阿司匹林單用及聯合活血化瘀中成藥治療冠心病療效的Meta分析

阿司匹林單用及聯合活血化瘀中成藥治療冠心病療效的Meta分析

史爾蘭李忠東1孫健2茍學蕊2王建昌2

(安徽醫科大學空軍臨床學院，安徽合肥230000)

摘要〔〕目的系統評價阿司匹林聯合活血化瘀藥與單獨使用阿司匹林治療冠心病的臨床療效。方法計算機檢索在PubMed、VIP、 CNKI和CBM收錄的有關阿司匹林聯合活血化瘀藥與單獨使用阿司匹林治療冠心病臨床療效對比的文獻。采用Cochrane系統評價員手冊中對隨機對照試驗(RCT)的質量評價標準對納入文獻進行質量評價，異質性分析使用χ2檢驗，二分類變量采用比值比(OR)為效應量進行Meta分析，連續性變量采用均數標準差(SMD)進行Meta分析，異質性來源采用Stata12.0軟件進行Meta回歸分析。結果共納入20篇RCT，其中18篇是臨床治療心絞痛有效率的，OR為3.19，95%置信區間為2.43～4.19，P<0.000 01；11篇是臨床治療心電有效率的，OR為2.61，95%置信區間為1.94～3.51，P<0.000 01；16篇是有關降低血脂中TC水平的，SMD為1.18，95%可信區間為0.69～1.67，P<0.000 01；16篇是降低血脂中TG水平的，SMD為1.02，95%可信區間為0.50～1.54 P=0.000 1；15篇是降低血脂中LDL水平的，SMD為1.22，95%可信區間為0.70～1.74，P<0.000 01；14篇是升高血脂中HDL水平的，SMD為0.88，95%可信區間為0.47～1.28，P<0.000 1。結論阿司匹林聯合活血化瘀藥治療冠心病的臨床療效優于單獨使用阿司匹林。

關鍵詞〔〕阿司匹林；活血化瘀藥；心絞痛；Meta分析

中圖分類號〔〕R543〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：首都醫學發展科研基金(No.SF-2007-II-06)

通訊作者：王建昌(1960-)，男，教授，博士生導師，主要從事老年心血管病防治研究。

1空軍總醫院藥學部2空軍總醫院老年病研究所

第一作者：史爾蘭(1988-)，女，在讀碩士，主要從事老年心血管病研究。

誘發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的因素很多，其中血脂如膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平異常升高是主要因素之一〔1〕。 近年來，國內采用中西醫結合的方法治療冠心病，獲得了較好的治療效果，其中冠心病二級預防代表藥物阿司匹林聯合活血化瘀中成藥治療冠心病的研究報道多見。然而，目前報道的各個研究由于其試驗范圍小、研究病例數少等原因，導致這些研究結論的可信度尚不清楚。本研究采用薈萃分析的方法綜合分析阿司匹林聯合活血化瘀中成藥與單獨使用阿司匹林治療冠心病的療效。

1資料與方法

1.1資料來源及檢索策略計算機檢索PubMed、CNKI全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)和中文生物醫學文獻數據庫(CBM)收錄的文獻，英文主題詞為“aspirin”，中文主題詞為“阿司匹林”，并輔以文獻追述和手工檢索的方法，文獻篩選流程見圖1。

圖1　文獻篩選流程圖

1.2文獻納入標準①研究類型為隨機對照試驗(RCT)；②研究對象為冠心病患者，冠心病的診斷均符合國際心臟病學會和協會(ISFC)及世界衛生組織 (WHO) 臨床命名標準化聯合專題組對缺血性心臟病的命名及診斷標準，或中華醫學會心血管病學分會制定的穩定性心絞痛診斷和治療建議；③使用阿司匹林基礎上加用活血化瘀中藥與單獨使用阿司匹林對照實驗；④對重復報道的文獻，納入最為詳細報道的文獻進行分析。

1.3文獻剔除標準①評價指標不明確；②單純描述性研究，無對照的臨床試驗及案例報道；③沒有使用阿司匹林基礎上加用活血化瘀中藥與單獨使用阿司匹林對照實驗；④通過各種渠道未獲得全文；⑤原始研究中的數據，本研究無法應用者。

1.4納入研究的質量評價納入研究的質量評價按Cochrane系統評價員手冊中的質量評價標準進行：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法(對病人及研究結果評價者實施盲法)；④是否詳細描述失訪或退出的病例(包括失訪人數和原因)；⑤基線可比性。完全滿足以上5條質量標準，發生偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足以上質量標準，發生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足以上質量標準，發生偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5療效評定標準

1.5.1心絞痛療效判定標準采用中西醫結合法治療冠心病、心絞痛、心律失常研究座談會上所修訂的標準。顯效：1個療程后心絞痛發作消失或基本消失或發作次數減少80%以上，或硝酸甘油片用量減少≥80%；有效：1個療程后心絞痛有較大改善，心絞痛發作次數減少50%～80%，或硝酸甘油片用量減少50% ～80%；無效：1個療程后心絞痛次數減少≤50%，或硝酸甘油片用量減少≤50%。

1.5.2心電圖療效判定標準顯效：心電圖復查ST段及T波倒置基本恢復正常；有效：心電圖復查ST段回落0.05 mV左右，倒置T波變淺達50%以上；無效：心電圖復查ST段低平或T波倒置無好轉。

1.6實驗藥物使用使用阿司匹林聯合活血化瘀中成藥為實驗組，單獨使用阿司匹林藥為對照組。

1.7統計學方法使用Cochrane協作網提供的軟件RevManv5.0進行Meta分析。二分類變量用比值(OR)表示；連續變量用均數標準差(SMD)表示，兩者均用95% 置信區間(CI)表達。合并數據，計算差值以及估算標準差的公式均根據Cochrane系統評價員手冊嚴格執行。各納入研究結果間采用異質性檢驗。I2>25%認為是輕度異質性，I2>50%認為是中度異質性，>75%認為是重度異質性。P>0.05，I2<50%為研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型分析。當P<0.05，I2>50%為研究間出現顯著的異質性，采用隨機效應模型分析，并使用Stata12.0軟件對納入文獻的研究年代、給藥途徑、用藥劑量、觀察療程及患者的平均年齡等指標進行Meta回歸分析。

2結果

2.1納入文獻的基本情況最終納入Meta分析的RCT文獻共計20篇，均為中文，合計1 969例患者，其中18篇描述了相關指標治療有效時患者心絞痛有效率的差異，11篇涉及了心電有效率的差異，16篇有降低TC、TG療效的比較，15篇有降低LDL療效的比較，14篇有升高高密度脂蛋白(HDL)療效的比較。見表1。

表1納入文獻的基本情況

作者與年代樣本總數(實驗組/對照組)平均年齡(歲)中藥給藥途徑阿司匹林劑量(mg)療程(d)方法學質量評價①②③④⑤質量等級宋曉龍等2012〔2〕50(25/25)67.6口服成藥10028NNNNYB牛國民2012〔3〕120(60/60)53.2口服湯劑10060YNNNYB李振國等2010〔4〕120(60/60)63靜脈給藥10020NNNNYB亓靖華等2012〔5〕164(82/82)62.5口服成藥10014YNNNYB李彥宏等2011〔6〕86(44/42)64.5靜脈給藥10010NNNNYB李軍等2006〔7〕60(30/30)57.9口服成藥10028YNNYYB舒儀瓊等2006〔8〕64(32/32)61.25口服成藥10028NNNNYB曾昌水2010〔9〕105(53/52)62口服成藥100180NNNYYB李秋芳2011〔10〕90(45/45)63.75口服湯劑10028NNNNYB李玫2002〔11〕68(34/34)56.25口服湯劑5030NNNNYB陳靜等2009〔12〕122(62/60)83.2口服成藥10028NNNNYB周素苓2007〔13〕60(30/30)67.8口服成藥10028NNNNYB石月萍等2009〔14〕56(30/26)54.89口服湯劑10028NNNNYB陶欽洪等2005〔15〕77(40/37)72.96靜脈給藥5014YNNNYB杜永遠等2003〔16〕78(40/38)73.5口服成藥5060YNNNYB李玫2007〔17〕72(36/36)57.63口服湯劑10028YNNNYB朱慶貴2011〔18〕62(31/31)59.17口服成藥100180NNNNYB肖素芹2009〔19〕60(30/30)57口服成藥10014NNNNYB鐘小明2011〔20〕265(138/127)63.6口服成藥10014NNNNYB柯偉良等2009〔21〕190(95/95)60.5靜脈給藥10010NNNNYB

①隨機序列產生方法；②分配隱藏方法；③盲法；④退出與失訪；⑤基線可比性；N：否；Y：是

2.2阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者臨床有效率和心電圖有效率的影響

2.2.1阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者心絞痛臨床有效率的影響共18篇文獻1 821例患者，實驗組926例，對照組895例。文獻的異質性檢驗結果為各研究之間無異質性(I2=0%，P=0.09)，應用固定效應模型進行分析。OR合并效應量為3.19，95%CI2.43～4.19。表明聯合活血化瘀中成藥組的患者心絞痛臨床有效率療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 01)。見圖2。

圖2　阿司匹林聯合活血化瘀藥治療冠心病患者心絞痛 臨床有效率的Meta分析

2.2.2阿司匹林聯合活血化瘀藥與阿司匹林單獨使用對冠心病患者心電圖有效率的療效比較共11篇文獻901例患者，實驗組465例，對照組共計436例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間無異質性(I2=17%，P=0.28)，應用固定效應模型進行分析。OR合并效應量為2.61，95%CI為1.94～3.51。表明聯合活血化瘀中成藥組的患者的心電圖有效率療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 01)。見圖3。

圖3　阿司匹林聯合活血化瘀藥治療冠心病患者心電圖 有效率的Meta分析

2.3阿司匹林聯合活血化瘀藥與阿司匹林單獨使用對冠心病患者血脂的影響比較

2.3.1兩組用藥對降低TC療效的差異共16篇文獻1 392例患者，實驗組702例，對照組690例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間存在異質性(I2=94%，P<0.000 01)，應用隨機效應模型進行分析。SMD合并效應量為1.18，95%CI為0.69～1.67。表明聯合活血化瘀中成藥組降低血脂中TC的療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 01)。見圖4。由于該結果異質性大，對納入研究進行敏感性分析，結果表明單個研究所占權重相當，排除單個研究對異質性幾乎無影響，故對納入文獻進行Meta回歸分析。結果提示，異質性來源于研究年代的不同及用藥劑量的差異。見表2。

表2兩組藥物對冠心病患者TC降低作用異質性的Meta回歸分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.230.08-2.880.01-0.40～-0.06給藥途徑0.130.400.320.75-0.75～1.01阿司匹林劑量1.5110.712.140.05-0.01～3.03療程-0.000.01-0.050.96-0.02～0.02平均年齡0.030.040.690.45-0.06～0.12

圖4　阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者TC 降低作用的Meta分析

2.3.2兩組用藥降低TG的療效共16篇文獻1 392例患者，實驗組702例，對照組690例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間存在異質性(I2=95%，P<0.000 01)，應用隨機效應模型進行分析。SMD合并效應量為1.02，95%CI為0.50～1.54。表明聯合活血化瘀中成藥組降低TG的療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 1)。見圖5。由于該結果異質性大，對納入研究進行敏感性分析，結果表明單個研究的所占權重相當，排除單個研究對異質性幾乎無影響，故對納入文獻進行Meta回歸分析。結果提示，異質性來源于研究的年代不同及用藥劑量的差異。見表3。

圖5　阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者TG降低 作用的Meta分析

表3兩組藥物對冠心病患者TG降低作用異質性的Meta回歸分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.270.09-2.930.01-0.47～-0.07給藥途徑0.450.460.970.35-0.54～1.44Asp劑量2.150.752.880.010.55～3.76療程-0.000.01-0.290.78-0.02～0.02平均年齡-0.010.05-0.170.87-0.11～0.10

2.3.3兩組用藥降低LDL的療效共15篇文獻1 270例患者，實驗組641例，對照組629例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間存在較大異質性(I2=94%，P<0.000 01)，應用隨機效應模型進行分析。SMD合并效應量為1.22，95%CI為0.70～1.74。表明聯合用藥組降低血脂中LDL的療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 01)。見圖6。由于該結果異質性大，對納入研究進行敏感性分析，結果表明單個研究的所占權重相當，排除單個研究對異質性幾乎無影響，故對納入文獻進行Meta回歸分析。結果提示，異質性來源不在進行分析的幾項指標之。見表4。

圖6　阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者LDL 降低作用的Meta分析

2.3.4兩組用藥升高HDL的療效共14篇文獻1 214例患者，實驗組611例，對照組603例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間存在異質性(I2=91%，P<0.000 01)，應用隨機效應模型進行分析。SMD合并效應量為0.88，95%CI為0.47～1.28。表明聯合用藥組升高血脂中HDL的療效優于單獨使用阿司匹林組(P<0.000 1)。見圖7。由于該結果異質性大，對納入研究進行敏感性分析，結果表明單個研究的所占權重相當，排除單個研究對異質性幾乎無影響，故對納入文獻進行Meta回歸分析。結果提示，異質性來源于研究年代的差異。見表5。

表4兩組藥物對冠心病患者LDL降低作用異質性的Meta回歸分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.150.09-1.730.11-0.35～0.04給藥途徑0.130.440.290.78-0.83～1.09Asp劑量1.170.731.610.13-0.40～2.74療程0.000.010.210.83-0.01～0.01平均年齡0.030.040.860.41-0.05～0.12

圖7　阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者HDL 升高作用的Meta分析

表5兩組藥物對冠心病患者血脂中HDL升高作用的異質性的Meta回歸分析

-ESCoef.Std.Err.tP>|t|95%CI研究年代-0.160.07-2.230.05-0.33～-0.00給藥途徑-0.050.40-0.110.91-0.91～0.82Asp劑量1.070.641.670.12-0.33～2.47療程0.010.011.260.23-0.00～0.02平均年齡-0.060.03-1.720.11-0.13～0.02

2.5文獻發表偏倚兩組用藥對心絞痛治療臨床有效率及心電圖有效率的漏斗圖分析表明，納入的研究基本呈對稱分布，提示發表偏倚較小，見圖8。兩組用藥對TC、TG、LDL和HDL影響的漏斗圖分析表明，納入的研究呈不對稱分布，提示發表偏倚較大。見圖9。

圖8　阿司匹林聯合活血化瘀藥治療冠心病患者心絞痛臨床 有效率及心電圖有效率的Meta分析漏斗圖

圖9　阿司匹林聯合活血化瘀藥對冠心病患者血脂作用的Meta分析

3討論

分析結果顯示，阿司匹林聯合活血化瘀中成藥后臨床心絞痛癥狀改善顯著，聯合用藥組患者血脂中TC、TG、LDL水平較對照組降低更明顯，HDL升高水平及心電圖ST段恢復水平較對照組更明顯，進一步說明聯合用藥對冠心病臨床療效優于單獨使用阿司匹林。

動脈粥樣硬化(AS)是冠心病的重要病理基礎，其發生發展的病理機制有多種學說。其中較為有名的是氧化應激學說，該學說指出氧化應激產生活性氧和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是動脈粥樣硬化病變發生的關鍵環節。ox-LDL與內皮細胞上的凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1特異性結合，通過有關信號傳導路徑激活內皮細胞上NADPH氧化酶和細胞內p38MAPK的磷酸化，生成大量超氧陰離子等自由基以及大量炎癥因子，最終導致內皮細胞功能障礙，與此同時LOX-1與NADPH氧化酶含量也明顯增加〔22〕。而ox-LDL刺激內皮細胞凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1-Ⅰ型膜基質金屬蛋白酶軸(LOX-1-MT1-MMP軸)是激活RhoA 和Rac1的關鍵〔23〕。因此，推測ox-LDL與LOX-1結合，通過Rac1信號通道激活NADPH氧化酶，產生活性氧(ROS)，從而激活p38MAPK和p44/42MAPK，并通過核因子NF-κB，介導生成大量炎癥因子，促進了AS的進一步發展。

本研究所使用的藥物中，阿司匹林通常是通過抑制血小板的聚集發揮治療作用的，但是也有研究指出，阿司匹林聯合活血化瘀中成藥并不能產生協同抗血小板的作用〔24〕，那么聯合用藥是如何提高治療冠心病的臨床療效，近年Chen等〔25〕發現，阿司匹林可減少體外培養的人冠狀動脈內皮細胞LOX-1的表達和超氧陰離子的產生，推測其可能通過抑制上述作用機制來抵抗AS的發生發展。而活血化瘀中成藥含有多種化學成分，這決定了它們具有多靶點的治療作用，如銀杏葉提取物對同型半胱氨酸誘導LOX-1 mRNA表達升高具有拮抗作用〔26〕，其包含的脂多糖(LPS)成分對誘導人臍靜脈內皮細胞(HUVECS) LOX-1的表達起抑制作用〔27〕，從而達到防治AS的作用；另外，Lee等〔28〕也指出，在內皮細胞上，鞣花酸抑制ox-LDL介導的LOX-1的表達﹑活性氧的生成以及炎癥的進展；在ox-LDL介導的內皮細胞凋亡中，牛尿酚則可以降低活性氧的生成；現代藥理研究表明丹參其有效成份丹參酮能增加冠狀動脈血流量，其抗心律失常的作用類似鈣離子拮抗劑；當歸的有效成分阿魏酸具有抗氧化和清除自由基、抗血小板、降低膽固醇等作用，從而對抗動脈粥樣硬化的發生發展，而以上藥物均屬于活血化瘀藥的有效成分。

因此，當活血化瘀藥聯合阿司匹林后，可以降低血清TC、TG及LDL，升高HDL，并提高血脂的調節作用。同時由于兩者共同作用于同一信號轉導途徑，阻斷了p38-MAPK的磷酸化，降低LOX-1表達，導致NADPH氧化酶生成活性氧受抑制，從而保護了冠狀動脈血管內皮細胞。另外，阿司匹林還可抑制血小板聚集和釋放，改善血液流變學，最終增加動脈血流量，改善心肌缺血癥狀，在心電圖中表現為ST-T改變恢復。

本文納入RCT數量、樣本量及總體質量均尚可(質量評分均為B類文章)，但結論的可信度仍存在一定程度的限制，主要是由于納入文獻的質量及分析過程可能出現的偏倚所致。如：納入分析的文獻量小，導致分析結果可能出現隨機誤差；由于陰性結果發表困難，使納入的文獻存在發表偏倚；以及不同文章中基礎治療的用藥差異等也可導致偏倚出現。所以，本研究對異質性較大的分析結果進一步進行回歸分析，結果發現有關TC和TG分析結果的異質性來自年代的差異和阿司匹林使用劑量的不同，HDL結果的異質性來自年代的差異。用藥劑量的不同會引起藥物協同作用效能的差異，產生異質性，而不同年代的患者由于其生活壓力的不同以及飲食習慣的改變，高脂食物的攝入量增加等均會導致分析結果異質性的存在。而有關LDL分析結果的異質性則不在進行回歸分析的五個指標之內，考慮可能是由于研究中報告者角度標準不統一，聯合用藥方案實驗不盡相同，設計不嚴謹，患者依從性不統一，統計差異等原因所致。

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結合本次研究的影像學檢查結果，我們可以認為，CDC無論于CT或磁共振上多呈形態多變、邊界不清的腫塊影，于腎髓質處呈浸潤性生長，瘤體較小時腎臟輪廓不變，但對于較大的CDC，其腫瘤內部常伴有壞死、出血及囊性成分的出現，因此于CT及磁共振上表現出極大的變異，相應特征與其他類型腫瘤重疊之處也讓鑒別診斷變得困難，尤其是對于同起源于腎臟髓質的腎髓質癌，兩者生長特點及生長部位近似，因此影像學表現也非常接近。僅憑影像學檢查手段完成對CDC的術前診斷難度較大，考慮到CDC的惡性程度高，預后差，當影像學上懷疑為CDC時，通常選擇手術確診，達到診斷及治療的目的。

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〔2014-10-10修回〕

(編輯安冉冉)