霉酚酸酯和環磷酰胺誘導治療狼瘡性腎炎的系統評價

霉酚酸酯和環磷酰胺誘導治療狼瘡性腎炎的系統評價

陳曉青苑克晶1王婉寧孫珉丹

(吉林大學白求恩第一醫院腎病內科，吉林長春130012)

摘要〔〕目的探討糖皮質激素分別聯合霉酚酸酯(MMF)與環磷酰胺(CTX)誘導治療狼瘡性腎炎(LN)的療效和安全性。方法搜索Cochrane 圖書館的臨床對照試驗中心資料庫、OVID、Pubmed、中國期刊全文數據庫、萬方期刊全文數據庫，查詢自建庫至2013年5月的相關文獻，并同時手工檢索論文中引用的參考文獻，根據納入及排除標準篩選糖皮質激素聯合MMF與CTX誘導治療LN的隨機對照試驗。根據Jadad評分方法評價納入研究文獻的質量。用RevMan5.1軟件對提取資料進行Meta分析。結果共納入16篇隨機對照研究，共計1 057例病人，其中激素聯合MMF 529例，激素聯合CTX 528例。納入文獻的方法學質量偏低。療效方面：MMF組總緩解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕、完全緩解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕較CTX組高。值得提出的是兩組尿蛋白下降水平無明顯差異，但MMF組尿紅細胞下降比率較CTX組更明顯〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。不良反應：感染與胃腸道不適癥狀兩組無明顯差異(P>0.05)，但白細胞下降〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕更嚴重。結論MMF的療效及安全性優于CTX。

關鍵詞〔〕霉酚酸酯;環磷酰胺;狼瘡性腎炎；meta分析

中圖分類號〔〕R593.24+2〔

通訊作者：孫珉丹(1967-)，女，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事IgA胃病發病機制及治療研究。

1吉林省電力醫院神經內科

第一作者：陳曉青(1987-)，女，在讀碩士，主要從事常見胃臟病的診治研究。

狼瘡性腎炎(LN)是繼發性腎損害的重要病因，不同的腎臟病理是決定LN患者預后的重要因素〔1〕。激素聯合環磷酰胺(CTX)為治療LN的經典方案。大量臨床病例證實此方案能較好地控制系統性紅斑狼瘡(SLE)的活動性，但其生殖毒性、白細胞減少等副作用限制了其臨床應用。霉酚酸酯(MMF)是近期的新型免疫抑制劑之一。主要是通過選擇性地抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進而達到免疫抑制作用。關于MMF治療LN的療效和安全性目前有大量的臨床研究。本研究旨在分析MMF和CTX治療LN的療效和安全性，進一步為臨床合理用藥提供依據。

1資料和方法

1.1文獻來源以“霉酚酸酯”、“嗎替麥考酚酯”、“驍悉”、“環磷酰胺”、“狼瘡性腎炎”、“狼瘡腎炎”為關鍵詞檢索中國全文期刊數據庫(CNKI)，萬方期刊全文數據庫中的不重復文獻；以“mycophenolate mofeil”、“mycophenolic acid”、“MMF”、“cyclophosphamide”、“lupus nephritis”、“LN”為關鍵詞檢索Cochrane 圖書館的臨床對照試驗中心資料庫、OVID、Pubmed中的不重復文獻。限定自建庫至2013年5月，并應用計算機或手工查閱納入文獻中的參考文獻。文獻檢索語種限定為英語和漢語。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準(1)研究類型：前瞻性研究隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象：以成年人為研究對象，性別、種族不限。納入研究對象均符合美國風濕學會SLE標準，臨床上有LN活動表現或經腎活檢證實。納入研究前3個月內未應用其他免疫抑制劑。(3)干預措施：以糖皮質激素聯合MMF為誘導治療措施，以糖皮質激素聯合CTX為對照組。(4)隨訪時間超過6個月，結束時有明確的計量資料或計數資料。

1.2.2排除標準(1)以安慰劑、單純糖皮質激素或其他免疫抑制劑為對照或者自身對照的研究。(2)含有兒童或未確診為LN病人為研究對象。(3)聯合應用其他免疫抑制劑。(4)未提供治療時及隨訪結束時的有效率或不良反應發生率的原始數據。(5)重復發表的文獻。

1.2.3質量評價按照國際常用的Jadad評分方法對納入的試驗進行質量評價〔2〕。其具體內容包括：隨機方法、隨機分配方案隱藏、盲法、盲法方案、退出與失訪。每方面計1分，共5分。得分<3分為低質量文獻，得分≥3分為較高質量文獻。

1.3資料提取由2名評價員分別獨立進行治療評價和資料提取，然后相互核對，如有異議則通過探討或向第3位研究者咨詢后討論解決。經過閱讀標題和摘要初篩、閱讀全文復篩，并對納入文獻進行提取前分類。文獻提取的主要內容包括：研究的基本情況(包括作者、發表時間、病理類型、研究方法等)、樣本量、受試者特征(包括年齡、性別比例、種族或地區等)，干預特征及療效判定指標。并將提取資料繪制成表格。

1.4發表性偏倚分析應用RevMan5.1軟件繪制漏斗圖，通過觀察漏斗圖是否對稱來評價發表偏倚。若散點分布左右對稱，則提示納入研究不存在發表偏倚。

1.5觀察指標療效指標包括：完全緩解率、部分緩解率、總有效率，尿蛋白和尿紅細胞水平。安全性指標包括：治療及隨訪期間發生感染、白細胞減少、胃腸道反應、肝功能損害、閉經、糖代謝異常等。

1.6統計學方法總有效率包括完全緩解率與部分緩解率之和。采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。當納入研究之間存在明顯異質性(I>50%)時采用隨機效應模型(REM)分析；反之，采用固定效應模型(FEM)。二分變量采用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)表示療效及安全性效應量。計量資料應用均數差(MD)及其95%CI表示。

2結果

2.1文獻結果

摘要2.1.1文獻檢索情況通過閱讀標題和，排除重復、內容不符、非臨床對照研究及非治療性文獻后，排除含有非腎臟損害的SLE及兒童病例的研究，確定18篇隨機對照試驗符合標準，其中1篇〔3〕因研究樣本過少給予排除，1篇〔4〕因試驗組研究對象為CTX無效病例予以排除。2篇研究對象為臨床表現為大量蛋白尿的難治性LN患者，納入前3個月內未應用其他免疫抑制劑治療且符合納入標準，故予以納入Meta分析。最終共16篇隨機對照試驗納入Meta分析。研究包含1 103例，其中MMF組552例，CTX組551例，所有病例均采用MMF或CTX聯合糖皮質激素治療，均未聯合其他免疫抑制劑。見表1。

2.1.2發表性偏倚分析 倒漏斗圖散點分布左右大致對稱，提示可能存在較小的發表偏倚。見圖1。

2.2Meta分析結果

2.2.1療效評價共11篇RCT文獻〔5～7,11,14～20〕提供患者誘導治療后總緩解率(CR+PR)，結果顯示MMF組的總緩解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕(見圖2)。8篇文獻〔5,7,11,15,17～20〕提供患者的完全緩解率，分析顯示MMF組完全緩解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕顯著高于CTX組。但尿蛋白下降水平無顯著差異(P=0.1)。5篇〔5,6,15,16,18〕RCT研究提供尿紅細胞緩解率，分析顯示尿紅細胞緩解率MMF組整體優于CTX組〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。見表1，圖2～4。

表1　納入研究文獻的基本情況及質量評價

CR：完全緩解率；PR：部分緩解率；CR+PR：總緩解率；uRBC：尿紅細胞；uPRO：尿蛋白

圖1　納入研究倒漏斗圖

圖2　總緩解率森林圖

2.2.2藥物的副反應評價11篇〔5,6,9,11,13,14,16～20〕RCT研究提供感染(包括細菌感染、病毒感染或不典型病原體感染)發生的比率，7篇〔5,7,9,11,16～18〕RCT研究提供胃腸道不適癥狀(包括腹瀉、嘔吐和其他胃腸道不適)發生率，分析顯示感染〔OR=0.93,95%CI(0.68～1.28)，P=0.66〕和胃腸道不適癥狀〔OR=0.85，95%CI(0.60～1.20)，P=0.34〕在兩組間發生率無顯著差異。

圖3　完全緩解率森林圖

圖4　尿紅細胞下降50%比率森林圖

4篇文獻〔5,6,14,20〕提供肝功能損傷發生比率，分析顯示總比例提示CTX組病人肝功能損傷較重，但由于納入病例數較少，且4篇文獻95%CI均與無效線相交，故此結論尚待進一步證實。納入文獻中，9篇〔5,6,11,13,14,17～20〕研究提供白細胞下降發生率，分析結果顯示治療期間CTX組白細胞下降發生率較MMF更高

〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕。共6篇文獻描述退出與失訪病人，兩組相比無統計學差異(P=0.25)，其中MMF組退出的主要原因為感染和腹瀉，CTX組退出的主要原因為白細胞減低。兩組死亡病例無顯著區別(P=0.76)，死亡的主要原因為重癥感染和活動的系統性紅斑狼瘡控制不佳。見表1；圖5。

肝功能損傷

白細胞減低

感染

胃腸道反應

3討論

從療效方面來說，在聯合糖皮質激素治療的基礎上，MMF和CTX治療LN均能使尿蛋白顯著下降，但兩者尿蛋白下降水平無明顯差異。服用MMF治療LN的緩解率和完全緩解率顯著高于CTX。此結論與既往發表的大多同類Meta分析結果類似。LN患者可伴有肉眼血尿或鏡下血尿，本研究分析結果顯示，MMF改善血尿療效優于CTX。分析原因可能與CTX的膀胱毒性有關。綜合本研究和已發表的相關研究表明，糖皮質激素聯合MMF治療LN的療效優于或等于糖皮質激素聯合CTX。但本研究以成年LN病人為研究對象，不能作為評估MMF治療兒童LN療效的依據。

在用藥安全性方面，大量研究證實應用CTX治療LN閉經發生率高于MMF。故本研究僅對感染(包括細菌感染、病毒感染和非典型病原體感染)、胃腸道不適癥狀(包括腹瀉、嘔吐和其他胃腸道不適)、肝功能損傷、白細胞下降和死亡率方面進行系統評價。分析結果顯示在白細胞減低方面，MMF組安全性顯著優于CTX組，感染、胃腸道不適癥狀和死亡率兩組均無明顯差異，肝功能損傷方面雖CTX組發生的例數更高，但其確切性仍需進一步證實。此結論與蔡曉懿等〔21〕的CTX組感染發生率更高的研究結果不同，可能與納入中文文獻的方法學質量偏低有關。綜合本研究和此前多項研究發現MMF治療LN的安全性優于CTX。

綜上所述，雖然MMF價格較貴，但因其療效及安全性優于CTX，且無明顯的白細胞減低和生殖毒性副作用，所以在經濟條件允許的情況下可首先考慮應用糖皮質激素聯合MMF治療LN。特別是對于白細胞低于或等于正常低值、血尿重的青春期或生育期的LN的病人，MMF是更佳的選擇。本研究中納入MMF和CTX誘導治療LN的RCT研究，但納入研究樣本數量少，隨訪時間較短，需要長期隨訪的大樣本隨機對照臨床研究進一步證實MMF遠期療效和安全性。

4參考文獻

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〔2013-12-13修回〕

(編輯袁左鳴)