化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的療效和安全性

作者單位： 523029 東莞，東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的療效和安全性

江冠銘賈筠陳鏡塘吳依芬譚欽全盧志斌

【摘要】目的探討化學(xué)治療交替吉非替尼一線治療表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法選取40例初診的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌晚期患者，分別于療程的第1、8日予吉西他濱1 000 mg/m2、第1日予順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5、第15～28日予吉非替尼250 mg/d，每28 d為1個周期，根據(jù)患者病情行4～6個周期的化學(xué)治療，然后患者繼續(xù)口服吉非替尼250 mg/d至疾病進展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。觀察治療效果及毒副反應(yīng)。結(jié)果入組的40例患者中位無進展生存期為17(10～29)個月，中位總生存期為30(22～41)個月；客觀緩解率為85%(0例完全緩解，34例部分緩解)。不良反應(yīng)大多屬于Ⅰ～Ⅱ度，以貧血、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主。 結(jié)論化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌的疾病緩解率較高，且不良反應(yīng)程度較輕。

【關(guān)鍵詞】晚期非小細胞肺癌；EGFR突變陽性；吉西他濱；順鉑；卡鉑；吉非替尼

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.011

通訊作者，賈筠，E-mail: dgryjy@sina.com

收稿日期：(2015-02-27)

Efficacy and safety of alternate chemotherapy with gefitinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFRJiangGuanming，JiaYun，ChenJingtang，WuYifen，TanQinquan，LuZhibin.DepartmentofMedicalOncology，DongguanPeople’sHospital，Dongguan523029,China

Correspondingauthor，JiaYun，E-mail:dgryjy@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of alternate chemotherapy with first-line gefitinib in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR). MethodsForty patients first diagnosed with advanced non-small cell lung cancer with positive EGFR mutation were enrolled. They were scheduled to receive gemcitabine at a dose of 1000 mg/m2 on days 1 and 8, cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 on day 1 and gefitinib 250 mg/day from days 15 to 28. One cycle of therapy endured for 28 days. After 4～6 cycles of chemotherapy based upon individual situation, gefitinib was administered orally at a dose of 250 mg/day until disease progression or intolerable toxicity occurred. Clinical efficacy and toxicity were observed. ResultsThe median progression-free survival (PFS) of the 40 patients was 17 months (range 10-29 months) and the median overall survival (OS) was 30 months (range 22-41 months). The objective response rate was 85% (no case with complete remission and 34 with partial remission). A majority of toxicities were grade I-II, mainly including anemia, neutropenia, nausea, vomiting and rash. ConclusionAlternate chemotherapy with first-line gefitinib yielded high remission rate and mild toxic responses in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFR.

【Key words】Advanced non-small cell lung cancer; Positive mutation of EGFR; Gemcitabine;

Cisplatin; Carboplatin; Gefitinib

近20年來隨著工業(yè)化速度加快、環(huán)境污染加重、人口老齡化加劇，我國肺癌的發(fā)病率和病死率均明顯升高，肺癌已經(jīng)是我國最常見惡性腫瘤，嚴重危害人民群眾的身體健康[1]。肺癌中85%為非小細胞肺癌(NSCLC)，我國NSCLC中約有30%的患者存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變，而腺癌患者突變率更是高達50%。既往晚期NSCLC的治療模式是一線用3代含鉑方案化學(xué)治療，進展后使用二線化學(xué)治療，治療效果非常不理想，總生存時間(OS)為8～10個月，1年生存率30%～40%，且不良反應(yīng)難以耐受，限制其廣泛應(yīng)用[2]。多項研究均證實，EGFR突變患者一線使用EGFR-酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療效更好，毒副作用更低，但相比一線化學(xué)治療并不能延長患者的OS[3-4]。Tony-Mok等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)一線化學(xué)治療交替厄洛替尼治療的FASTACT模式對比一線化學(xué)治療能明顯延長晚期EGFR突變陽性的NSCLC患者的無進展生存期(PFS)和OS。目前，國內(nèi)有關(guān)化學(xué)治療交替吉非替尼治療晚期EGFR突變陽性的NSCLC的報道較少。為此，本研究觀察了化學(xué)治療交替吉非替尼的治療晚期EGFR突變陽性的NSCLC的療效和安全性，旨在為該類NSCLC患者的治療提供臨床經(jīng)驗。

對象與方法

2010年7月至2013年7月我院收治的EGFR突變陽性NSCLC晚期患者。病例納入標準：①臨床資料完整；②經(jīng)病理活組織檢查(活檢)確診為NSCLC且具有可測量病灶；③新診斷或未接受局部及系統(tǒng)治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者；④腫瘤組織或細針穿刺活檢或細胞學(xué)行直接測序或ARMS法檢測EGFR突變呈陽性；⑤入選病例未同時接受抗腫瘤藥物及放射治療；⑥美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分；⑦預(yù)計生存期在3個月以上；⑧血常規(guī)、肝腎功能各臨床參數(shù)及心電圖檢查基本正常；⑨了解治療的過程及風(fēng)險，簽署知情同意書。排除標準：①妊娠期及哺乳期患者；②有化學(xué)治療禁忌證的患者；③有骨髓造血功能障礙的患者；④對鉑類藥物過敏的患者。共納入40例患者，其中男21例，女19例，年齡41～78歲，中位年齡63歲；腺癌35例，鱗癌3例，大細胞癌2例；EGFR 19外顯子缺失突變16例，21外顯子L858R錯義突變24例。

二、治療方法

順鉑或卡鉑化學(xué)治療前半小時給予格拉司瓊2 mg及地塞米松5 mg防吐?；瘜W(xué)治療第1、8日予吉西他濱1 000 mg/m2、順鉑75 mg/m2或卡鉑靜脈滴注，卡鉑按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)和肌酐清除率計算劑量，卡鉑劑量(mg)=所設(shè)定的AUC[mg/(ml·min)]×[肌酐清除率(ml/min)+25]，AUC(mg/ml/min)取5；第15～28日口服吉非替尼250 mg/d；每28 d為1個周期，治療4～6個周期。4～6個周期后患者繼續(xù)每日口服吉非替尼250 mg至疾病進展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。化學(xué)治療結(jié)束后每2個月隨訪1次，直至受試者死亡。生存期統(tǒng)計的截止時間為2014年8月31日。

三、療效評價標準

根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)評價，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和疾病進展，其中完全緩解和部分緩解者需在治療后4周進行確認，客觀緩解率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。臨床疾病相關(guān)癥狀的改善參照肺癌相關(guān)癥狀量表(LCSS)的標準進行評估，以Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)提高≥10分為癥狀改善，并記錄癥狀改善出現(xiàn)的時間。藥物不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所(NCI)常用藥物毒性標準(CTC)進行評估[7]。

結(jié)果

一、化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的生存情況

40例NSCLC患者均完成藥物治療并接受療效評價，無退出病例，隨訪期結(jié)束仍生存20例。無達到完全緩解的患者，部分緩解34例，客觀緩解率為85%?；颊咧形粺o進展生存期(PFS)為17個月，中位OS為30個月，見圖1。19外顯子缺失突變患者中位OS為29個月；21外顯子突變患者中位OS為31個月。

圖1　化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的無進展生存和總體生存曲線

二、化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的臨床癥狀緩解情況

（1）嚴格掌握瀝青和集料的加熱溫度以及瀝青混合料的出廠溫度。集料的加熱溫度通常需要比瀝青高出10～30℃。兩者混合之后的混合料成品儲存時，其溫度降低最多不超過10℃。

治療1個療程后，40例NSCLC患者中，8例(20%)患者的咳嗽、胸痛和呼吸困難等癥狀得到不同程度的改善。

三、化學(xué)治療交替吉非替尼的安全性評價

所有周期與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)大多屬于Ⅰ～Ⅱ度，以貧血、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主，見表1。無患者因不可耐受不良反應(yīng)而終止治療，無一例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等嚴重不良反應(yīng)。

表1　化學(xué)治療交替吉非替尼治療

討論

肺癌患者60%以上確診時為Ⅲ、Ⅳ期，失去了根治的機會，治療上是以化學(xué)治療為主的綜合治療，3代含鉑方案的化學(xué)治療客觀緩解率僅30%～40%，而對化學(xué)治療失敗的病例并沒有很好的治療措施。EGFR-TKI的出現(xiàn)徹底改變晚期肺癌治療效果不理想的現(xiàn)狀，2009年IPASS研究比較了吉非替尼單藥與紫杉醇聯(lián)合卡鉑(PC)方案一線治療不吸煙及少吸煙的亞洲肺癌患者，結(jié)果表明EGFR突變陽性患者吉非替尼組PFS明顯優(yōu)于化學(xué)治療組(9.5個月vs. 6.3個月)，而不良反應(yīng)吉非替尼組更少[3]。后續(xù)的NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG 3405、ERUTAC和OPTIMAL研究均證實，EGFR突變陽性患者一線使用EGFR-TKI療效更好，不良反應(yīng)更輕，從而奠定了EGFR-TKI一線治療標準的地位[4,8-9]。盡管EGFR-TKI療效較好，但容易出現(xiàn)耐藥，Tony-Mok等積極探索新的治療模式，最早進行的FASTACTⅠ研究是在154例亞洲患者中進行的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期試驗，結(jié)果顯示GC方案交替厄洛替尼組(第1、8日吉西他濱+順鉑或卡鉑，第15～28日厄洛替尼)較GC方案序貫安慰劑組患者的PFS明顯延長(7.2個月vs. 5.5個月，P<0.001)，降低疾病進展風(fēng)險達43%[5]。FASTACTⅡ研究發(fā)現(xiàn)，僅存在EGFR基因突變的患者可從化學(xué)治療和厄洛替尼交替治療中得到生存獲益，其中位PFS(16.8個月vs. 6.9個月，HR=0.25，P<0.001)和OS(31.4個月vs. 20.6個月，HR=0.48，P=0.009)均較單純化學(xué)治療組明顯延長，化學(xué)治療和厄洛替尼交替治療方案療效明顯優(yōu)于標準化學(xué)治療[6]。同樣與NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG3405、ERUTAC和OPTIMAL等多個一線使用EGFR-TKI的經(jīng)典臨床研究比較，這種交替的治療模式具有更好的客觀緩解率和更長的OS[4,6,8-9]。由于腫瘤細胞基因的異質(zhì)性，EGFR突變陽性患者中可存在EGFR野生型的腫瘤細胞群[10]?；瘜W(xué)治療交替EGFR-TKI的治療模式通過協(xié)同作用能最大限度殺死腫瘤細胞，取得最佳治療效果[6]。另外化學(xué)治療交替EGFR-TKI的治療模式能抑制腫瘤細胞進入G0期，優(yōu)化細胞周期依賴性的化學(xué)治療效果，從而延長患者生存時間。

本研究中，40例初診的晚期EGFR突變陽性的NSCLC患者應(yīng)用化學(xué)治療交替吉非替尼治療，總體緩解率為85%，中位PFS為17個月，中位OS為30個月，與之前報道的FASTACTⅡ研究結(jié)果相似。不良反應(yīng)以貧血、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主，且多屬Ⅰ～Ⅱ度。無患者因不可耐受不良反應(yīng)而終止治療，無一例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等嚴重不良反應(yīng)。2014年ASCO會議提出，與化學(xué)治療相比，19外顯子缺失突變患者一線接受阿法替尼治療可明顯延長OS，而無論是單獨研究分析還是探索性合并分析，EGFR外顯子21突變患者的OS均無延長，可見21外顯子突變接受EGFR-TKI更易出現(xiàn)獲得性耐藥，從而影響療效[11]。本研究中19外顯子缺失突變患者中位OS為29個月和李佳旻等[12]報道的相當。21外顯子突變患者中位OS為31個月。21外顯子突變的患者接受化學(xué)治療交替靶向治療較之前研究報道的單純靶向OS明顯延長[8-9]。19外顯子缺失突變患者接受化學(xué)治療交替靶向治療和單純靶向的OS沒有區(qū)別，其具體機制尚不明確，化學(xué)治療交替靶向治療可能延緩獲得性耐藥發(fā)生，改善療效，值得進一步研究[11-12]。

總之，化學(xué)治療交替吉非替尼一線治療晚期EGFR突變陽性的NSCLC患者有效，能較好地緩解疾病相關(guān)癥狀，且患者不良反應(yīng)輕微，大多可以耐受。由于本研究的樣本量稍少，且缺乏與單用EGFR-TKI治療的對比，要得出更加客觀的結(jié)論，尚需進一步擴大樣本量總結(jié)和觀察。

參考文獻

[1]韓仁強, 鄭榮壽, 張思維,武鳴，陳倩. 1989年-2008年中國肺癌發(fā)病性別、城鄉(xiāng)差異及平均年齡趨勢分析. 中國肺癌雜志, 2013,16(9):445-451.

[2]林尤恩, 王曉芬, 王春冰, 許宏偉, 邢佳鵬. 吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌的近期療效觀察. 新醫(yī)學(xué)，2013，44(4): 250-252.

[3]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ,Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009,361(10):947-957.

[4]Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, Zhang S, Wang J, Zhou S, Ren S, Lu S, Zhang L, Hu C, Hu C, Luo Y, Chen L, Ye M, Huang J,Zhi X, Zhang Y, Xiu Q, Ma J, Zhang L, You C. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011,12(8):735-742.

[5]Mok TS, Wu YL, Yu CJ, Zhou C, Chen YM, Zhang L, Ignacio J, Liao M, Srimuninnimit V, Boyer MJ, Chua-Tan M, Sriuranpong V, Sudoyo AW, Jin K, Johnston M, Chui W, Lee JS. Randomized, placebo-controlled, phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009,27(30):5080-5087.

[6]Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, Yu CJ, Zhang L, Ladrera G, Srimuninnimit V, Sriuranpong V, Sandoval-Tan J, Zhu Y, Liao M, Zhou C, Pan H,Lee V, Chen YM, Sun Y, Margono B, Fuerte F, Chang GC, Seetalarom K, Wang J, Cheng A, Syahruddin E, Qian X, Ho J, Kurnianda J, Liu HE, Jin K, Truman M, Bara I, Mok T. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol, 2013,14(8):777-786.

[7]Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, Langer C, Murphy B, Cumberlin R, Coleman CN, Rubin P. CTCAE v3.0. development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol，2003，13(3)：176-181.

[8]Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S,Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T; North-East Japan Study Group. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naive non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol, 2013,24(1):54-59.

[9]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S,Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M, Miyazawa H, Tanaka T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T; North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010,362(25):2380-2388.

[10]Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, Martinez P, Matthews N, Stewart A, Tarpey P, Varela I, Phillimore B,Begum S, McDonald NQ, Butler A, Jones D, Raine K, Latimer C, Santos CR, Nohadani M, Eklund AC, Spencer-Dene B, Clark G, Pickering L,Stamp G, Gore M, Szallasi Z, Downward J, Futreal PA, Swanton C. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med， 2012，366(10): 883-892.

[11]張帆, 魏素菊. 非小細胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥機制研究進展. 中華腫瘤防治雜志， 2013，20(18): 1450-1454.

[12]李佳旻, 洪群英, 張新, 胡潔, 白春學(xué). 化療序貫EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥患者的效果及安全性. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2014，94(30): 2342-2345.

(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著