慢性腎臟病與腦血管病關系的研究進展

郝茂林，劉　菲，商　笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學附屬省立醫院神經內科,濟南 250022)

臨床醫學

慢性腎臟病與腦血管病關系的研究進展

郝茂林※，劉菲，商笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學附屬省立醫院神經內科,濟南 250022)

摘要：心臟疾病與腦血管病之間有很多共同的危險因素，一個臟器疾病的治療及轉歸直接影響其他臟器疾病的治療和預后，腦血管病與腎臟病之間的關系還沒有引起大家的廣泛關注，兩者之間的關系類似于心腦血管病之間的關系。慢性腎臟病是指腎臟損害超過3個月、伴或不伴腎小球濾過率減低或者尿蛋白排泄作用增強。慢性腎臟病的患者更易發生腦卒中事件，越來越多的證據推測慢性腎臟病是腦血管的危險因子，同時與腦小血管病及認知障礙有密切關系。慢性腎臟病的患者腦卒中后神經功能損害更嚴重、轉歸更差；藥物治療也受到局限性。

關鍵詞:慢性腎臟病；腦血管病；治療

一般將慢性腎臟病根據估算的腎小球濾過率(estimated glmomerular filtration,eGFR)分為5期，1期eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)；2期輕度異常，eGFR 60～89 mL/(min·1.73 m2)；3期中度異常，eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期重度異常，eGFR 15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期腎衰竭期, eGFR 0～14 mL/(min·1.73 m2)。慢性腎臟病的不同階段都可以發生腦血管病，腦卒中和慢性腎臟病雙相關。人們越來越多的關注腦和腎的相互作用的病理生理學，有人稱之為腦腎綜合征[1]。現就慢性腎臟病發生腦卒中的流行病學、病理生理學、藥物應用等進行綜述。

1流行病學

慢性腎臟病中低eGFR[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]在正常人群中的發病率為4%～11%，日本學者報道的發病率最高為11%[2]，70歲以上老年人群發病率19%～38%，美國的報道率為38%。缺血性腦卒中患者中慢性腎臟病的發病率為20%～35%[2]，出血性腦卒中慢性腎臟病的發病率為20%～46%[2]。

一項納入30 657參與者的日本薈萃資料顯示，低eGFR人群與eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)人群相比，腦卒中發生率明顯增高[3]，但經過傳統危險因素校正后，兩者差異無統計學意義。一項納入284 672例低eGFR[<60 mL/(min·1.73 m2)]患者的Meta分析中有7863例發生腦卒中，經過相關危險因素多變量校正后，低eGFR 人群腦卒中的發生率增加43%，低eGFR既是缺血性腦卒中也是出血性腦卒中的危險因子[4]；低eGFR人群腦卒中發生率亞洲人比非亞洲人要高，推測亞洲人患高血壓病更廣泛、更嚴重，而高血壓是慢性腎臟病和腦卒中的共同危險因子[5]。

2慢性腎臟病與腦血管病

2.1慢性腎臟病與腦小血管病腦小血管病是近年研究的熱點，其中包括腦白質病、無癥狀性腦梗死和腦微出血等。在低eGFR的患者中，顱腦磁共振檢查顯示腦白質病變的數量較正常人多，無癥狀腦梗死的發生率增高[6]。Rotterdan Scan Study[6]資料，低eGFR老年人(60～90歲)484例，與同年齡組健康老人比較，顱腦磁共振成像顯示腦白質病變的數量更多。住院患者中，慢性腎臟病的病情越嚴重，無癥狀腦梗死的發生率越高[7]。162例未接受透析的慢性腎臟病患者，進行磁共振檢查，35例(22%)有腦微出血[8]，eGFR與出血量呈負相關。在236例急性缺血性腦卒中患者中，蛋白尿與腦微出血的發生率和數量獨立相關[9]。研究顯示，頸動脈內膜中層厚度與腎功能呈負相關，并且亞洲人比白種人更明顯[10]。在另外一項研究中[11]，慢性腎臟病與高血壓患者的頸動脈狹窄獨立相關。

2.2慢性腎臟病與智能障礙腦卒中和腦小血管病與智能障礙有高度相關性，而慢性腎臟病與兩者緊密相關，因此推測慢性腎臟病也會影響認知功能[12]。在REGARDs研究中[13]，慢性腎臟病與智能減退高度相關。在另外一項研究中[14]，590例慢性腎臟病患者隨訪4～5年，認知能力和抽象思維能力均有下降。一項研究發現，在年齡>55歲的374例血液透析患者中，有超過70%的患者有中重度的認知損害[15]；腹膜透析的患者認知損害發生率也有類似結果[16]。認知功能的下降在腎病的早期就已經開始[12]。

2.3尿蛋白與腦卒中在一項納入了140 231例患有腎小球疾病患者的Meta分析中，其中3266例發生了腦卒中事件，與無蛋白尿的患者相比，有蛋白尿的患者腦卒中風險增加了71%[17]。一項針對25 310例蛋白尿患者的隨訪研究中發現[18]，蛋白尿增高與黑種人的腦卒中風險有相關性，而與白種人的腦卒中風險相關性很弱，推測蛋白尿與不同種族腦卒中有相關性。

2.4慢性腎臟病加重腦卒中癥狀一項多中心研究[19]，第一次發病的缺血性腦卒中3778例患者，其中1320例(35%)有慢性腎臟病，住院期間，與沒有腎病的患者比較，有慢性腎臟病的患者神經癥狀惡化的比例增加49%，美國國立衛生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分至少增加2分，住院期間病死率增加超過138%。另外一項研究[20]在非心源性栓塞的腦卒中患者中，有慢性腎臟病的患者比沒有腎病的患者腦卒中復發率高73%。最近的一項研究發現[21]，患有腦梗死的18 666例患者中，有3630例(19%)的eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，這類患者腦卒中復發的危險性增加16%(95%CI4～31)；另外一項包括474例腦卒中患者的研究中發現，蛋白尿是缺血性腦卒中復發的獨立危險因素[22]。

腦卒中的轉歸不佳的原因，包括一些常見的危險因素，如高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等；另外，蛋白尿及細胞炎性因子與氧化應激相關[23]，可以在腦卒中開始階段引起血管內皮的過度損傷；蛋白尿也是腦梗死出血轉化的預言者[24]。在一項712例缺血性腦卒中患者資料中[25]，肌酐增高與急性腦卒中的血壓增高獨立相關，而急性的高血壓常與腦卒中的不良轉歸有關。腎功能不全與腦出血量相關[26]；另一項研究[27]，60例腦出血合并有急性腎衰竭的患者，隨后的神經體征惡化，并有癥狀性出血擴大。

3腦腎綜合征作用機制

腎臟和大腦在結構和功能上是相似的，同時微血管的調節也是相似的。兩個器官的血管阻力低，因此允許高容量血液連續灌注；兩個器官均是動脈粥樣硬化的靶器官，也同時具有血管內皮損傷的危險因子，如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、年老等[28]。腎臟損害是以腎小球內皮細胞功能的異常為特征，而大腦的小血管病、白質損害也是通過內皮細胞功能紊亂、低灌注、缺血性動脈硬化、血腦屏障破壞等引起的[29]，兩者均是以小動脈病為特征。有人推測腎臟損害是腦小血管病和白質損害的先兆[30]。一些新的危險因子，如慢性炎癥、氧化應激、二甲基精氨酸、高同型胱氨酸、交感神經活躍等，也是通過血管損傷和內皮細胞功能紊亂而觸發腦血管病的發生：炎性介質水平增高可致氧化應激增強；二甲基精氨酸抑制一氧化氮的產生，致血管內皮功能紊亂和血小板聚集[31]。而終末期腎病，可以由尿毒癥毒素、貧血、營養不良、鈉水潴留、鈣磷代謝異常等因素引起腦血管病。Klotho蛋白，是由腎臟遠端血管表達的蛋白，Klotho蛋白在慢性腎臟病表達的下降，導致血管內皮功能的異常，從而導致腦卒中[32]。

4藥物治療

慢性腎臟病合并腦卒中患者的處理受到很大限制，慢性腎臟病的處理也影響腦卒中的轉歸，阻止慢性腎臟病的發展就能降低腦卒中的危險性。如慢性腎臟病的患者，血壓控制應更低，降壓藥物首選血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類，能改善腎病轉歸。抗血小板藥物反應性降低；抗凝藥物如華法林預防腦卒中有相互矛盾的結果，特別是在透析患者；新型口服抗凝藥在腎病晚期應用也受到限制；組織型纖溶酶源激活劑(tissue-type plasminogen activator,tPA)溶栓治療效果不佳，并且增加顱內出血率；神經保護劑如依達拉奉在腎病晚期應用受到限制。

慢性腎臟病的患者既有栓塞的高風險，也有出血的高風險，因此在慢性腎臟病的患者中抗栓治療如何平衡風險與獲益非常困難[33]。有3項研究[34-36]關于慢性腎臟病腦卒中后溶栓的報道，其中2項顯示溶栓后轉歸差，包括癥狀性出血、高病死率等；一項顯示無相關性。Ovbiagele等[37]報道，研究入組4萬多例患者，研究人員調查了腦卒中伴慢性腎臟病患者(與無慢性腎臟病患者對照)接受靜脈用tPA治療的安全性，結果發現，在校正了年齡和不良結局相關合并癥之后，慢性腎臟病的存在與癥狀性顱內出血或嚴重的全身性出血并無相關性。研究者們同時指出，相比于腎功能正常患者，那些慢性腎臟病患者的院內病死率更高，且具有不宜出院的功能狀態。不過，研究者們總結稱，慢性腎臟病并不是靜脈應用tPA的禁忌證[37]。這些患者的年齡往往更大，病情更嚴重。靜脈tPA是一種非常有效的療法，對于慢性腎臟病患者的治療應該考慮。

心房顫動是缺血性腦卒中的危險因素，正常人的發病率<10%，而腎病晚期的發病率在7%～27%[38]。在慢性腎臟病并心房顫動患者中，華法林抗凝是否獲益有相互矛盾的證據。丹麥國家登記中心資料[39]顯示，在此類患者中，華法林能顯著降低腦卒中的發生，也能顯著增加出血的風險。另一項研究[40]，399例晚期腎病并心房顫動患者，包括透析患者，國際標準化比值調整在2～3的情況下，華法林可以降低腦卒中的發生率。但另一項資料[41]則顯示，在透析的心房顫動患者，華法林能增加出血性腦卒中及缺血性腦卒中的發生率，增加病死率。所以在晚期腎病并心房顫動患者，建議華法林僅用于有腦卒中高危因素的患者，并嚴格檢測國際標準化比值指標。

透析患者包括血液透析和腹膜透析，腦卒中的危險性比正常人高4～10倍。透析前，如果有心血管危險因素可以加快患者動脈粥樣硬化的速度，增加腦卒中的危險性。有研究發現，由腎動脈硬化或糖尿病導致的腎病，開始透析后很快就發生了腦卒中事件；而由腎小球腎炎引起的腎病，往往透析后36個月才發生腦卒中事件，透析時，血流動力學的變化、血壓的波動、透析液和抗凝劑、血管的穿刺損傷、透析后淀粉樣變性等，均可以激發缺血性或出血性腦卒中[42]。此類患者腦卒中的藥物處理受到更大的限制，靜脈溶栓雖然不是禁忌證，但臨床經驗和總結極少。

5小結

慢性腎臟病和腦血管病之間具有密切的關系，慢性腎臟病患者的腦卒中率增高，且腦卒中癥狀較重，預后較差，兩者之間的關系應該引起臨床醫師的足夠重視。腦腎相互作用影響的機制尚不十分清楚，兩者在結構和功能上的相似性、血管內皮損傷因子的共同作用以及慢性腎臟病后期的代謝紊亂在腦血管病中的作用均使兩者密切聯系在一起。在相關治療及藥物選擇上也有一定的特殊性，制訂此類患者藥物的適應證，開發神經保護和腎臟保護的藥物是以后神經病學家和腎臟病學家共同的目標。

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Chronic Kidney Disease and Cerebrovascular DiseaseHAOMao-lin,LIUFei，SHANGXiao，DUYi-feng. (DepartmentofNeurology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250022,China)

Abstract:Heart disease and cerebrovascular disease have a lot of common risk factors:the treatment and prognosis of one directly affect the treatment and prognosis of the other,however,the relationship between cerebrovascular disease and kidney disease has not caused extensive concern,which is similar to the relationship of the cardio-cerebrovascular diseases.Chronic kidney disease, defined as kidney damage for over 3 months,accompanied with/without reduced glomerular filtration rate or increased urinary albumin excretion.Increasing evidence suggests that it contributes to the risk and severity of cerebrovascular diseases.In particular, chronic kidney disease is also strongly associated with subclinical cerebrovascular abnormalities and cognitive impairment.Chronic kidney disease seems to be predictive of severe neurological deficits and poor vital and functional outcomes after both ischaemic and hemorrhagic strokes, which is partly due to the limitations of pharmacotherapies.

Key words:Chronic kidney disease; Cerebrovascular disease; Therapy

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-17編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.026

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4101-04