乳果糖預防肝硬化消化道出血后誘發肝性腦病的meta分析

乳果糖預防肝硬化消化道出血后誘發肝性腦病的meta分析

丁泠文陳明鍇郝虎

(武漢大學人民醫院消化系病研究所，湖北武漢430000)

摘要〔〕目的探討乳果糖制劑用于預防肝硬化消化道出血后誘發肝性腦病發生的療效評價。方法計算機檢索PubMed、Wiley、The Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數據庫及CNKI中國期刊全文數據庫、萬方數字化期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫中文數據庫中有關乳果糖預防肝硬化消化道出血后誘發肝性腦病發生的臨床隨機對照試驗，采用RevMan5.0軟件對入選試驗進行Meta分析。結果共5項隨機對照試驗符合入選標準，包括318例患者。Meta分析結果顯示：乳果糖制劑可以明顯降低肝硬化消化道出血病人肝性腦病的發生率(RR=0.20,95%CI:0.10～0.40,P<0.000 01)，有效降低血氨水平(WMD=-9.10,95%CI:-11.48～-6.73,P<0.000 01)，縮短數字連接試驗所需的反應時間(WMD=-14.48,95%CI:-20.08～-9.60,P<0.000 01)。結論乳果糖制劑可改善肝硬化消化道出血患者部分指標，對預防肝硬化消化道出血患者肝性腦病的發生有一定療效。

關鍵詞〔〕乳果糖；消化道出血；肝性腦病；Meta分析

中圖分類號〔〕R4〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：武漢大學種子基金(523-266078)

通訊作者：陳明鍇(1978-)，男，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事離子通道與胃腸動力學、門脈高壓的基礎與臨床研究。

第一作者：丁泠文(1988-)，女，在讀碩士，主要從事離子通道與胃腸動力學、門脈高壓的基礎與臨床研究。

肝性腦病(HE)是一種以代謝紊亂為基礎、神經精神系統功能紊亂為主要臨床表現的綜合征，其發病的主要原因為肝功能減退導致的血液中毒性物質增多〔1〕，其中血氨增高被認為是發生HE的重要因素〔2〕。HE常見于失代償期肝硬化患者，死亡率高。HE藥物治療的目的主要在于降低血氨濃度〔3,4〕。肝硬化患者上消化道靜脈曲張破裂出血的發病率為25%～30%，由于血液中有蛋白質成分，因此消化道出血后導致腸道內蛋白質含量增加，經腐敗菌分解產生大量氨，由腸道彌散進入血液循環，游離的血氨透過血腦屏障，從而可誘導HE的發生。研究表明，乳果糖對隱匿性HE(MHE)有治療意義〔5～7〕，并可延緩HE的發生，但對于其是否可預防消化道出血導致的HE尚無肯定說法。近年來，一些學者開展了應用乳果糖預防肝硬化消化道出血后HE發生的臨床研究，但報道的療效并不一致，且大多為小樣本研究。因此，本文通過現有的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，探討乳果糖是否可有效預防消化道出血后HE的發生。

1材料與方法

1.1材料中文檢索詞包括“乳果糖，消化道出血，肝性腦病，對照研究”，英文檢索詞包括“lactulose， gastrointestinal bleeding,hepatic encephalopathy,randomized controlled trials”，計算機檢索PubMed、Wiley、The Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數據庫及CNKI中國期刊全文數據庫、萬方數字化期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫中文數據庫，文獻檢索時間限均為建庫至2014年5月。

1.2方法

1.2.1納入標準不分語種，所有關于乳果糖預防消化道出血誘導HE發生的RCT，對查得的文獻進行二次篩選，文獻納入標準：(1)公開發表的乳果糖與安慰劑或空白對照預防肝硬化消化道出血后HE發生的RCT；(2)研究對象的診斷符合“肝硬化”、“靜脈曲張”、“消化道出血”。文獻排除標準：(1)文獻綜述；(2)非RCT；(3)摘要等非全文文獻；(4)重復發表的文獻。

1.2.2 療效評價指標HE發生率；血氨濃度；數字連接試驗(NCT)所需時間。

1.2.3資料提取由兩名評價員按納入排除標準獨立選擇試驗并提取資料，如不一致通過討論解決。閱讀全文后進行資料提取，內容包括：樣本的入選標準和樣本量、抽樣和分組的方法和過程、研究對象的基線資料、治療方案、隨訪時間、評價指標等。

1.2.4文獻質量評價對納入的研究質量評價采用Jadad評分法〔8〕：(1)隨機方法是否正確；(2)隨機過程是否隱匿；(3)是否采用盲法；(4)有無數據缺失，若有退出或失訪時是否采用意向性分析法；(5)是否存在選擇性報告研究結果；(6)是否存在其他偏倚。每點1分,總分≥3分為高質量研究,≤2分為低質量研究。如意見有分歧通過討論協商或請第三位研究者協助解決。

1.3統計學方法采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.1軟件進行統計分析。各臨床試驗的異質性檢驗采用χ2檢驗。若無異質性(P≥0.1)，選擇固定效應模型分析，否則選擇隨機效應模型或進行定性的系統評價。對連續性變量采取標準化均數差(SMD)及其95%的可信區間(CI)表示。如因納入研究的方法質量不一而導致存在明顯統計學異質性時，可去除低質量研究進行敏感性分析。

2結果

2.1入選文獻的基本資料共檢索到文獻103篇，閱讀全文后有5篇文獻符合納入標準而入選本研究，英文文獻2篇，中文文獻3篇。Jadad評分：5分2篇，3分2篇，2分1篇。共有318例患者，各組基礎資料對比無差異，治療組在常規治療基礎上加用乳果糖制劑，對照組只采用常規治療即空白對照或再加用安慰劑對照。療效評價標準為臨床HE發生率，血氨值，NCT等指標。見表1。

表1　納入的臨床試驗基本情況及Jadda評分

2.2統計結果分析

2.2.1乳果糖組與對照組對肝硬化消化道出血后HE發生率的影響5項RCT提供了乳果糖組與對照組對肝硬化病人消化道出血后HE發生率影響的數據。對納入的5項臨床試驗進行異質性檢驗，結果顯示各研究間沒有異質性(P=0.96，I2=0%)。采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示，與對照組相比，乳果糖制劑可以明顯降低肝硬化消化道出血病人HE的發生率(RR=0.20,95%CI:0.10～0.40,P<0.000 01)。見圖1。

圖1　乳果糖組與對照組對HE發生率的影響

2.2.2乳果糖組與對照組對肝硬化消化道出血后血氨濃度的影響4項RCT提供了乳果糖組與對照組對肝硬化病人消化道出血后血氨濃度影響的數據。對納入的4項臨床試驗進行異質性檢驗，結果顯示各研究間不存在異質性(P=0.42，I2=0%)。采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與對照組相比，乳果糖制劑組血氨濃度降低(WMD=-9.10,95%CI:-11.48～-6.73,P<0.000 01)。見圖2。

圖2　乳果糖組與對照組對血氨濃度的影響

2.2.3乳果糖組與對照組比較對肝硬化消化道出血后NCT的影響3項臨床隨機對照試驗提供了乳果糖組與對照組對肝硬化病人消化道出血后NCT影響的數據。對納入的3項臨床試驗進行異質性檢驗，結果顯示個研究間不存在異質性(P=0.90，I2=0%)。采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示，與對照組相比，乳果糖制劑可以明顯縮短肝硬化消化道出血病人的NCT反應時間(WMD=-14.48,95%CI:-20.08～-9.60,P<0.000 01)。見圖3。

圖3　乳果糖組與對照組對NCT反應時間的影響

3討論

HE是由于各種急慢性肝功能損害導致的可逆性神經精神系統功能紊亂綜合征，多見于失代償期肝硬化患者。HE主要以不同程度的認知和運動障礙為特征〔1〕：病理特征主要以腦水腫和星形膠質細胞改變為主，輕者可僅有輕微的智力減退，重者表現為意識障礙、行為異常甚至昏迷。失代償期肝硬化引起肝衰竭和門體側支循環的開放，一方面導致肝臟代謝毒性物質的能力降低，另一方面多種毒性物質繞過肝臟直接進入體循環，最終進入大腦引起大腦功能紊亂產生一系列認知和運動障礙的表現〔12〕。HE的發病機制涉及許多因素。目前多認為是有毒物質積聚和機體代謝發生嚴重紊亂這兩者共同作用的結果。其病理生理基礎一般認為是肝功能損害時肝衰竭，與門腔靜脈之間有自然形成或手術造成的側支分流，來自腸道的許多可影響神經活性的毒性產物未被肝臟解毒和清除，經側支進入體循環，有些毒性物質可通過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。HE時體內代謝紊亂是多方面的，其發生可能是多種因素作用的結果，但含氮物質的代謝障礙和抑制性神經遞質的積累可能起主要作用。糖、水、電解質代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重大腦功能紊亂。脂肪代謝異常，特別是短鏈脂肪酸的增多也起主要作用。此外，慢性肝病患者大腦有害物質的耐受性降低也是重要因素。目前存在的學說主要有氨中毒學說、假性神經遞質學說、血漿氨基酸失衡等假說，而其中氨代謝異常研究最多，被認為是主要原因〔13,14〕。肝硬化患者肝功能減退，肝臟代謝氨合成尿素的能力低下，腸道吸收的氨未經肝臟代謝直接進入體循環，導致體內血氨濃度增高。在肝衰竭時，由于胃腸蠕動和分泌減少，消化吸收功能下降，腸內菌群紊亂，其所分泌的與氨基酸代謝有關的酶和尿素酶增加，影響尿素腸肝循環，使外源性產氨增多。體內蛋白質分解占優勢，使內源性產氨增多。通常80%的氨在肝臟經鳥氨酸循環，使有毒的氨變成尿素隨尿液排出；在腦、腎中，氨與谷氨酸結合，形成谷氨酰胺，這個過程需要血中的氨基酸氧化酶和腺苷酸脫氨酶的催化。前兩個反應在肝臟中進行，最后一個反應是在腎小管上皮細胞的谷氨酸酶作用下，分解成氨，再與腎小管腔內的氫離子結合形成銨鹽，最終也由尿液排出。另外由于存在門體分流側支循環，腸道的氨未經肝臟解毒而直接進入體循環，也可使血氨增多。過量的氨最終通過血腦屏障聚集在中樞神經系統干擾大腦的能量代謝及三羧酸循環過程，導致腦細胞能量代謝障礙，大腦神經功能受到抑制，從而導致HE的發生。當患者中樞神經氨代謝升高時，其對氨的攝取亦會增加。由于大腦中不能表達鳥氨酸循環的幾種酶，因此主要依靠谷氨酰胺合成來清除大腦中的氨。谷氨酰胺合成酶主要來源于星形細胞，因此星形細胞是腦中清除氨的主要細胞。研究發現，大腦中谷氨酰胺的濃度高低與HE的嚴重程度是密切相關的。而星形細胞中的谷氨酰胺具有較強的滲透活性，可導致腦水腫的發生；此外，氨可以使星形膠質細胞結構蛋白、膠質纖維酸性蛋白、水通道蛋白4等的基因表達發生改變，從而也可引起星形膠質細胞腫脹。在HE發生的早期，星形膠質細胞的腫脹并不增加顱內壓力，隨著HE的進展，最終可能出現腦水腫，從而導致神經細胞的損傷而出現一系列臨床癥狀。研究發現谷氨酰胺能誘導線粒體通透性轉換(MPT)，導致線粒體功能損害；且血液中氨濃度過高可通過細胞受體和第二信使傳遞影響相關凋亡基因調控蛋白的合成，從而改變基因的表達。由于凋亡的調節涉及眾多信號分子，這些信號可激活半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶的級聯放大，進而引起腦細胞凋亡。氨可使神經元的氯離子通道失活，導致神經元去極化，從而抑制突觸后興奮性電位的形成和軸突的傳導；氨還可能通過氧化應激作用、鈣內流增加、損害腦內血流的自動調節功能以及與細胞因子共同作用引發HE。此外有研究表明〔14〕，肝硬化患者胃腸道淤血水腫，腸道蠕動能力減退，導致腸道內菌群失調，有害細菌過度生長，一方面產生大量內毒素，另一方面細菌的過度繁殖使尿素酶產生增加，分解尿素形成氨，導致高血氨的發生，最終加速HE的發生〔15,16〕。肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的發生率為25%～30%，且其腸道內腐敗菌大量生長繁殖，消化道出血后，血液中所含的蛋白質聚集在腸道內經腐敗菌分解后產生氨，彌散進入血液，而肝硬化患者肝臟代謝氨的能力減退且存在門體分流，最終引起血氨增高，導致HE的發生。

乳果糖是一種人工合成的雙糖，由于小腸上皮微絨毛膜上無二糖酶，所以乳果糖基本不被小腸吸收。在結腸內，乳果糖易被細菌酵解為乳酸，從而使結腸內pH值迅速降低。在酸性環境中，一方面腸道內細菌分解蛋白質產生的氨與氫離子結合生成不被吸收的銨離子，最終隨糞便排出體外從而抑制氨的吸收而降低血氨濃度；另一方面，在酸性環境中，腸道內分解蛋白質的細菌如大腸埃希菌等腐敗菌的生長被抑制，蛋白質分解減少，導致氨的產生減少，且乳果糖可為結腸內分解糖的細菌提供營養物質，使有益菌增加，促進腸蠕動，縮短有害物質在腸腔內停留的時間，使其能及時排出體外，從而達到降低血氨的目的〔16〕。

眾多研究〔5～7〕表明，乳果糖治療MHE患者有效，可降低HE的發生率，但在預防肝硬化消化道出血患者發生HE的治療中尚未成為常規。本文通過全面檢索國內外有關使用乳果糖預防肝硬化消化道出血患者發生HE的RCT，以期更客觀地評價其療效。本研究結果顯示，與對照組相比，乳果糖制劑可明顯降低肝硬化消化道出血病人HE的發生率，且可降低血氨濃度，縮短患者NCT反應時間。這些結果提示，乳果糖制劑可改善肝硬化消化道出血患者部分指標，方便易行，可作為常規應用預防肝硬化消化道出血患者發生HE。

然而，本研究也存在一些局限性：(1)由于臨床資料有限，納入的RCT較少，且多屬于小樣本的RCT，易增加偏倚發生的可能性；(2)納入文獻的質量有待進一步提高；(3)納入研究的方法學質量不足，存在選擇性偏倚的可能性高。

綜上所述，乳果糖制劑對預防肝硬化消化道出血患者HE的發生有一定療效，但仍存在眾多問題，上述不足之處使本文結論的可靠性受到一定程度的影響，期待有更多大規模、多中心的隨機雙盲安慰劑對照試驗出現，為臨床應用乳果糖預防肝硬化消化道出血患者HE的發生提供可靠的循證醫學依據。

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〔2014-06-30修回〕

(編輯袁左鳴)