化（表3），各研究間異質(zhì)性較大（I2 = 69%，P = 0.02），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組與對(duì)照組FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的變化值組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01），見(jiàn)圖4。因研究數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。

2.3.3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的變化比較 表4顯示了8項(xiàng)研究[5-10，14-15]中不同治療的患者PaO2變化。基于研究間存在較大的異質(zhì)性（I2 = 93%，P < 0.000 01），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01），見(jiàn)圖5。漏斗圖顯示基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖6。

2.3.4 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的變化比較 表5顯示了8項(xiàng)研究[5-10，14-15]中兩組患者PaCO2的變化。各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大（I2 = 85%，P < 0.000 01），故Meta分析時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01），見(jiàn)圖7。漏斗圖顯示基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖8。

2.4 對(duì)次要指標(biāo)（臨床癥狀、不良反應(yīng)等）的描述性分析結(jié)果

各研究對(duì)患者臨床癥狀的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)變異較大，故采用描述性分析。4項(xiàng)研究[4，8，12-13]采用6 min步行距離評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐力，5項(xiàng)研究[7，9，11-13]進(jìn)行了呼吸困難評(píng)分，3項(xiàng)研究[4，12-13]進(jìn)行了生活質(zhì)量評(píng)分，評(píng)價(jià)觀察組和對(duì)照組患者臨床癥狀和體征，結(jié)果表明觀察組較對(duì)照組臨床表現(xiàn)改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

7項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)的藥物安全性。華鵬炯[5]試驗(yàn)組有2例出現(xiàn)口干、咽部不適，對(duì)照組有1例出現(xiàn)心悸；李志剛[6]報(bào)道觀察組有2例心悸及口干，對(duì)照組有2例出現(xiàn)聲嘶；戴莉莉[8]試驗(yàn)組3例出現(xiàn)口干不適；吳潔[10]試驗(yàn)組有1例出現(xiàn)口干；毛美琴[12]觀察組2例出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞，對(duì)照組為口干和竇性心動(dòng)過(guò)速各1例；趙正宇[13]觀察組出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞2例，對(duì)照組2例分別出現(xiàn)口干和竇性心動(dòng)過(guò)速；馬利娟[14]治療組有1例出現(xiàn)口干、咽部不適，對(duì)照組有1例出現(xiàn)心悸；多未進(jìn)行特殊處理后自行緩解。其余5項(xiàng)未對(duì)藥物安全性做出相關(guān)說(shuō)明。

3 討論

3.1 療效評(píng)價(jià)

COPD是常見(jiàn)的慢性氣道炎性疾病，其特點(diǎn)是不可逆的氣流受限，肺功能進(jìn)行性減退，患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量下降。穩(wěn)定期COPD患者治療的主要目標(biāo)是避免或緩解患者肺功能的下降，改善生活質(zhì)量，控制癥狀及延緩病情進(jìn)展，降低病死率[16]。目前用于治療COPD的藥物有皮質(zhì)激素、β-受體激動(dòng)劑、茶堿和抗膽堿藥物等。沙美特羅是一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA），主要興奮小氣道平滑肌表面β2腎上腺素能受體，增加cAMP含量，從而松弛支氣管平滑肌。丙酸氟替卡松為目前常用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS），可以抑制氣道炎性反應(yīng)，阻止氣道重塑，且全身不良反應(yīng)較小，但穩(wěn)定期COPD患者長(zhǎng)期應(yīng)用ICS并不能阻止其FEV1的降低趨勢(shì)，臨床上常與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用。LABA可通過(guò)預(yù)激活糖皮質(zhì)激素受體增加其敏感性，提高ICS抗炎活性，并且ICS也可增強(qiáng)β2腎上腺素能受體敏感性，兩者具有協(xié)同增效作用。沙美特羅替卡松粉吸入劑作為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復(fù)合制劑，協(xié)同發(fā)揮LABA和ICS的抗炎、平喘作用，舒張支氣管，改善肺功能，并抑制氣道高反應(yīng)性和炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕患者癥狀和延緩病情發(fā)展。吸入型噻托溴銨是一種新型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，選擇性作用于氣道平滑肌M1和M3受體，抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的膽堿能作用，松弛支氣管平滑肌，產(chǎn)生強(qiáng)大且而持久的支氣管擴(kuò)張作用，并抑制炎癥細(xì)胞趨化活性，減輕氣道炎癥，緩解COPD病情的進(jìn)展[3]。β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合使用分別作用于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，同時(shí)舒張外周氣道和中央氣道，具有舒張支氣管的疊加效應(yīng)，且減少不良反應(yīng)[1]。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了單獨(dú)應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑與沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的療效，以肺功能和動(dòng)脈血?dú)庾鳛橹饕笜?biāo)進(jìn)行Meta分析，對(duì)次要指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合沙美特羅替卡松與噻托溴銨吸入治療的患者FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比均較對(duì)照組明顯升高，血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示缺氧和二氧化碳潴留改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥更能有效延長(zhǎng)患者6 min步行距離，減輕呼吸困難程度，提高患者生活質(zhì)量。雖然少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部不適、心悸等不良反應(yīng)，但多未經(jīng)處理即可自行緩解。沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨長(zhǎng)期吸入治療可有效緩解穩(wěn)定期中重度COPD患者氣道阻塞，改善肺功能和動(dòng)脈血?dú)猓也辉黾硬涣挤磻?yīng)的發(fā)生，對(duì)延緩病情發(fā)展及提高生活質(zhì)量有著重要的臨床意義。

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性

本檢索查閱了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)英文文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)、雙盲及隨訪等情況描述較為詳盡，證據(jù)質(zhì)量較高，但因研究時(shí)限或觀察指標(biāo)等不完全符合納入文獻(xiàn)的基本特征而被排除；對(duì)于灰色文獻(xiàn)、增刊、會(huì)議論文等未能獲取，僅對(duì)已獲得的相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚；因最終納入的12項(xiàng)原始文獻(xiàn)均為中文且質(zhì)量均較低，雖都設(shè)置明確的觀察組和對(duì)照組，但對(duì)充分隨機(jī)、盲法實(shí)施、隱藏分組等方面均存在不同程度的問(wèn)題，且樣本數(shù)量較少，研究的可靠性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 總結(jié)

與單用沙美特羅替卡松粉吸入劑相比，聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者能更有效地改善臨床癥狀，提高肺功能，改善循環(huán)缺氧和二氧化碳潴留的狀態(tài)。但因本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限性，影響Meta分析結(jié)果的論證強(qiáng)度，因此有待高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)行進(jìn)一步的論證，為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2015-01-14 本文編輯：張瑜杰）