韻文萍 祁玉娟*（青海省人民醫院，青海 西寧 810000）

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三陰性乳腺癌及治療進展

韻文萍 祁玉娟*
（青海省人民醫院，青海 西寧 810000）

【摘要】三陰性乳腺癌是一類具有特殊生物學行為及臨床特點的乳腺癌亞型，具有侵襲性高、進展快，預后差的特征。手術及放療是其重要的局部治療方法，由于不能獲益于內分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療，化療為唯一推薦的全身治療方法，許多靶向藥物也正在探索中。本文就其流行病學、臨床特點、預后作一綜述，并對目前推薦的治療策略及多種有效的治療方法作一概括。

【關鍵詞】三陰性乳腺癌；臨床特點；治療

乳腺癌是世界范圍內最常見的女性惡性腫瘤，占全部女性惡性腫瘤23%［1］。隨著診斷技術及治療手段的進步，雖然在發達國家其病死率在下降，但世界范圍內，其發病率仍在不斷升高［2］，我國發病率為37.86/10萬，病死率為9.21/10萬［3］。盡管來源于同一器官，不同乳腺癌亞型卻有很大的異質性。基于免疫組化技術，乳腺癌可分為3種亞型：激素受體陽性型即雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性、人類表皮生長因子受體-2 （human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性型及三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）。TNBC是一種特殊類型的乳腺癌，其ER、PR及HER-2均為陰性［4］，具有獨特的生物學行為、臨床表現及治療效果。

1 流行病學

TNBC約占浸潤性乳腺癌的10%～20%，其危險因子有年齡、種族、體質量指數（BMI）、哺乳史、產次等。研究顯示，TNBC更易發生在＜40歲的非西班牙裔黑人或西班牙裔人種中，其5年生存率僅為14%，較其他類型乳腺癌低［5］。亞洲女性發病率與白人女性相似，且更易發生在BRCA-1突變者中［6］。Rauh等人證實年齡＜42歲和（或）BMI＞32.4 kg/m2者更易患TNBC［7］。雖然TNBC是激素不敏感的腫瘤，但激素水平變化也會影響其患病風險。多產及初孕時低齡增加患病風險，而哺乳周期長及哺乳子女數多則相反［8］。

2 臨床特點及預后

TNBC生長迅速，具有高危的病理及臨床特征，如腫瘤級別較高，原發腫瘤較大及遠處轉移較早［9］。治療后3年內為復發轉移高峰，10年之后，復發轉移風險與其他亞型之間的差距逐漸縮小［10］。許多研究表明，新輔助化療后的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）往往提示較好的預后，而未達pCR者5年復發率明顯增加［11］。

3 治 療

3.1 局部治療：手術是重要的局部治療手段，TNBC的手術治療與其他類型的乳腺癌相似，包括乳腺癌根治術及保乳治療（breast-conserving therapy，BCT），即保乳術+術后放療。BCT是cT1期及部分cT2期患者的標準療法，但原發腫瘤較大、多灶性腫瘤、保乳術后切緣陽性者仍需進行乳腺癌根治術。研究證實，TNBC中BCT組與根治術組5年無病生存率分別為68%及57%（P=0.14），5年總生存率（overallsurvival，OS）分別為89%及69%（P=0.018），局部控制率無明顯差別［12］。也有資料顯示，TNBC中BCT組較其他術式組局部控制率好［13］。另外，放療在乳腺癌的局部治療中占有重要地位。現有指南對TNBC的輔助放療建議與其他類型乳腺癌無異。Dragun等指出，TNBC保乳治療術后行局部放療，3年無局部復發生存率較未放療者顯著提高［14］。有研究證實TNBC高危組［T3-T4和（或）N2-N3期］及中危組（T1-T2N1期）根治術后輔助放療可改善預后［15］。

3.2 全身治療。化療：由于TNBC獨特的生物學特性，發現時多處于中晚期，故除外局部治療，全身治療必不可免。化療藥物中蒽環類、紫杉類、鉑類、抗代謝類，微管抑制/穩定劑等均有一定療效。由于潛在的耐藥機制，故臨床認為多藥聯合和序貫化療可能更加有效。蒽環類和紫杉類是目前研究證實的有效藥物［16］。有研究顯示，兩藥聯合治療的pCR率為25.9%，3年和5年OS分別為77.7% 和59.1%［17］。由于TNBC與BRCA-1突變型腫瘤有很大關聯性，而BRCA-1基因與DNA修復通路密切相關，故作于DNA的鉑類是除紫杉、蒽環類外的重要選擇［18］。試驗證實鉑類單藥在BRCA-1突變的TNBC中可獲得72%至90%的pCR率［19］，且鉑類聯合蒽環類及紫衫類可改善TNBC患者的pCR［20］。另外，卡培他濱、艾日布林等藥物均被證實可改善TNBC患者預后［21-22］。

靶向藥物治療：盡管早期TNBC對化療敏感性較高，但進展期其敏感性下降，預后較差，故迫切需要更多的靶向藥物改善生存。TNBC不表達ER、PR 和HER-2，無法針對這些靶點進行有效治療，故需要研究更多的新靶點。TNBC多存在EGFR、c-KIT、cytokeratins5/6、p53、p15、及cyclin E等基因過表達，故目前有諸多針對以上靶點的研究。Robert等證實，一線化療+貝伐單抗可提高無進展生存（progression-free survival，PFS）［23］，RIBBON-2 III期臨床試驗中，除長春瑞濱組，各組均顯示貝伐單抗聯合化療組可提高患者的PFS（P=0.0006），且有改善OS的趨勢［24］。有研究顯示，對比激素受體陽性患者，伊沙匹隆可提高ER、PR陰性者的pCR［25］。另有許多靶向藥物臨床研究正在進行，包括EGFR單抗、mTOR抑制劑、PARP1抑制劑等，需等待進一步的結果來決定是否能改變臨床實踐。未來也期待Src酪氨酸激酶抑制劑、免疫治療、腫瘤疫苗GLV-1h153等藥物經進一步研究，為TNBC患者的治療帶來福音。

4 結 論

TNBC作為乳腺癌的一種特殊亞型，具有獨特的生物學行為、臨床特點及預后。局部治療中，手術及放療方案與其他類型乳腺癌無太大差異。而全身治療方面，因內分泌治療及HER-2靶向治療對其無效，化療是其主要的藥物治療。目前推薦蒽環類及紫杉類，其他化療藥物的循證醫學的證據尚不足，仍沒有統一標準的化療方案。pCR可作為TNBC的預后預測指標之一。由于TNBC具有不同的分子病理及基因亞型，導致其對藥物治療的反應存在較大差異性，侵襲性高、早期復發率高，總生存率低，往往在3年內復發及轉移，多數患者在5年內死亡，且相對于其他病理類型，治療方法相對少，療效不持久，預后較差。因此，只有有效結合局部治療及全身治療，積極探索可預測的生物標志物，找到適合的亞組人群，通過真正的個體化治療才能改善TNBC患者的預后。

參考文獻

［1］ Jemal A，Bray F，MM C，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，31（2）：69-90.

［2］ Autier P，Boniol M，La Vecchia C，et al.Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries：retrospective trend analysis of WHO mortality database［J］.Br Med J 2010，341： c3620.

［3］ 陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，等.2011年中國惡性腫瘤發病和死亡分析［J］.中國腫瘤，2015，24（1）：1-10.

［4］ Rakha EA，El-Rehim DA，Paish C，et al.Basal phenotype identifies a poor prognostic subgroup of breast cancer of clinical importance［J］.Eur J Cancer，2006，42（18）：3149-3156.

［5］ Bauer KR，Brown M，Cress RD，et al.Descriptive analysis of estrogen receptor （ER）-negative，progesterone receptor （PR）-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype：a population-based study from the California Cancer Registry［J］.Cancer，2007，109（9）：1721-1728.

［6］ Brenton JD，Carey LA，Ahmed AA，et al.Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer：ready for clinical application？ ［J］.J Clin Oncol，2005，23（29）：7350-7360.

［7］ Rauh C，Gass P，Heusinger K，et al.Association of molecular subtypes with breast cancer risk factors：a case-only analysis［J］.Eur J Cancer Prev，2015，24（6）：484-490.

［8］ Millikan RC，Newman B，Tse CK，et al.Epidemiology of basal-like breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2008，109（1）：123-139.

［9］ Qiu J，Xue X，Hu C，et al.Comparison of Clinicopathological Features and Prognosis in Triple-Negative and Non-Triple Negative Breast Cancer［J］.J Cancer，2016，7（2）：167-173.

［10］ Crabb SJ，Cheang MC，Leung S，et al.Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metastases in primary breast cancer［J］.Clin Breast Cancer，2008，8（3）：249-256.

［11］ Le TC，Dettwiler S，Beuzeboc P，et al.Pathologic response to short intensified taxane-free neoadjuvant chemotherapy in patients with highly proliferative operable breast cancer［J］.Am J Clin Oncol，2012，35（3）：242-246.

［12］ Parker CC，Ampil F，Burton G，et al.Is breast conservation therapy a viable option for patients with triple-receptor negative breast cancer？ ［J］.Surgery，2010，148（2）：386-391.

［13］ Panoff JE，Hurley J，Takita C，et al.Risk of locoregional recurrence by receptor status in breast cancer patients receiving modern systemic therapy and post-mastectomy radiation［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，128（3）：899-906.

［14］ Dragun AE，Pan J，Rai SN，et al.Locoregional recurrence in patients with triple-negative breast cancer：preliminary results of a single institution study［J］.Am J Clin Oncol，2011，（3）：231-237.

［15］ Chen X，Yu X，Chen J，et al.Radiotherapy can improve the disease-free survival rate in triple-negative breast cancer patients with T1-T2 disease and one to three positive lymph nodes after mastectomy［J］.Oncologist，2013，18（2）：141-147.

［16］ Metzger-Filho O，Tutt A，de Azambuja E，et al.Dissecting the heterogeneity of triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（15）：1879-1887.

［17］ Wu J，Li S，Jia W，et al.Response and prognosis of taxanes and anthracyclines neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2011，137 （10）：1505-1510.

［18］ O'Shaughnessy J，Osborne C，Pippen JE，et al.Iniparib plus che-motherapy in metastatic triple-negative breast cancer［J］.N Engl J Med，2011，364（3）：205-214.

［19］ Byrski T，Huzarski T，Dent R，et al.Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，115 （2）：359-363.

［20］ Von MG，Schneeweiss A，Loibl S，et al.Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer（GeparSixto； GBG 66）：a randomised phase 2 trial［J］. Lancet Oncol，2014，15（7）：747-756.

［21］ Perez EA，Patel T，Moreno-Aspitia A.Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative （triple-negative） breast cancerc［J］. Breast Cancer Res Treat 2010，121（2）：261-271.

［22］ Cortes J，O'Shaughnessy J，Loesch D，et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer （EMBRACE）：a phase 3 open-label randomised study［J］.Lancet，2011，377（9769）：914-923.

［23］ Robert NJ，Die′ras V，Glaspy J，et al.RIBBON-1：randomized，double-blind，placebo-controlled，phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative，locally recurrent or metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（10）：1252-1260.

［24］ Brufsky A，Valero V，Tiangco B，et al.Second-line bevacizumabcontaining therapy in patients with triple-negative breast cancer：subgroup analysis of the RIBBON-2 trial［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，133（3）：1067-1075.

［25］ Baselga J，Zambetti M，Llombart-Cussac A，et al.Phase II genomics study of ixabepilone as neoadjuvant treatment for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（4）：526-534.

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文章編號：1671-8194（2016）16-0033-03

*通訊作者：E-mail： qiyujuan1108@126.com